Case Analysis of Drug Interactions of Warfarin for Anticoagulant<br /> Service(ACS) Patients

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Abstract : Warfarin, one of the typical drugs causing drug interactions, could give rise to a fluc- tuation in its anti-coagulating effect. The aim of this study is to suggest the means of increasing the application effect and decreasing the fluctuation in its anti-coagulating effect of warfarin by analyzing the cases of drug interactions of warfarin applied to ACS patients. The samples are cases of ACS patients in Fatima Hospital from March 2001 when ACS was first introduced to September 2009 collected through ACS consultation records and OCS program. Over the period, the number of ACS patients in Fatima Hospital were 219 in total. Among them, 32 persons have experienced drug interactions and the total cases used for final analysis were 38.

Results of the analysis revealed that drug interactions occurred mainly in the age group of over 50, more than 70% of total drug interactions occurred in the group of patients with less than 3 years of application period. And the processes of taking drugs that induced drug interactions were diverse, 17 cases(44.7%) were attributable to the prescriptions of other departments within Fatima Hospital, 16 cases(42.1%) were from the other hospitals and 5 cases(13.2%) were due to patient's direct purchase from drug stores. Investigating the time of detection, 34 cases(89.5%) were detected at the first ACS after taking the inducing drugs and 4 cases(10.5%) were observed after the first ACS which implies that detailed monitoring on drug application is necessary. Total number of drugs causing drug interactions amounts 31 kinds. Of them, cimetidine, aceclofenac, celecoxib, chondroitin and glucosamine drugs for stomach, pain, and arthritis revealed high fre- quency. In addition, allopurinol, doxifluridine, fluconazole, isoniazid and levothyroxine drugs

항응고 약물상담 환자를 대상으로 한 Warfarin의 약물상호작용 사례분석

대구파티마병원 약제부

A Case Analysis of Drug Interactions of Warfarin for Anticoagulant Service(ACS) Patients

Ji Yoon Cho, Chae Ryang Cho, Kang Joo Lee, Yeon Jeong Yoo, You Eun Eom, Hyeong Yeol Lee

Devision of pharmaceutical Service, Daegu Fatima Hospital, 576-31 Shinam-dong, Dong-ku, Daegu 701-600, Korea

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연구 배경 및 목적

Warfarin은 약물상호작용을 가지는 대표적인 약 물로, 약물상호작용의 결과로 항응고 효과의 변화가 유발될 수 있다. Warfarin과 상호작용이 있는 약물 을 처방받은 환자의 경우 target INR을 유지했던 기간이 감소되었고

¹⁾

수백 종의 약물들이 warfarin 과 병용 시에 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다고 보 고되어 있다.

²⁾

본 연구에서는 ACS를 시행했던 환자 를 대상으로 warfarin과 타 약물의 병용으로 인해 INR 변화가 있었던 사례들을 수집, 분석함으로써 warfarin의 약물상호작용 사례의 전반적인 경향을 살펴보고, warfarin의 복약효과를 높이고 약물 상 호작용으로 인한 항응고 효과의 변화를 줄이는데 참 고로 삼고자 하였다.

연구 방법

1. 분석대상 및 기간

대구파티마병원에서 ACS를 시작한 2001년 3월부 터 2009년 9월까지의 기간 동안 외래약국에서 지속 적으로 ACS를 받은 환자를 대상으로 타 약물과

warfarin의 병용으로 인하여 INR의 변화가 있었던 사례를 조사하였다. INR에 영향을 주는 것으로 알려 진 약물과 warfarin을 병용하여 INR에 변화가 있었 던 경우라도 병용약물 이외에 INR에 영향을 주는 인 자(식이 등)가 공존했던 경우는 분석대상에서 제외하 였다. 해당기간 동안 본원 외래약국에서 ACS를 받 은 총 환자 수는 219명이었으며 현재까지 ACS를 받 고 있는 환자는 103명, ACS가 종료된 환자는 116명 이었다. 선정기준에 부합하는 사례는 총 32명의 환 자에서 38건이 조사되었다.

2. 분석방법 및 통계처리

대상 환자들의 ACS 상담기록지를 통해 환자의 warfarin 적응증, 적응증에 따른 target INR, 상호 작용 발생 시 나이, 총 warfarin 복용일수, 상호작 용 약물을 복용하기 전 target INR을 유지했는지의 여부, 상호작용 약물을 복용하게 된 경로, ACS 시 상호작용을 발견한 시점, 상호작용에 관여한 약물의 성분, 상호작용으로 인한 INR의 변화 양상, 상호작 용 이후의 경과를 후향적으로 분석하였다.

본 연구의 모든 자료는 백분율(%)로 표시하였다.

prerequisite for the treatment of diseases also turned out engaged in inducing drug interactions albeit low in frequency. So cautious international normalized ratio(INR) monitoring seems inevitable for the adjustment of proper doses of warfarin. Increase and decrease of INR caused by drug interactions turned out 35 and 3 cases, respectively. And 9 cases of adverse effects such as broad ranges of bruise, red spot, swelling, gingival bleeding, bloody stool were observed.

From the above mentioned, it seems desirable to furnish informations on drugs that can cause fluctuation in anti-coagulating effect to both internal and as well as external medical teams. At the same time, cautious monitoring and education regarding the drugs prescribed for the ACS patients seems necessary. Furthermore, when patients are required to take specified drug, care- ful attention has to be taken to maintain proper INR by adjusting warfarin dose.

[Key words] Warfarin, ACS, Drug interaction, INR, Monitoring, Dose adjustment

투고일자 2010. 1. 18; 심사완료일자 2010. 2. 25; 게재확정일자 2010. 3. 2

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결과

각 항목의 분석결과는 그래프 및 표로 나타내었다.

1. Warfarin 적응증

분석대상 32명의 warfarin 복용의 주 적응증은 atrial fibrillation(46.9%), pulmonary embolism(31.3%), valve replacement(15.6%), cerebral infarction (3.1%), pulmonary heart disease(3.1%) 순이었다.(Fig. 1)

2. Target INR

분석대상 32명의 target INR은 2~3 18명 (56.3%), 1.5~2 12명(37.5%), 1.7~2.5 2명(6.3%) 로 조사되었다.(Fig. 2)

3. 나이

총 38건의 사례에서 약물상호작용 발생 시 환자의 나이는 40~50세 1건(2.6%), 50~60세 8건(21.1%), 60~70세 16건(42.1%), 70~80세 11건(28.9%), 80~90세 2건(5.3%)으로 조사되었다.(Fig. 3)

4. Warfarin 복용일수

총 38건의 사례에서 약물상호작용 발생 시 war- farin 복용일수는 6개월 미만 6건(15.8%), 6개월~1 년 4건(10.5%), 1~2년 8건(21%), 2~3년 9건 (23.7%), 3~4년 3건(7.9%), 4~5년 3건(7.9%), 5~6년 1건(2.6%), 6~7년 1건(2.6%), 7~8년 3건 (7.9%) 이었다.(Fig. 4)

- 58 - Fig. 1 Warfarin 적응증에 따른 대상환자 분포

Fig. 2 대상 환자의 Target INR

Fig. 3 약물상호작용 발생 시 대상 환자의 연령분포

Fig. 4 약물상호작용 발생 시 대상 환자의

Warfarin 복용일수

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5. Target INR 유지여부

상호작용 유발약물을 복용하기 전 target INR을 유지했는지의 여부로 총 38건의 사례 중 32건에서 target INR을 유지한 것으로 나타났다. 나머지 6건 에서 target INR을 유지하지 못한 것으로 조사되었 으나 해당 환자의 INR 변화 추세를 볼 때 병용약물 로 인해 INR의 변화가 유발되었음을 알 수 있었다.

6건 중 3건은 와파린 복용기간 6개월 미만으로 용량 조절 중이었던 경우였고 나머지 3건에서는 일시적으 로 INR이 상승되었다.

6. 상호작용 유발약물의 복용경로

총 38건의 사례 중 원내 타과처방 17건(44.7%), 타 의료기관 처방 16건(42.1%), 환자구입 5건(13.2%)으 로 조사되었다.(Fig. 5)

7. 약물상호작용 발견시점

총 38건의 사례 중 상호작용 유발약물 복용 이후 첫 번째 ACS에서 약물상호작용이 발견된 경우는 34 건(89.5%), 이후 ACS시 발견된 경우가 4건(10.5%) 로 조사되었다.

8. 상호작용에 관여한 약물의 개수

총 38건의 사례 중 상호작용에 관여한 약물의 개수 가 1종인 경우는 23건(60.5%), 2종인 경우 10건 (26.3%), 3종 이상인 경우 2건(5.3%), 불명확한 경 우가 3건(7.9%)으로 감기약, 항생제, 근육주사 등으

로 표기되어 정확한 성분을 알 수 없는 경우였 다.(Fig. 6)

9. 상호작용 유발약물의 성분

상호작용 유발약물의 성분은 총 31종으로 높은 빈 도로 관여한 약물은 cimetidine, aceclofenac, celecoxib, chondroitin, glucosamine 등으로 주 로 위장약, 진통제, 관절염 치료제였다. 그 외 allopurinol, doxifluridine, fluconazole, isoni- azid, levothyroxine 등 빈도는 낮으나 질환의 치료 를 위해 필수적으로 복용해야 하는 약물들이 포함되 었다.(Table 1)

Fig. 5 대상환자의 상호작용 유발약물 복용경로

Fig. 6 상호작용에 관여한 약물의 개수

Acetaminophen(2) Aceclofenac(3) Allopurinol(2) Amitriptyline(1)

Augmentin(1) Carbamazepine(2)

Celecoxib(3) Chondroitin(3)

Cimetidine(4) Ciprofloxacin(1)

Diclofenac(1)

Doxifluridine(1) Fluconazole(1)

Fluoxetine(1) Ginkgo biloba Ext.(2)

Glucosamine(3) Isoniazid(2) Levothyroxine(2)

Lornoxicam(1) Meloxicam(2) Omeprazole(1) Piroxicam(1)

Raloxifene(1) Ranitidine(3) Rifampicin(1) Serratiopeptidase(1)

Streptokinase(3) Tegafur/Uracil(1)

Vit. E(2) Triflusal(1) Zaltoprofen(2)

Table 1. 상호작용 유발약물의 성분(관여한 건수)

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10. 약물상호작용으로 인한 INR 변동

INR이 증가한 경우는 35건(92.1%), INR이 감소한 경우는 3건(7.9%)로 조사되었다.

11. 약물상호작용으로 인한 부작용 보고

총 9건(23.7%)의 사례에서 부작용이 보고되었고 보고된 부작용은 광범위한 멍, 다리부종, 붉은 반점, 잇몸 출혈, 혈변, 현기증 등이었다.

12. 약물상호작용으로 인한 결과

총 38건의 사례 중 상호작용 유발약물의 복용을 중 단한 경우가 9건(23.7%), warfarin을 감량한 경우 16건(42.1%), warfarin을 증량한 경우 3건(7.9%), warfarin 감량 및 상호작용 유발약물의 복용을 중 단한 경우 4건(10.5%), warfarin 감량 및 상호작용 유발약물을 타 약물로 변경한 경우 1건(2.6%), 상호 작용 유발약물의 복용횟수가 감소한 경우 2건 (5.3%), warfarin 복용중단 2건(5.3%), 입원하여 Vit. K 투여 및 해당약물 복용중단 1건(2.6%)으로 조사되었다.(Fig. 7)

고찰 및 결론

총 38건의 상호작용 사례 중 약물상호작용 발생 시 환자의 연령은 60~70세 16건(42.1％), 70~80세 11 건(28.9%) 순으로 많았으며 50~80세에서 35건이

발생하여 90% 이상을 차지하였다. 이는 warfarin 을 복용하는 주 연령대와 유사한 분포를 보이는 것으 로 생각된다. 실제 대구파티마병원에서 2009년 7월 부터 9월 사이에 외래를 통해 warfarin을 처방받아 복용했던 환자들의 연령을 살펴보면, 40세 미만이 11명(3.3％), 40대 30명(9.1％), 50대 54명(16.3％), 60대 102명(30.8％), 70대 110명(33.2％), 80대 24 명(7.3％)으로 60대 및 70대 환자의 비율이 높음을 알 수 있다. Warfarin을 복용하는 환자들의 연령이 높은 경향을 보이고, 고령 환자의 경우 여러 가지 약 제를 동시에 복용하는 경우가 많아 출혈의 위험이 증 가하는 것으로 알려져 있으므로

²⁾

이에 대한 면밀한 모니터링이 필요할 것으로 생각된다.

총 약물상호작용의 70% 이상이 warfarin 복용기 간 3년 이내의 환자에게서 발생하였지만 복용기간 3 년 이상인 환자에서도 약물상호작용이 발생하여 ACS시 환자에게 지속적인 교육이 필요함을 알 수 있었다. 환자가 처방의 및 약사에게 본인의 war- farin 복용을 알리고 임의로 타 약물을 복용하지 않 도록 지도해야 할 것이다.

약물상호작용 원인약물의 복용경로를 분석한 결과 원내 타과처방 17건(44.7%), 타 의료기관 처방 16건 (42.1%), 환자가 구입하여 복용한 경우 5건(13.2%) 으로 조사되어 주로 처방약에 의해 약물상호작용이 발생하였음을 알 수 있었다. 따라서 의료진에게 항응 고 효과를 변화시킬 수 있는 약물에 대한 정보를 제 공함으로써 상대적으로 INR에 영향이 적은 약물을 환자가 처방받을 수 있도록 한다면 약물상호작용에 의한 INR 변화를 줄이는데 도움이 될 것으로 생각된 다. Feldstein 등의 연구결과

³⁾

에 따르면, warfarin 과 약 물 상 호 작 용 이 있 는 acetaminophen, NSAIDs, fluconazole, metronidazole, sul- famethoxazole에 대해 primary care provider를 대상으로 electronic medical record alerts sys- tem을 도입한 결과 warfarin과 상호작용이 있는 약 물의 처방율이 도입 전에 비해 14.9% 감소하였다고 한다.

³⁾

다만 원외 의료진의 경우에는 이러한 정보를 제공하는 것이 사실상 어렵다는 한계점이 있다.

약물상호작용을 발견한 시점을 조사한 결과 환자가 상호작용 유발약물을 복용한 뒤 시행된 첫 ACS에서 Fig. 7 약물상호작용으로 인한 결과

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약물상호작용이 발견된 경우가 34건(89.5%)이었고, INR 변화가 있었음에도 환자의 병용약물을 체크하 지 못했던 경우가 4건(10.5%)으로 조사되어 환자의 복용약물에 대한 보다 면밀한 모니터링이 필요함을 알 수 있었다. Fluoropyridine계 항암제 등 약물에 따라서는 상호작용이 유발되기까지 시간이 소요될 수 있어 해당약물을 복용한 시점으로부터 다음 ACS 까지의 기간이 며칠 이내로 짧을 경우 약물상호작용 의 발견이 지연될 가능성도 배재할 수 없으나 본 연 구의 분석대상에서 이러한 경우는 없었던 것으로 조 사되었다.

약물상호작용의 원인이 되는 약물은 총 31종으로 다빈도로 관여한 약물은 진통제, 관절염 치료제, 위 장약이었다. 항생제, 항암제, 항결핵제, 통풍치료제, 여성 호르몬제, 항우울제, 혈소판 응집 억제제 등 질 환의 치료를 위해 필수적으로 복용해야 하는 약물들 도 warfarin과의 약물상호작용에 관여한 것으로 조 사되어 이러한 경우 ACS시 주의 깊은 INR 모니터 링을 통해 warfarin 용량 조절이 이루어져야 함을 알 수 있었다. Warfarin과 상호작용을 일으킬 수 있 는 약물들의 처방패턴을 조사한 Snaith 등의 연구에 따르면, warfarin과 함께 처방된 약물들 중 단기간 처방 에서는 1회성 항생제(sulfonamides, ciprofloxacin, macrolides), 비선택성 NSAIDs, 항혈전제제 순으 로 처방비율이 높았으며 장기간 처방에서는 비선택 성 NSAIDs 및 항혈전제제가 가장 자주 처방된 것으 로 나타났고 특히 표준화 군(standardized popu- lation)과 비교 시 warfarin을 복용하는 환자들에 있어서 cyclo-oxygenase 2 inhibitor의 처방비율 이 높았던 것으로 조사되어 본 연구에서 warfarin 과 NSAIDs 및 COX-2 inhibitor의 상호작용 발생 비율이 높았던 것과 유사한 결과를 보인 것으로 생각 된다.

⁴⁾

그리고 이번 연구에서 glucosamine/chon- droitin이 warfarin과의 상호작용에 관여한 빈도가 높게 조사되었는데 최근 문헌에 이러한 상호작용이 보고되고 있다.

^5`-6)

또한 본 연구에서 조사된 31종의 약물 이외에도 warfarin과 상호작용을 가지는 것으 로 보고된 약물의 개수는 계속 증가하고 있으며 특히 azole계 항생제, macrolides, quinolones, selec- tive COX-2 inhibitors를 포함한 NSAIDs, SSRI,

omeprazole, lipid-lowering agent, amio- darone, fluorouracil과 warfarin의 약물상호작용 에 대한 보고는 지속되고 있어 이들 약물과 war- farin의 병용 시 면밀한 모니터링이 필요하다.

⁷⁾

약물상호작용으로 인한 INR 변화를 분석한 결과 INR이 증가한 경우가 총 38건 중 35건(92.1%)으로 대부분이었고 INR 변동 정도는 약물 및 개인에 따라 차이를 보였다.(Table 2)

또한 약물상호작용으로 인해 warfarin의 복용을 중단한 경우는 2건(5.3%)으로 한 건의 경우 fluo- ropyridine계 항암제인 tegafur/uracil 복합제를 warfarin과 병용한 후 warfarin의 지속적인 감량 (2mg→1.5m→1mg→0.5mg)에도 불구하고 INR이 높게 유지되어 warfarin의 복용을 중단하고 tega- fur/uracil 복합제를 계속 복용하였고, 다른 한 건 에서는 warfarin과 lornoxicam의 병용으로 INR이 상승된 상태에서 대상포진 통증의 완화를 위해 amitriptyline과 zaltoprofen을 추가로 복용한 뒤 INR이 11.2까지 상승하였고 이후 5일간 warfarin 을 휴약한 뒤 warfarin 복용을 중단하였다. 그러나 warfarin 복용을 유지하면서 상호작용 유발약물의 복용을 중단하거나(23.7％) warfarin의 용량을 조 절(63.1%)했던 경우가 대부분으로 이는 warfarin이 해당 질환의 치료를 위해 필수적인 약물이며 ACS 시 warfarin의 용량조절이 중요하다는 것을 의미한 다고 볼 수 있겠다.

위의 내용들을 종합해 볼 때 warfarin 복용환자가 타 약물을 임의로 복용하지 않도록 ACS시 지속적인 교육이 필요하고, 의료진에게 항응고 효과를 변화시 킬 수 있는 약물에 대한 정보제공이 필요함을 알 수 있었다. 또한 ACS 담당약사는 환자의 INR 및 복용 약물에 대한 보다 세심한 모니터링과 함께 적절한 warfarin 용량조절을 통해 항응고 효과의 변화를 최소화 할 수 있도록 노력해야 할 것이다.

본 연구는 warfarin 복용 환자 중 ACS를 시행했

던 환자에서 일어난 약물상호작용 사례를 분석한 것

으로 대상환자의 수가 제한적이고 ACS 상담기록지

분석을 통한 후향적 조사방법으로 진행되어 누락된

약물상호작용이나 부작용 보고가 있을 수 있으며 병

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2.57 5.95 2.79 3.38 2.92

4.01 10.88

4.03 9.38 2.78 (이전 INR에 비해 상승)

5.83 2.56 4.44 4.08 3.18 3.43 5.55 4.49 1.59 2.84 2.41 2.98 3.19 3.9 7.36 8.53 11.2 3.31 0.92 5.05 3.17 7.16 3.39 4.12 5.99 7.15 7.08 1.0

Acetaminophen Triflusal, Ginkgo biloba ext.

Vit. E Aceclofenac, Ranitidine Streptokinase, Aceclofenac,

Cimetidine, Diclofenac Chondroitin sulfate

Isoniazid Allopurinol Omeprazole Cimetidine, 감기약

Streptokinase, Celecoxib Cimetidine, Zaltoprofen, 항생제

Fluoxetine

Levothyroxine 증량(0.5→1�/day) Ranitidine

Celecoxib Ranitidine Celecoxib, Acetaminophen Carbamazepine 증량(2→3�/day)

Vit. E Allopurinol Glucosamine/Chondroitin

Glucosamine Glucosamine/Chondroitin

Tegafur/Uracil Lornoxicam Amitriptyline, Zaltoprofen

Aceclofenac Carbamazepine Ginkgo biloba ext.

Meloxicam, Streprokinase Piroxicam, Serratiopeptidase, 주사제 1종

Raloxifene, Meloxicam Fluconazole Levothyroxine 증량(1→1.5�/day) Cimetidine, Ciprofloxacin, Augmentin

Doxifluridine Isoniazid, Rifampicin

N 멍, 다리부종 양 다리에 광범위한 멍

N N

N N N N N

N N 멍(발목 등)

N 멍(여러 군데)

N 혈변

N N N N 붉은반점, 멍

잇몸출혈 N N N N N N N N N 현기증

N N N 손등이 파래짐

N

- 62 - Table 2. INR 변동 및 기타

Case No. Target INR 변화된 INR 상호작용 유발약물 상호작용 유발약물

1.5~2

1.5~2 1.5~2 2~3 1.7~2.5

2~3 2~3 2~3 2~3 2~3

2~3 1.5~2

2~3 1.7~2.5

1.5~2 2~3 2~3 2~3 2~3 1.5~2 1.5~2 1.5~2 2~3 2~3 1.5~2

2~3 2~3 1.5~2