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서 론
대장암의 발생기전에는 크게 두 가지의 유전자 불안정성 기전, 즉 염색체 불안정성(chromosomal instability)과 현미부 수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)이 관여하는 것 으로 알려져 있다.(1,2) 염색체 불안정성은 대부분의 산발성 대장암의 발생기전에 관여하여 APC, p53, SMAD2/SMAD4 등의 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 불활성화를 일으킨다.(3) 염색체 불안정성은 염색체에서 어느 특정 부 위의 결손(allelic loss)을 보이는 이형접합소실(LOH)이 특징 적이며, 불량한 예후인자로 작용하는 것으로 알려져 있다.
MSI는 DNA 불일치복구유전자(hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2)의 기능소실에 의해 나타나는 표현형으로 유전성비용종증대장암(hereditary non-polyposis colorectal can- cer, HNPCC)에서 처음 발견되었는데 90% 이상에서 나타나 며,(4,5) 산발성 대장암에서도 15∼20%에서 발견된다.
HNPCC는 특징적인 임상병리학적 특성, 즉 발생연령이 낮고, 우측대장에 호발하며, 이시성 및 동시성 대장암의 발 생빈도가 높고 세포의 미분화와 점액성이 많으며, 종양 내 에 림프구 침윤이 많으며, Crohn's like reaction을 보이는 것 으로 알려져 있다.(6) MSI를 보이는 산발성 대장암의 임상 병리학적 특징도 HNPCC와 유사한 것으로 많이 보고되어 왔다.(7,8) 하지만 최근에 서로 차이가 난다는 보고들이 많 이 있다.(9-11)
저자들은 MSI를 보이는 산발성 대장암이 어떤 임상병리 학적 특성을 보이며 그 임상적 의의를 알아보고자 하였다.
산발성 대장암에서 현미부수체 불안정성의 임상병리학적 의의
아주대학교 의과대학 1외과학교실, 2병리학교실, 3이수앱지스
오승엽1․이재만1․이호원1․김영배2․정수현3․김정미3․서광욱1
Clinicopathological Significance of Microsatellite Instability in Sporadic Colorectal Cancer
Seung Yeop Oh, M.D.1, Jae Man Lee, M.D.1, Ho Won Lee, M.D.1, Young Bae Kim, M.D.2, Soo Hyun Cheong, M.D.3, Jeong Mi Kim, M.D.3 and Kwang Wook Suh, M.D.1 Purpose: Many studies have demonstrated that sporadic MSI-H colorectal cancers share several clinicopathological features with hereditary nonpolyposis colorectal cancers.
However, microsatellite instability (MSI) in HNPCC and spo- radic colorectal cancer occur through two different mecha- nisms. The aim of this study was to define the clinico- pathological significance of MSI in sporadic colorectal can- cers.
Methods: Using paraffin-embedded specimens from 291 consecutive sporadic colorectal cancer patients, a total of 5 microsatellite markers (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25 and BAT26) were used to evaluate the MSI status. Age, gender, tumor size, site, grade, stage, vascular invasion and CEA level were evaluated.
Results: The incidence of MSI-H was 7.9% (23/291) in sporadic colorectal cancer. These were more likely to be right-sided (56.5% vs 17.5%, P＜0.05) and poorly differen- tiated (31.8% vs 5.5%, P＜0.05), compared with micro- satellite stable cancers. However, there was no significant difference according to gender, tumor size, grade, stage, and vascular invasion. MSI-H cancers had a tendency for an earlier age and lower CEA level but this did not reach statistical significance.
Conclusion: These results suggest that sporadic MSI-H colorectal cancers are more likely to be right-sided, and poorly differentiated. Although sporadic MSI-H colorectalcan- cers show MSI as with HNPCC, the carcinogenesis and clinicopathological features are different from those of HNPCC.
Additional more study will be needed to further define the role of MSI in the survival and adjuvant chemotherapy of sporadic colorectal cancer. (J Korean Surg Soc 2006;71:
420-425)
Key Words: Colorectal cancer, Microsatellite instability 중심 단어: 대장암, 현미부수체 불안정성
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of 1Surgery, 2Pathology, Ajou University School of Medicine, Suwon, 3ISU ABXIS Co., Ltd., Seoul, Korea
책임저자：서광욱, 경기도 수원시 영통구 원천동 산5번지 ꂕ 442-749, 아주대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 031-219-5208, Fax: 031-219-5755 E-mail: [email protected]
접수일：2006년 7월 17일, 게재승인일：2006년 9월 5일
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방 법
2002년 9월부터 2005년 12월까지 본원 외과에서 대장암 으로 진단되어 수술 받은 환자들 중 유전성비용종증대장암 이나 가족성 용종증 환자를 제외한 291명을 대상으로 하였 다. 수술실에서 절제표본으로부터 종양조직과 정상조직을 채취하여 DNA 추출과 MSI 분석을 이수앱지스에 의뢰하였 다. MSI를 보이는 군과 보이지 않은 군으로 나누어 성별, 연령, 종양표지자인 CEA의 측정치, 종양의 위치와 크기, 병 기와 세포 분화도를 비교 분석하였다.
1) DNA 추출
조직에서 DNA 추출은 QIAamp DNA mini kit (QIAGEN, Hilden, Germany)을 사용하였다. 정상조직과 종양조직을 각 각 1.5 ml microcentrifuge tube에 넣었다. 단백질 제거를 위해 180μl의 ATL buffer와 20μl의 proteinase K를 넣은 후, 56oC 에서 완전히 녹을 때까지 반응시켰다. 완전히 녹은 후 AL buffer 200μl를 넣고 70oC에서 10분간 반응시켰다. 200μl의 100% 에탄올을 첨가하여 15분간 섞은 후, QIAamp spin column (QIAGEN, Hilden, Germany)에 넣은 후 8,000 rpm에 서 1분간 원심분리하였다. Column에 500μl의 AW1 buffer를 넣고 8,000 rpm에서 1분간 원심분리한 후, 다시 AW2 buffer 500μl를 넣어 13,000 rpm에서 3분간 원심분리하였다. Column 을 깨끗한 1.5 ml microcentrifuge tube에 옮기고, AE buffer 200μl를 넣어 1분간 반응시킨 후 8,000 rpm에서 1분간 원심 분리하여 DNA를 분리하였다. 분리된 DNA는 nanodrop을 이용하여 정량하고 -20oC에서 보관하였다.
2) MSI 분석
MSI 분석은 형광표시 중합효소 연쇄반응 시발체를 이용 하여 미국 국립 암 연구소에서 권장하는 5개의 현미부수체 표지자(microsatellite marker; BAT 26, D5S346, BAT 25, D17S250, D2S123)를 중합효소 연쇄반응을 통하여 측정하 였다. DNA 증폭은 GeneAmp PCR system 2700 (Applied Biosystems, Foster, CA, USA)를 이용하였으며, 초기변성 과 정을 95oC에서 15분간 시행한 후, 94oC에서 1분, 58oC에서 1분, 72oC에서 1분으로 총 30주기를 시행한 후, 최종 증폭과 정을 72oC에서 5분간 시행하였다. 반응이 끝난 시료에 Gene- Scan-500 ROX size standard (Applied Biosystems, Foster, CA, USA) 1μl와 Hi-Di Formamide (Applied Biosystems, Foster, CA, USA) 10μl를 넣어 섞은 후 95oC에서 5분간 반응시키고 얼음에 넣어 차갑게 하였다. 위 시료를 96 well plate에 옮긴 후, 3100 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster, CA, USA)에 장착하여 fragment analysis를 실시하였다.
3) 통계 분석
현미부수체 불안정성 유무에 따른 산발성 대장암의 임상 병리학적 특성에 대한 통계학적 분석은 SPSS version 13.0 통계프로그램을 이용하였으며, t-test와 Chi-square test를 통 하여 검정하였고, P＜0.05인 경우에 통계학적으로 유의성 이 있는 것으로 판정하였다.
결 과
1) 성별 및 연령
전체 산발성 대장암 291예 중 MSI를 보이는 경우는 23예 로 7.9%였다. 남녀의 비는 MSI에서 14：9, MSS에서 159：
109로 차이가 없었다. 평균 연령은 MSI를 보이는 경우와 보이지 않는 경우 통계적으로 유의한 차이가 없었다(56.9세 vs 61.6세, P=0.05). 하지만, 40세 미만의 젊은 연령의 분포는 MSI를 보이는 산발성 대장암에서 현저히 많았다(17.4% vs 4.1%, P＜0.05, Table 1).
2) 종양표지자
CEA값은 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았지만 MSI군에서 낮은 경향을 보였다(2.3±3.7 ng/ml vs 23.1±
86.0 ng/ml, P＞0.05, Table 1).
Table 1. Clinicopathologic features of MSI-H and MSS sporadic colorectal cancer
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ MSI-H (n=23) MSS (n=268) P-value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age (mean±SD) 56.9±13.1 61.6±11.0 0.05
＜40 years 17.4% 4.1% ＜0.05
Gender 0.80
Female 9 109
Male 14 159
Tumor size (mm) 65.5±30.5 52.1±18.1 0.05 CEA level (ng/ml) 2.3±3.7 23.1±86.0 0.29 Right-sided lesion 13 (56.5%) 47 (17.5%) ＜0.05 LN metastasis 8 (34.8%) 139 (51.9%) 0.08 Lymphovascular
12 (52.2%) 134 (50%) ＞0.05 invasion
Poor differentiation 7 (30.4%) 15 (5.6%) ＜0.05 Mucinous tumor 1 (4.3%) 9 (3.4%) 0.80
TNM stage 0.34
I 3 (13.0%) 31 (11.6%)
II 12 (52.2%) 98 (36.6%)
III 8 (34.8%) 123 (45.9%)
IV 0 16 (6.0%)
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3) 종양의 위치와 크기
MSI를 보이는 산발성 대장암은 MSS 산발성 대장암과 비 교하여 우측 대장암에 더 많았다(56.5% vs 17.5%, P＜0.05).
종양의 평균 크기는 MSI를 보이는 산발성 대장암에서 더 큰 경향을 보였지만 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다 (65.5 mm vs 52.1 mm, P=0.05, Table 1).
4) 병기와 세포분화도
TNM 병기에 따른 분포는 1기에서 MSI 3예(13%), MSS 31예(11.6%), 2기에서 MSI 12예(52.2%), MSS 98예(36.6%), 3기에서 MSI 8예(34.8%), MSS 123예(45.9%), 4기에서 MSI 0예, MSS 16예(6%)였다. 양 군 간에 통계적으로 유의한 차 이는 없었다(P＞0.05).
림프절 전이가 있는 경우는 MSI와 MSS에서 통계적으로 차이가 없었다(34.8% vs 51.9%, P＞0.05). Lymphovascular invasion은 양 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (52.2% vs 50%, P＞0.05).
세포 분화도에 따른 분포는 고분화가 MSI 2예(9.1%), MSS 30예(11.7%), 중등도 분화가 MSI 13예(59.1%), MSS 212예(82.8%), 미분화가 MSI 7예(30.4%), MSS 14예(5.6%)로 양 군 간에 유의한 차이를 보였다(P＜0.05). 점액성 암은 MSI군 1예(4.3%), MSS군 9예(3.4%)였다(P＞0.05, Table 1).
고 찰
대장암의 약 85%는 산발성 대장암이며 유전성 대장암은 10% 정도로 알려져 있다. 유전체 불안정성은 대장암 발생 기전의 중요한 초기 현상으로 두 가지의 유전체 불안정성 이 관여하는 것으로 알려져 있으며,(1,2) 이 중 MSI는 대부 분의 HNPCC와 산발성 대장암의 10∼15% 가량에서 발견이 되며 MSI라는 공통된 표현형을 보이기 때문에 비슷한 임상 병리학적 특성을 보이는 것으로 알려져 왔다. 하지만, MSI 를 유발하는 DNA 불일치복구유전자의 기능소실의 기전이
서로 다르기 때문에 MSI를 보이는 산발성 대장암은 HNPCC 의 임상병리학적 특징과 차이가 있을 것으로 생각이 되며, 최근 산발성 대장암의 임상병리학적 특징에 대한 문헌들이 많이 보고되고 있다.(9-12)
미국 국립 암연구소 workshop에서 1997년에 두개의 mo- nonucleotide와 세 개의 dinucleotide로 이루어진 5개의 현미 부수체 표지자를 제시하고 2개 이상의 표지자에서 양성을 보이는 경우 MSI-H라 정의하고(Fig. 1), 1개가 양성이면 MSI-L, 모두 음성이면 MSS로(Fig. 2) 분류하였다.(13) Konishi 등(14)은 일본의 경우 MSI를 보이는 산발성 대장 암의 비율이 13%라고 보고하였으며, 노르웨이의 경우 Lo- the 등(8)은 16.5%, 미국의 경우 Kim 등(7)은 13%로 보고하 였다. 본 연구에서는 MSI를 보이는 산발성 대장암의 비율 이 7.9%로 여러 보고보다 다소 낮은 것으로 나타났다.
전통적으로 HNPCC의 임상병리학적 특징은 발생연령이 낮고, 우측대장에 호발하며, 이시성 및 동시성 대장암의 발 생빈도가 높고 세포의 미분화와 점액성이 많으며, 종양 내 에 림프구 침윤이 많으며, Crohn's like reaction을 보이는 것 으로 알려져 있다.(6) HNPCC에서 MSI의 임상적 의미는 대 장암 발생의 고위험군을 찾아내어 조기에 대장암을 발견하 고 치료하여 생존율을 향상시키는 데 있다. 하지만 MSI를 보이는 산발성 대장암의 임상병리학적 특징에 대해서는 보 고자에 따라 차이를 보이며 이의 임상적 의의에 대해서도 확실히 밝혀진 바가 없다.
HNPCC는 APC, p53과 K-ras 유전자의 돌연변이 빈도가 낮은 것으로 보고되고 있으며, MSI 자체가 암발생에 중요 한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며,(14) 암호화서열(cod- ing sequence) 내에 현미부수체를 갖고 있는 유전자들인 TGF-β RII, IGFIIR, BAX, CDX-2 등의 돌연변이 축적을 유 발해 암발생을 일으키는 것으로 생각된다. 하지만, MSI를 보이는 산발성 대장암에서 MSI의 역할에 대해서는 논란이 많다. MSI를 보이는 산발성 대장암은 DNA 불일치복구유전 자 자체의 변이는 드물며, hMLH1 촉진자의 과메틸화가 DNA 불일치복구유전자의 기능소실을 가져오는 주된 기전 Fig. 1. Example of high-level microsatellite instability (MSI-H).
MSI BAT26 D5S346 BAT25 D17S250 D2S123 Interpretation Yes Yes Yes Yes Yes MSI-high
Fig. 2. Example of miscrosatellite stable (MSS) tumor.
MSI BAT26 D5S346 BAT25 D17S250 D2S123
No No No No No MSS
Interpretation
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 이라고 알려져 있다.(15,16) 최근 CpG island methylator
phenotype (CIMP)라는 암발생 기전이 제시되었는데,(17) 이 는 CpG island 메틸화와 동시에 hMLH1, p16과 THBS1 등의 여러 유전자들의 메틸화를 특징으로 한다. 이런 epigenetic change는 오른쪽 대장이 더 많은 영향을 받으며 hMLH1 촉 진자 메틸화도 CIMP의 일부분을 차지한다.
Shitoh 등(18)은 MSI를 보이는 산발성 대장암에서 K-ras 의 돌연변이가 드물며 이것이 편평선종과 관련이 있다고 하였다. Suh 등(19)은 MSI를 보이는 산발성 대장암은 DNA 불일치복구유전자의 기능소실이 나타나기까지는 MSS 대장 암과 비슷한 유전자적 경로를 따른다고 주장하였다. Noda 등(20)은 hMLH1 촉진자 메틸화는 암발생 모든 단계에서 관 찰이 되지만 초기 단계에서는 대부분이 부분적인 메틸화를 보이며 MSI를 나타내기 위해서는 광범위한 메틸화가 필요 하며, 따라서 좀 더 진행된 단계에서 MSI가 관찰된다고 하 였다.
Jass 등(9)은 초기 암발생 기전, 임상병리학적 특성, 인구 학적 특성, 분자학적 특성들이 서로 다르기 때문에 HNPCC 와 MSI를 보이는 산발성 대장암은 따로 연구되어야 한다고 주장하였다.
Senba 등(10)은 MSI를 보이는 산발성 대장암은 HNPCC와 다른 암발생 기전을 갖기 때문에 HNPCC의 임상병리학적 특성을 거의 갖지 않으며 우측대장에 호발하는 것을 제외 하고 공통점을 찾을 수 없었다고 하면서 이전의 연구들에 서는 HNPCC가 일부 포함되었기 때문에 MSI를 보이는 산 발성 대장암의 특성을 반영하지 못했다고 지적하였다. 하 지만, Shia 등(12)은 MSI를 보이는 산발성 대장암과 HNPCC 는 조직학적 형태에 있어서는 차이가 크지 않아 서로 구별 하기가 어렵다고 주장하였다.
본 연구에서는 임상진단 기준에 의거하여 HNPCC나 가 족성 용종증 환자는 제외하였기 때문에 MSI를 보이는 산발 성 대장암의 특징을 더 잘 나타낼 수 있을 것으로 생각한다.
하지만 HNPCC의 확진은 유전자의 배선변이를 확인하는 것이기 때문에 DNA 불일치복구유전자의 배선변이를 보이 는 경우가 포함되어 있을 가능성은 배제할 수 없다. 또한 젊은 연령에서 발생하는 MSI를 보이는 산발성 대장암은 상 당수가 HNPCC일 가능성이 많다고 주장하고 있으며, 산발 성 MSI 대장암은 나이가 증가함에 따라 늘어나지만 우리나 라의 경우는 예외적으로 MSI를 보이는 산발성 대장암이 고 령층에 상대적으로 적다는 주장도 있다.(21)
본 연구에서는 MSI를 보이는 산발성 대장암의 경우 우측 대장에 호발하였으며, 세포의 미분화가 많았으며, 그 이외 에는 통계적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
HNPCC보다 MSI를 보이는 산발성 대장암에서 더 뚜렷한 우측 호발 경향을 보이며, Young 등(11)의 보고에 의하면 HNPCC의 경우 68%, MSI를 보이는 산발성 대장암에서는 84%가 우측 대장암이었다.
본 연구에서 종양의 크기는 MSI를 보이는 산발성 대장암 에서 더 큰 경향을 보였지만 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다. MSI를 보이는 산발성 대장암은 MSS 대장암보다 40세 이하의 비율이 높았지만(P＜0.05) 두 그룹 간에 평균 나이는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.05).
HNPCC의 진단 당시 평균나이는 보통 45세 이전이며 MSI를 보이는 산발성 대장암의 경우는 hMLH1 촉진자의 과메틸화가 환경적인 영향을 받아 나이가 증가함에 따라 발생률이 증가하는 것으로 알려져 있어 HNPCC보다는 많 은 나이에서 발병하나 MSS 대장암보다는 좀 더 이른 나이 에서 발생하는 것으로 보고되고 있다.(22,23) Bethesda guide- line에서는 45세 이전에 생긴 대장암에서는 유전자 검사를 권장하고 있다.(24) 본 연구에서 MSI를 보이는 산발성 대장 암의 평균 발병나이는 56.9세였다.
이시성 대장암은 산발성 대장암에서는 약 10%가량 생기 며 HNPCC에서는 중요한 특징 중 하나이지만, MSI를 보이 는 산발성 대장암에서는 아직 논란이 있다. 단일 대장암보 다 이시성과 동시성 대장암에서 MSI의 빈도가 높다고 보고 한 문헌들이 있었지만,(25) 이 경우 HNPCC를 제외시키지 않았으며, 가족력이 없는 산발성 대장암을 대상으로 MSI와 다발성 대장암의 관계를 밝힌 문헌들이 있지만,(26,27) La- wes 등(28)은 MSI를 보이는 산발성 대장암의 대부분은 우 측 대장암에 생기기 때문에 발생 부위가 중요하며 좌측 대 장암에서 MSI를 보이는 경우 HNPCC로 인한 다발성 대장 암의 가능성이 높으므로 유전자 검사를 시행해야 한다고 주장하였다.
MSI를 보이는 산발성 대장암은 예후가 좋으며 수술 후 항암치료에도 상대적으로 좋은 반응을 보인다는 보고들이 많이 있지만,(29,30) 생존율의 향상을 가져오지 않는다는 보 고들도 다수 있어 최근까지 미국 국립 암연구소에서도 MSI 를 독립적인 예후인자로 결론짓지 못하였다.(13) 본 연구에 서는 림프절전이가 MSI에서는 8예(34.8%), MSS에서는 139 예(51.9%)로 통계적으로 유의한 차이는 아니었지만(P＜
0.05) MSI군에서 적은 것으로 나타났으며, CEA값은 통계적 으로 유의한 차이를 보이지는 않았지만 MSI군에서 낮은 경 향을 보였다. 본 연구에서는 추적관찰 기간이 짧아 재발률 과 생존율을 구하지 못하였지만 향후 MSI의 예후인자로서 의 역할에 대해 연구가 이루어질 것이다.
결 론
본 연구에서는 MSI를 보이는 산발성 대장암이 우측대장 에 호발하며 MSS 대장암보다 다소 젊은 나이에 발병하는 특징을 가진 것으로 나타났다. 통계적으로 유의한 차이는 없었으나 MSI를 보이는 산발성 대장암에서 림프선 전이가 적은 경향을 보였으며 CEA값도 낮은 것으로 나타났다. 향 후 재발률과 생존율에 대한 연구를 통해 MSI의 예후인자로
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