다기관 공개 임상연구

서 론

방광염은 성인 여성에서 발생하는 가장 흔한 감염질환 중 하나로 약 1/3의 성인 여성이 일생 동안 한 번 이상의 방광염을 경험한다. Escherichia coli는 가장 흔한 방광염의 원인균으로 무증상 세균뇨와 급성 방광염의 85% 이상을 차

지할 뿐만 아니라 재발성 방광염의 60% 이상에서 원인균으 로 작용한다.¹

재발성 방광염은 모든 연령대의 여성에서 이환될 수 있 다.²미국의 한 역학연구에 따르면 18세 이상의 여성 10.8%

에서 최근 12개월 동안 한 번 이상의 방광염 증상을 가졌으 며, 그들의 대부분은 이전에 이미 두 번 이상의 방광염 또는 요로감염 병력을 가진 여성들이었다.³ 따라서 재발성 방광

다기관 공개 임상연구

Efficacy and Safety of Uro-Vaxom Treatment for Patients with Recurrent Cystitis: An Open Multicenter Study

Seung-Ju Lee, Su Jin Kim¹, Yong-Hyun Cho¹, Young Nam Woo², Bup Wan Kim³, Sung Goo Chang⁴, Min Eui Kim⁵, Chul Sung Kim⁶, Jeong Gu Lee⁷, Bong Suck Sim⁸, Hyung Jin Kim⁹, Byung Ha Chung¹⁰, In Rae Cho¹¹, Sang Don Lee¹²

From the Daniel Urology Clinic, Department of Urology, College of Medicine,

1The Catholic University of Korea, Seoul, ²Hanyang University, Seoul, ³Kyung- pook National University, Daegu, ⁴Kyung Hee University, Seoul, ⁵Soonchunhyang University, Bucheon, ⁶Chosun University, Gwangju, ⁷Korea University, ⁸Ewha Womans University, Seoul, ⁹Chonbuk National University, Jeonju, ¹⁰Yonsei University, Seoul, ¹¹Inje University, ¹²Pusan National University, Busan, Korea Purpose: We wanted to investigate the efficacy and safety of the immuno- therapeutic Uro-Vaxom for treating uncomplicated recurrent cystitis in female patients only.

Materials and Methods: Adult female patients were enrolled in this multicenter, open-label study if they had acute cystitis at the enrollment visit and positive results on urine culture (≥10³CFU/ml). The patients were treated for 3 months with one capsule daily of Uro-Vaxom after antibiotic therapy, and they were observed for another 3 months. The primary efficacy criteria were the cystitis recurrence rates over 6 months, the distribution of cystitis and the proportion of patients with cystitis.

Results: A total of 50 patients were evaluated. During the 6-month trial, the number of cystitis recurrences was significantly reduced in comparison with the 6-month pretrial period (on the average 0.64 as compared to 3.0 recurrences, respectively p＜0.001). The incidences of frequency, urgency and dysuria remained low until the end of the trial. Uro-Vaxom was well tolerated: side-effects were mentioned by 8% of the 50 patients, and there was no case leading to treatment withdrawal.

Conclusions: Uro-Vaxom significantly reduced the incidence of cystitis during the 6 months of this study, including the 3 months of treatment.

These results demonstrate that Uro-Vaxom is a valuable agent for pro- phylaxis of recurrent cystitis. (Korean J Urol 2007;48:428-432)

Key Words: Female, Cystitis, Escherichia coli, Uro-Vaxom

대한비뇨기과학회지 제 48 권 제 4 호 2007

다니엘비뇨기과, ¹가톨릭대학교,

2한양대학교, ³경북대학교,

4경희대학교, ⁵순천향대학교,

6조선대학교, ⁷고려대학교,

8이화여자대학교, ⁹전북대학교,

10연세대학교, ¹¹인제대학교,

12부산대학교 의과대학

비뇨기과학교실

이승주 김수진¹ 조용현¹ 우영남²

김법완³ 장성구⁴ 김민의⁵ 김철성⁶ 이정구⁷ 심봉석⁸ 김형진⁹ 정병하¹⁰ 조인래¹¹ 이상돈¹²

접수일자：2006년 11월 6일 채택일자：2007년 3월 7일

교신저자: 조용현

가톨릭대학교 의과대학 성모병원 비뇨기과

서울시 영등포구 여의도동 62 150-713

TEL: 02-3779-1024 FAX: 02-761-1626 E-mail: cyh0831@catholic.

ac.kr

428

염으로 인한 경제적 손실과 환자의 부담은 크다. 하지만 이 와 같은 임상적 중요성에도 불구하고 재발성 방광염에 대 한 발병기전과 그 치료가 아직 명확히 정립되어 있지 않다.

간헐적 또는 장기적 저용량 항생제 복용은 현재 효과적 인 재발성 방광염의 예방요법으로 사용되고 있다.⁴ 하지만 장기적인 항생제 사용에 따른 내성균 발생과 환자의 면역 기능 변화 등의 문제가 발생할 수 있어 그 사용에 제한이 따른다.^5,6다른 예방요법으로는 cranberry 쥬스와 같은 자연 화합물과 면역증강요법 등이 있다.⁷

면역증강요법으로 이용되는 유로박솜은 18개의 서로 다 른 E. coli를 따로 배양하여 사멸시킨 후 분획 정제하여 함 께 동결건조 정제한 항원추출물이다. 유로박솜은 여러 가 지 방어기전을 자극하여 면역증강 효과를 나타낸다고 알려 져 있는데, in vitro 실험을 통해 관찰한 결과 말초혈액의 단 핵세포로부터 interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), interferon-g (IFN-g) 생산을 촉진하 고,^8-10 대식세포와 림프구의 작용을 증진시키는 것으로 밝

혀졌다.^11,12임상연구에서도 E. coli 추출물의 예방적 경구투

여가 성인과 소아의 재발성 요로감염을 억제하였다는 보고 가 있다.^13-17

본 연구는 우리나라에서는 최근에 사용되기 시작한 유로 박솜의 재발성 방광염 예방효과를 다기관 임상시험을 통해 전향적으로 알아본 것이다.

대상 및 방법 1. 대상 환자

본 연구에는 전국의 총 12개의 대학병원 비뇨기과가 참 여하였다. 급성 단순방광염 증상으로 비뇨기과 외래를 방 문한 18세 이상 65세 이하의 여성 환자 중 최근 6개월 동안 1회 이상의 급성 단순 요로감염증의 과거력을 보인 환자를 대상으로 하였다. Table 1에 본 시험을 완료한 50명에 대한 인구학적 자료를 요약하였다. 환자는 모두 여자로 평균연 령 49.6세, 치료 전 6개월간 1인당 방광염 발생횟수는 1-6회 로 평균 3.0회였다. 임상증상은 빈뇨가 92%로 가장 흔한 증 상이었고, 급박뇨 및 배뇨통의 순으로 나타났다. 환자의 중 간소변을 오염 없이 채취하여 각 병원 검사실에서 요검사 와 요배양검사를 실시하였다. 이 중 요배양검사상에서 10³ CFU/ml의 세균이 동정된 경우 급성 단순방광염으로 진단 하여 본 연구에 참여시켰다. 요로카테터 삽입, 신경인성 방 광, 요로결석 환자, 그리고 요로협착 등과 같은 해부학적 이 상이 동반된 환자는 복잡성요로감염 환자로 정의하여 대상 에 포함시키지 않았다. 최근 2주 이내에 항생제를 투여 받 았거나 입원이 필요한 환자도 대상에서 제외하였고, 요배

양검사에서 2개 이상의 세균이 동정된 혼합감염인 경우도 제외하였다.

2. 치료

치료 전 6개월 동안의 병력 및 약물 복용력을 조사하였 고, 신체검사와 혈액검사를 실시하였다. 방광염증상에 대한 평가로는 빈뇨, 요절박, 배뇨곤란, 야뇨증, 요통, 하복통 또 는 치골상부통 여부를 확인하였다. 빈뇨는 하루 동안 배뇨 횟수가 10회 이상 비정상적으로 증가하는 경우로 정의하였 으며 요절박은 갑작스럽게 요배출욕구가 일어나 늦출 수 없다고 호소하는 것으로 정의하였다.¹⁸ 급성단순방광염에 대한 치료로 레보플록사신 1회 100mg을 1일 3회, 7일 동안 경구로 투여하였고, 치료 후 임상증상 평가 및 요배양검사 를 재실시한 후 음성 여부를 확인하였다. 임상증상 및 요배 양검사가 음성으로 전환된 환자는 재발성 방광염에 대한 예방요법으로 유로박솜을 투여 받았다. 유로박솜은 1일 1 회 1캡슐 (E. coli 동결건조용해물로서 6mg)을 아침 식전에 경구 복용하였고, 투여기간은 3개월이었다. 투여시작 후 1 개월, 3개월, 6개월째 방문하여 임상평가, 신체검사, 혈액검 사, 그리고 요배양검사를 실시하였다. 또한 시험기간 동안 요로감염의 재발 소견을 보인 경우는 즉시 방문토록 하여 모든 검사를 다시 시행하고, 항생제치료를 병행하였다. 시 험기간 동안 발생한 증상, 징후 등과 약물복용에 따른 부작 용 등의 변화를 매 방문 시마다 기록하였다. 또한 매 방문 시 약물의 포장을 수거하여 복약 순응도가 80% 이하인 경 우 시험 대상에서 제외하였다. 모든 환자에 대해 마지막 방 문 시 효과와 안전성에 대한 최종 평가를 내렸다.

3. 평가 및 통계

유로박솜의 재발성 방광염 예방효과 평가를 위해 치료 Table 1. Patients' characteristics

Chracteristics

No. of patients 50

Mean age (years) 49.6 (19-65)

Mean recurrent frequency for 6 months

3.0 (1-6) before treatment

Clinical symptom (%)

Frequency 92

Urgency 70

Dysuria 68

Nocturia 58

Back pain 30

전 6개월과 치료 후 6개월을 비교하였다. 첫 번째 평가항목 은 치료 전후의 급성 방광염 재발횟수였고, 치료 전 6개월 과 치료 후 6개월 동안의 총 재발횟수를 전체 환자의 총 수 로 나눈 것을 재발률로 정의하였다. 치료 후 6개월 동안의 급성 방광염 재발을 Kaplan-Meier 생존분석을 통해 추적평 가하였다. 또한 환자당 재발횟수와 재발환자의 분포를 비 교분석하였다. 두 번째는 재발 시 발생한 증상의 빈도를 평 가항목으로 잡았다. 끝으로 모든 환자에게서 복약에 따른 전체 만족도를 평가하였다. 통계 프로그램은 SPSS version 11.0을 사용하였고, McNemar 검정을 통해 p＜0.05를 통계 학적 의의가 있는 것으로 간주하였다.

결 과

시험에 참여한 총 74명의 환자 중 총 50명의 환자가 중대 한 프로토콜 위반 없이 시험을 완료하였다. 본 시험을 완료

한 50명의 환자 중 34명 (68%)은 과거 6개월 이전에도 요로 감염의 병력을 가지고 있었고, 그 밖의 17명 (34%)에서 요 로감염 이외의 병력 및 동반질환을 가지고 있었으나 모두 본 연구의 결과 해석에는 영향을 미치지 않았다. 시험시작 전 요배양검사상 E. coli가 72%로 가장 흔한 원인균이었고, 그 밖에 Enterococci, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae 등이 검출되었다.

시험기간 6개월 동안 총 32례의 방광염 (요배양검사상 세 균수≥10³CFU/ml) 재발이 관찰되어 재발률은 0.64로 나타 났다 (Fig. 1). 이는 시험 전 6개월의 재발률 3.0에 비해 유의 하게 감소한 것이다 (p＜0.001). Kaplan-Meier 생존분석을 통 한 방광염 재발에 대한 생존율 곡선은 Fig. 2에 나타나 있

Fig. 1. Cumulative recurrence rate of cystitis by visit.

Fig. 2. Cumulative survival curve of the cystitis patients during

the 6 months of the study. Fig. 4. Frequency of symptoms over time.

Fig. 3. Ventilation of the cases as a function of the number of recurrences during the 6 months before the start of the study and their distribution during the 6 months of the study (p＜0.01).

다. 또한 총 27명 (54%)의 환자는 시험기간 동안 방광염의 재발을 경험하지 않았으며, 재발이 있더라도 대부분의 환자 들은 시험 전보다 적은 횟수의 재발을 경험하였다 (Fig. 3).

재발 시 원인균은 시험 전과 마찬가지로 E. coli (69%)가 가 장 흔하였다.

빈뇨, 요절박, 배뇨통의 증상발현 빈도는 시험 전 92%, 70%, 68%에서 각각 1개월째 20%, 16%, 16% (p＜0.01), 3개월 째 10%, 8%, 10% (p＜0.01), 그리고 6개월째 24%, 22%, 26%

(p＜0.01)로 시험기간 동안 유의하게 감소하였다 (Fig. 4). 유 로박솜에 대한 전체 만족도는 대부분의 환자가 약간 혹은 상당한 효과가 있다고 느꼈고, 환자의 12%만이 큰 차이가 없다고 했다. 시험기간 동안 4명 (8%)의 환자만이 가벼운 소화기 증상을 호소하였고, 다른 복약과 관련된 부작용은 나타나지 않았다. 시험기간 동안 시행한 혈액검사에서 모 든 환자는 이상소견이 발생되지 않았다.

고 찰

본 연구는 18종의 E. coli의 항원성분을 추출하여 만든 E.

coli 추출물의 방광염 예방효과를 알아보기 위해 50명의 재 발성 방광염환자를 대상으로 3개월 동안 유로박솜을 투여 한 임상연구이다. 총 관찰기간은 6개월이었고, 우리나라에 서 최근 새롭게 사용되기 시작한 약물에 대한 효과와 더불 어 안전성을 평가하였다.

유로박솜에 대한 복약 순응도는 전반적으로 양호하였다.

약물과 관련된 부작용은 8%에서 나타났고 대부분은 경미 한 소화기 증상이었고, 부작용으로 인해 투약을 중단한 경 우는 발생하지 않았다. 이는 3개월이라는 비교적 장기간의 복용에 대한 안전성을 확보했다고 볼 수 있으며, 항생제에 의한 장기적 예방요법에 비해 큰 장점이라 할 수 있겠다.

유로박솜의 방광염 예방에 대한 전체적인 효과를 보면 7명 (14%)의 환자만이 방광염 재발횟수가 줄어들지 않았고, 나머지 86%의 환자에서는 방광염의 재발이 복용 전 6개월 에 비해 감소하였다. 또한 54%의 환자는 시험기간 동안 방 광염을 전혀 경험하지 않았다. 이에 따라 증상빈도도 유의 하게 감소하였음을 알 수 있었다.

급성 단순성요로감염은 급성 방광염과 급성 신우신염과 같은 요로감염이 건강한 성인에서 발생하는 것을 말한다.

이러한 요로감염은 대부분 요로감염에 의한 합병증과 치료 실패를 야기하는 요인들이 없는 여성에서 발생한다. 재발 성 방광염은 특히 여성에서 매우 흔한 질환이다. 아직 그 발병기전에 대해 논란이 있지만 위장관으로부터 이동한 uropathogenic E. coli가 요도구 주위에 머물다 결국 요도와 방광 내 감염을 일으키는 것이 일반적인 감염경로로 알려

져 있다.¹⁹ 또한 그동안 급성 신우신염과 무증상 세균뇨가 관찰되는 여성에서 임상적으로 의미 있는 세균뇨는 중간뇨 를 배양하였을 때 10⁵CFU/ml 이상의 균주가 관찰된 경우로 정의하였다.²⁰그러나 다른 여러 연구에서 보면 급성 방광염 으로 진단된 여성 환자의 1/3-1/2에서는 10⁵CFU/ml 미만의 세균뇨가 관찰되어 급성 요로감염 증상을 보이는 여성 환 자에게 위의 기준을 적용하는 것은 무리가 있음을 알 수

있다.^21,22따라서 실제 임상에 적용하기 위해서는 급성 단순

방광염의 진단을 위한 세균뇨의 정의를 10³CFU/ml 이상으 로 하는 것이 타당할 것으로 생각한다.^22,23 현재 예방적 항 생제요법이 재발성 방광염을 치료하는 가장 효과적인 방법 으로 알려져 있다. 하지만 보통 6-12개월간의 예방적 항생 제요법 치료 후 항생제를 끊으면 대부분 재발하게 된다.¹⁹ 이는 항생제요법이 근본적인 발병기전에 부합하는 치료가 아니라 단순히 요도구 주위의 세균억제에 의한 항균효과일 뿐이라는 것을 나타내는 것으로 이러한 점에서 새롭고 명 확한 병태생리 및 발병기전에 대한 정의가 필요하다.

E. coli 추출물인 유로박솜은 방광염의 재발이 방광 면역 기전과 관련이 있을 것이라는 가정하에 방광염을 유발하는 18종의 병원성 E. coli를 통해 만들어진 면역자극 약물이다.

여러 이전의 임상연구결과에서도 E. coli 추출물은 재발성 방광염 환자에서 방광염 재발 횟수와 세균뇨 발생을 감소

시켰다.^13-16 본 연구결과에서처럼 이러한 방광염 억제효과

가 약을 끊은 후에도 적어도 3개월을 지속하였다는 보고를 보면 면역체계의 변화가 재발성 방광염의 발생에 영향을 미친다는 것을 간접적으로 알 수 있다. 현재 유로박솜의 임 상효과는 보통 6개월 정도로 알려져 있다.^13-15하지만 최근 유럽에서 보고된 다기관 임상평가에 의하면 추가 부스터요 법으로 12개월까지 그 효과를 연장할 수 있었다고 한다.

Bauer 등²⁴은 재발성 요로감염 환자에게 유로박솜을 본 연 구와 동일하게 3개월을 투여한 후 3개월간의 휴약기간을 가진 다음 다시 부스터요법으로 7, 8, 9개월째 10일씩 추가 투여하여 12개월째 평가하였다. 그 결과 요로감염 발생이 대조군에 비하여 34% 감소함을 보고하였다. 그러므로 이러 한 부스터요법이 재발성 방광염 환자에서 재발 횟수를 감 소시키는 데 또한 도움을 줄 수 있을 것으로 생각한다.

본 연구는 대조군을 이용한 통제된 임상시험이 아니라는 한계를 가지고 있다. 하지만 다기관이 참여한 4상 임상시험 으로서 이전의 연구들과 일치하는 결과를 보였다는 데 그 가치를 가질 수 있다고 생각한다. 향후 재발성 방광염의 병 태생리학적인 예방법으로 유로박솜이 자리 잡을 수 있기 위해서는 기초 연구 및 잘 통제된 임상시험을 통해 좀 더 많은 연구가 이루어져야 할 것이다.

결 론

유로박솜의 경구투여는 재발성 방광염의 발생빈도를 낮 추고 그에 따라 증상발현도 유로박솜의 투여 전에 비해 유 의하게 낮추었다. 3개월간의 복용에 따른 부작용은 드물게 경미한 소화기 증상만을 나타내어 안전성이 좋은 약물이라 하겠다. 이는 E. coli 추출물이 재발성 방광염의 치료 및 예 방에 도움을 준다는 기존의 임상연구를 증명하는 것으로 효과적인 예방약물로 사용될 수 있을 것으로 생각한다.

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