폐경호르몬요법의 득과 실

서론

1942년 에스트로겐이 미국 식품의약국에서 승인된 이

래, 갱년기증상을 치료하기 위한 단기간 폐경호르몬요법

(menopausal hormone therapy, MHT)은 득실 계산에서

득이 훨씬 더 크므로 대부분 경우에서 이견없이 시행되어

왔다. 그러나 암 위험과 심혈관질환에 대한 부작용이 대두되

면서 MHT의 안전성에 대한 논란으로 사용이 크게 제한되었

다[1]. 최근 치료 개시 시점에 따라 효과가 다르다는 타이밍

가설(timing hypothesis)이 대두되고, 임상시험에 대한 장기

추적결과가 보고됨에 따라 MHT가 다시 조명을 받고 있다.

Women’s Health Initiative (WHI) 연구는 건강여성에

서 MHT의 관상동맥질환과 유방암에 대한 효과를 규명하

기위한 대규모 임상시험으로 1990년대 초에 시작되었다.

폐경호르몬요법의 득과 실

Risks and benefits of menopausal hormone

therapy

Byung-Koo Yoon, MD

Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

Received: February 26, 2019 Accepted: March 11, 2019 Corresponding author: Byung-Koo Yoon

E-mail: [email protected] © Korean Medical Association

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Menopausal hormone therapy (MHT) was widely used to improve quality of life by controlling menopausal symptoms, including vasomotor symptoms and urogenital atrophy. Furthermore, observational studies consistently reported beneficial effects of MHT on late problems of menopause, such as osteoporosis, coronary heart disease (CHD), and possibly dementia. However, circumstances changed abruptly after the 2002 publication of the first findings from the Women’s Health Initiative (WHI) study, which was conducted in postmenopausal women (average age, 63 years) using conventional doses of conjugated equine estrogen (CEE) and medroxyprogesterone acetate. CEE with medroxyprogesterone acetate increased the risk of breast cancer and did not prevent CHD. However, CEE alone showed a tendency to decrease the risk of both breast cancer and CHD, with significant differences between the two therapies. A subgroup analysis by age and years since menopause led to a timing hypothesis regarding the effects of MHT on CHD. Indeed, CEE alone in women aged 50 to 59 significantly reduced CHD risk by 35% after 13 years of follow-up. In 2015, a Cochrane meta-analysis of MHT trials reported a 48% reduction in CHD, no change in stroke, and most importantly, a 30% decrease in total mortality in women with less than 10 years since menopause. Long-term follow-up of WHI participants confirmed beneficial impacts of CEE on breast cancer incidence and mortality. Further, fracture reduction in women with osteopenia was observed during the intervention phase of the WHI study. If initiated early after menopause, MHT could again be considered to improve menopause-related quality of life and decrease all-cause mortality.

Key Words: Menopausal hormone therapy; Osteoporosis; Coronary heart disease; Dementia; All-cause mortality

폐경여성 27,500명(평균연령 63세)을 대상으로 자궁이 있

는 경우 접합마에스트로겐(conjugated equine estrogen,

CEE; 0.625 mg/day)과 메드록시프로게스테론 아세테이트

(medroxyprogesterone acetate, MPA; 2.5 mg/day) 병합

요법이 사용되었고, 자궁이 없는 경우 CEE만이 투여되었다.

추적기간은 원래 8.5년으로 계획하였으나, 2002년 에스트로

겐 프로게스토겐 병합요법(estrogen progestogen therapy,

EPT) 군의 경우 유방암 증가로 5.6년만에 중단되었다. 에

스트로겐 단독요법(estrogen therapy, ET) 군의 경우도

2004년 연구자의 중간 분석 결과 뇌졸중 증가로 6.8년만에

조기 중단되었다. WHI 참가자를 전체적으로 13년 추적조

사 후 최종 분석이 발표되었고[2], 18년 추적조사 후 MHT

의 사망률에 미치는 효과가 2017년 출판되었다[3]. Danish

Osteoporosis Prevention Study (DOPS)는 1,006명의 건

강한 초기 폐경여성(평균 연령 50세)에서 20년간의 MHT

가 골절에 미치는 영향을 알아보기 위한 덴마크의 임상시

험이다[4]. 에스트로겐으로 에스트라디올 헤미하이드레이트

(estradiol hemihydrate, 2 mg/day)가 사용되었고, 자궁이

경우 순차적으로 노르에틴드론 아세테이트 (norethindrone

acetate, NETA; 1 mg/day)가 추가되었다. WHI 연구의 중

단으로 10년간 치료 후 연구가 중단되었고 이후 6년간 추가

로 추적한 결과가 발표되었다. 관상동맥질환 환자에서 MHT

의 재발 방지 효과를 알아보기 위한 Heart and Estrogen/

progestin Replacement Study (HERS)에서는 2,763명

(평균 연령 66.7세)을 대상으로 CEE (0.625 mg/day)와

MPA (2.5 mg/day)가 함께 투여되었다[5]. 추적기간은 원래

4.75년으로 계획하였으나, 4.1년만에 조기 중단되었다.

폐경호르몬요법의 득

1. 삶의 질 개선

폐경 자체는 삶의 질을 저하시키는 요인은 아니지만 폐경

과 동반된 다양한 신체 및 정신 증상은 삶의 질을 감소시키

는 원인이 된다. MHT로 열성홍조 등 혈관운동 증상이 개선

되고, 수면시간 및 수면의 질이 좋아지며 우울, 불안, 초조와

같은 심리적 증상이 경감된다. 또한 전신적 혹은 국소 호르

몬치료로 질건조증, 성교통 및 비뇨기증상이 호전된다. 티볼

론과 함께 MHT는 에스트로겐결핍 증상이 있는 경우 폐경과

관련된 삶의 질을 향상시킨다. 그러나 폐경증상이 없는 경우

에는 건강과 관련된 일반적인 삶의 질에는 영향이 없다[6].

MHT를 중단할 경우 약 반에서 폐경 증상이 재발하여 다시

사용하게 된다.

2. 골다공증

2002년 발표된 임상시험에 대한 메타분석에 의하면[7],

2년간의 MHT는 요추골과 대퇴골경부의 골밀도를 각각

6.8%와 4.1% 증가시킨다. 호르몬투여 6개월 이내 골대사지

표가 급격히 감소하고 (골흡수 약 50%, 골형성 약 30%) 이

후 낮게 유지된다. 골밀도 증가는 기저 골밀도가 낮거나, 호

르몬 비사용자, 나이가 높을수록 크고, 현재 흡연자나 체중

이 낮은 경우 적다[8]. 또한 요추골의 골밀도는 에스트로겐

의 용량에 비례하여 증가하며, 프로게스토겐이 함께 투여하

면 더 증가한다[9]. 또한 에스트로겐의 투여경로에 따른 골

밀도 증가의 차이는 없고, 칼슘과 비타민D를 함께 투여하면

더 좋은 결과를 얻을 수 있다. 요추골의 체적골밀도 검사 상

MHT는 피질골과 해면골 모두를 증가시킨다[10]. 골밀도 증

가의 기전으로 골흡수의 억제뿐 아니라 골형성의 증가가 중

요하다[11]. MHT를 중단하는 경우 빠른 골소실이 일어날

수 있다.

MHT는 골밀도의 증가와 더불어 골질을 향상시켜 골강도

를 높인다. 골교체율을 낮추고 대퇴골의 거대구조를 호전시

키며[12], 장골의 생검 상 이상 석회화를 예방하고[13], 요골

원위부의 고해상 정량적전산화단층촬영법 연구 결과 피질골

의 다공성을 감소시킨다[10]. 2002년 발표된 임상시험 메타

분석에 의하면, MHT는 척추골절(상대위험 0.66, 95% 신뢰

구간 0.41-1.07)과 비척추골절(상대위험 0.87, 95% 신뢰구

간 0.71-1.08)을 감소시키는 경향은 뚜렷하나 아마도 연구

대상수가 불충분하여 의미 있는 감소를 확인할 수는 없었다

[7]. 현재까지 미국 식품의약국은 골절 감소가 뚜렷하지 않

으므로 MHT를 골다공증 치료로 인정하고 있지 않다. 그러

나 한국 식품의약품안전처는 미국과 달리 골다공증의 예방

뿐 아니라 치료에서 MHT를 인정하고 있다.

WHI 연구는 CEE/MPA 병합요법과[14] CEE 단독요법은

[15] 전체 골절을 각각 24%와 29% 예방한다고 보고하였다

(Table 1). 연구참여자에서 대퇴골의 골밀도상 골다공증 유

병률은 5% 내외로 낮았으나, 손목과 척추뿐 아니라 대퇴골

의 골절도 유의하게 감소시켰다. 골절 환자에서 말초골밀도

검사상 골다공증 유병률이 18%에 불과하다는[16] 점을 생

각하면, MHT는 골감소증에서 전체 골절과 함께 대퇴골절

을 예방하는 유일한 치료약이라는 근거를 제시하고 있다. 또

한 골절 예방효과는 나이에 따라 큰 차이가 없으며, 칼슘과

비타민D를 함께 투여하면 더 좋은 결과를 얻을 수 있다[17].

WHI 13년 추적조사 연구는 MHT 중단 후 전체적으로 골절

예방효과는 감소하는데, CEE/MPA는 계속 대퇴골절을 예방

한다고 보고하였다[2]. 프로게스토겐의 독립적인 골절 예방

효과를 암시하고 있다. 또한 별도의 임상시험 결과, tibolone

은 골다공증환자(평균 연령 68세)에서 우수한 골절 예방효

과를 보였다[18]. 티볼론은 척추골절과 비척추골절을 각각

45%, 26% 유의하게 감소시켰으며, 치료 전 척추골절이 있

는 경우 더 큰 효과를 보였다. 요약하면, MHT는 골다공증

유무와 관계없이 골절을 예방한다.

3. 대장/직장암

한국 여성에서 대장암은 유방암보다 사망률이 약 2배 더

높고, 노인여성에서 가장 흔한 암이다. 관찰연구의 메타분

석에 의하면 MHT는 대장/직장암 발생을 34% 낮춘다[19].

WHI 연구에 의하면 CEE 단독요법은 영향이 없으나, CEE/

MPA 병합요법은 대장/직장암 위험을 38% 감소시킨다[2].

그리고 EPT 중단 후 그 효과는 사라진다. 티볼론의 경우 노

인여성에서 시행된 임상시험 결과, 대장암 위험이 유의하게

69% 감소하였다[18].

폐경호르몬요법의 실

1. 암

1) 자궁내막암

에스트로겐 단독치료에 의한 자궁내막 증식은 프로게스토

겐 병합요법으로 예방된다[20]. WHI 연구에 의하면 CEE/

MPA 병합요법은 투여 중 자궁내막암을 17% 감소하는 경

향을 보였다. 투여 후 장기간 효과가 지속되어 전체 13년 추

적조사한 결과, 자궁내막암위험이 유의하게 33% 감소된다

[2]. 티볼론은 자궁내막증식증과 자궁내막암 위험에 영향이

없다[21].

2) 유방암

유방암은 한국여성에서 두 번째로 흔한 암이나, 발생률과

사망률은 미국의 약 1/3 수준이다. 또한 서양과 달리 50세

에 최고 빈도를 보이다가 이후 감소한다. 관찰연구의 메타연

구는 MHT는 현재 사용자에서 5년 이상 장기간 투약한 경우

35% 증가한다고 보고하였다[22]. 유방암에 대한 영향은 에

스트로겐 단독요법보다 프로게스토겐 병합요법에서 더 뚜렷

하였다. 유방암의 가족력이나 양성유방질환 등 유방암 위험

군에서 MHT로 유방암 위험이 더 증가하지는 않았다. MHT

에 의한 유방암 증가 가능성은 현재까지 MHT 사용에 대한

가장 중요한 장애물이다.

WHI 연구는 관찰연구와 비슷한 결과를 보고하였다. 5.6년

간의 CEE/MPA 병합요법은 유방암 위험을 24% 증가시키

며, 유방암 위험군에서 그 위험이 더 증가하지는 않았다[23].

대조적으로 6.8년간의 CEE 치료는 침윤성 유방암 전체를

감소시키는 경향이 뚜렷하였으나 의미 있는 차이는 없었다

(상대위험 0.80, 95% 신뢰구간 0.62-1.04). 그러나 가장 중

요한 관암은 29% 유의하게 감소시켰으며, 유방암 위험군에

서 감소효과는 없었다[24]. 그러나 투여 1년 후 유방촬영술

상 이상 소견의 발생과[23,24] 양성 증식성 유방질환의[25]

위험은 양군 모두 차이 없게 100% 내외로 증가하였다.

Table 1. Fracture results of the Womenʼs Health Initiative study during the intervention phase

Site CEE + MPA CEE alone Distal radius 0.71 (0.59-0.85) 0.58 (0.47-0.72) Spine 0.65 (0.46-0.92) 0.64 (0.44-0.93) Hip 0.67 (0.47-0.96) 0.65 (0.45-0.94) Total 0.76 (0.69-0.83) 0.71 (0.64-0.80) Values are presented as relative risk (95% confidence interval).

이유는 아직 확실치 않으나 과거 호르몬 사용여부가 큰 영

향을 미쳤다[24,26]. CEE/MPA에 의한 유방암 증가는 과거

호르몬사용자에서만 관찰되었고, CEE는 과거 미사용자에서

만 위험을 감소시켰다. 과거 미사용자에 대한 추가분석 결

과, 폐경 5년 이내(gap time)에 시작한 경우 CEE/MPA는 유

방암 위험을 증가시키고 CEE는 영향이 없었다[27]. 그러나

gap time 이후 시작한 경우 CEE/MPA는 영향이 없고, CEE

는 의미 있게 유방암을 감소시켰다. 한편 DOPS 연구[4]는

초기 폐경여성에서 NETA를 이용한 병합요법은 유방암위험

을 감소시키는 경향을 보인다고 보고하였다(상대위험 0.58,

95% 신뢰구간 0.27-1.27). 초기 폐경여성에서 시행된 또 다

른 임상시험에서는 EPT로 미세화 프로게스테론(micronized

progesterone, MP4)이 사용되었는데 유방암 위험은 증가하

지 않았다[28]. 이상의 결과, EPT의 경우 gap time에서 일

부 문제가 될 수 있는데 프로게스토겐의 종류에 따라 유방암

위험이 다르다고 요약할 수 있다.

중단 이후 장기간 추적 결과, 유방암에 대한 지속적인 효

과를 확인할 수 있다. 총 13년 후에도 CEE/MPA는 유방암

위험을 28% 유의하게 증가시켰으며, CEE의 효과는 유의한

차이를 보여 유방암을 21% 유의하게 감소시켰다[2]. 총 18

년 추적한 결과, CEE/MPA는 영향이 없으나 CEE는 유방

암 사망률을 45% 감소시켰다[3]. 결론적으로 CEE 단독요법

은 유방암 위험을 올리지 않으며, 오히려 감소시킨다고 생각

된다. 그리고 CEE/MPA 연구결과를 모든 호르몬요법에 확

대 적용해서는 안 되겠다. 티볼론의 경우 노인여성에서 시

행된 임상시험 결과, 유방암 위험이 유의하게 68% 감소하

였다[18].

2. 혈관질환

1) 정맥혈전증

정맥혈전증의 위험은 나이와 비만도가 증가할수록 높아

진다. 또한 서양에서는 혈전유발 돌연변이(factor V Leiden

과 prothrombin 유전변이)가 흔하다. WHI 연구에 의하면,

CEE 단독요법(상대위험 1.48)과 CEE/MPA 병합요법(상대

위험 1.87) 모두 심부정맥혈전증을 증가시킨다[2]. CEE에

비해 CEE/MPA에 의해 더 증가되고 그 위험은 첫 2년부터

증가하나(상대위험 3.1) 이후 감소하는 유의한 시간경향을

보였다[29]. 또한 CEE/MPA 병합요법에 의한 위험은 연령

과 체질량지수가 증가할수록 높아지고, 혈전유발 돌연변이

가 있는 경우 더 증가하였다. 2015년 Cochrane Database

of Systemic Reviews는 WHI를 포함하는 임상시험을 메타

분석한 결과, 폐경 10년 내 여성에서 MHT는 정맥혈전증 위

험을 74% 증가시킨다고 보고하였다[30]. 티볼론의 경우 정

맥혈전증에 영향이 없다[18,31].

최근 발표된 대규모 관찰연구에 의하면 경구 투여와 달리

경피 에스트로겐은 정맥혈전색전증 위험에 영향이 없고, 프

로게스토겐도 종류에 따라 위험이 다르다[32]. 한국 여성의

경우 비만도가 낮고 상기한 혈전유발 돌연변이가 보고된 바

없어, 건강한 초기 폐경여성에서 MHT에 따른 정맥혈전증

위험은 큰 문제가 되지 않는다. 그러나 비만, 거동장애, 그

리고 혈전증의 과거력이나 가족력 등 위험인자가 동반된 경

우 주의를 요한다.

2) 뇌졸중

관찰 연구에 의하면 관상동맥질환과 달리 MHT는 뇌졸중

을 예방하지 못한다[33]. 출혈성 뇌졸중에는 영향이 없으나

허혈성 뇌졸중은 오히려 증가하는 경향을 보인다. 그러나 저

용량 에스트로겐이나[34] 패취를 이용한 경피 에스트로겐은

[35] 뇌졸중 위험에 영향이 없었다.

MHT에 의한 뇌졸중 예방을 일차 목표로 고안된 임상 시

험은 현재까지 없다. HERS에서는 CEE/MPA 병합요법이

뇌졸중 위험에 영향을 주지 않았다[36]. WHI 연구에 의하

면 CEE/MPA 병합요법이나 CEE 단독요법 모두 뇌졸중을

약 30% 증가시키고, 시작 시기에 따른 차이는 없었다[2]. 그

러나 임상시험을 메타분석한 결과, 폐경 10년 내 여성에서

MHT는 뇌졸중에 영향을 주지 않는다[30]. Tibolone의 경

우 폐경 초기에는[31] 영향이 없으나, 노인에서[18] 사용하

는 경우 위험이 증가한다(상대위험 2.19).

Women’s Estrogen for Stroke Trial은 허혈성 뇌졸중에

대한 에스트로겐의 이차 예방효과를 알아보기 위한 임상시

험이다. 664명을 대상으로 2.8년간 미세화 에스트라디올(1

mg/day)을 투여한 결과, 전체적으로 뇌졸중에 대한 영향이

없었다. 치명적 뇌졸중의 재발은 증가하는 경향을 보였고,

주로 허혈성질환이 증가하였다. 그러고 첫 6개월 동안 전체

뇌졸중의 위험은 130% 유의하게 상승하여 HERS와 비슷한

초기 위험이 관찰되었다[37].

관상동맥질환

관상동맥질환은 단일질병 순위상 여성의 가장 흔한 사

망원인이다. 주로 갱년기 장애를 치료하기 위하여 시작한

MHT가 관상동맥질환을 예방한다는 다수의 관찰 연구가 보

고되었다. Nurses’ Health Study [33]에 의하면 과거 사용

자(상대 위험 0.82)보다 현재 사용자(상대 위험 0.61)에서

위험이 더 감소하며, 사용 직후부터 관상동맥질환이 예방된

다. 프로게스토겐을 함께 사용하여도 비슷한 예방효과가 있

으며 흡연, 고혈압, 고지혈증 등 고위험군에서도 MHT는 관

상동맥질환을 예방한다. 그러나 60세 이상 고령이거나 체

질량지수가 29 kg/m

이상으로 비만한 경우 효과가 없다

[38]. 관찰연구에 대한 메타분석 결과에 따르면, 현재 사용자

에서 MHT는 관상동맥질환의 발생률과 사망률을 각각 20%

와 38% 유의하게 감소시킨다[39].

에스트로겐에 의한 심장보호 효과는 20-30%가 혈중 지질

변화로 설명이 되며, 최근 혈관에 대한 직접 작용이 더 중요

한 기전으로 대두되고 있다. 경구용 에스트로겐은 혈중 고밀

도지단백콜레스테롤 농도를 증가시키고, 저밀도지단백콜레

스테롤 농도를 감소시킨다[40]. 또한 MHT는 당뇨를 예방한

다[2]. 혈관세포에 존재하는 α와 β 두 종류의 수용체를 통하

여 에스트로겐은 동맥을 확장하고, 동맥경화반을 억제하며,

염증반응에 관여하는 등 다양한 효과가 보고되어 있다[41].

관상동맥질환의 일차 예방에 대한 WHI 분석 결과, CEE/

MPA와 CEE군 모두에서 관상동맥질환에 영향이 없었다. 그

러나 양군간 유의한 차이를 보였다(CEE/MPA의 상대위험

1.23, CEE의 상대위험 0.95)[42]. 예상과 달리 장기 MHT의

가장 중요한 장점인 심장병 예방효과가 없고, CEE/MPA 병

합요법은 오히려 위험을 증가시킬 수 있어 발표 직후 큰 혼

란이 야기되었다.

WHI 참가자의 기초 특성상 CEE/MPA와 CEE군에서 평

균 연령이 63세, 평균 체질량지수(kg/m

)가 각각 28.5와

30.1로, 이전 관찰연구 결과상 효과가 없는 대상군이었다.

또한 관상동맥질환, 뇌졸중, 정맥혈전증 등 심혈관질환의 과

거력이 각각 7과 14%에서 있었다. 따라서 WHI는 건강한 폐

경 초기 여성에 대한 일차예방 연구라기보다는 오히려 이차

예방에 가깝다는 비판을 받고 있다. CEE군과 달리, CEE/

MPA군의 경우 첫 1년에 상대 위험이 81% 유의하게 증가

하였으나 시간이 지남에 따라 유의하게 위험을 감소시켰다

[43]. CEE/MPA 병합요법에 의한 초기 위험 증가는 그 원

인은 아직 확실치 않으나, 동맥경화증이 진행된 상태에서

MPA의 악영향이 가능한 기전이다[44]. 세부 분석 결과[42]

CEE/MPA 병합요법은 폐경 초기에 시작한 경우 영향이 없

으나 폐경 후 기간이 증가함에 따라 심혈관 질환 위험이 증가

하는 유의한 시간경향을 보였으며, 20년 이상이 경과한 경우

에는 71% 유의하게 위험이 증가하였다. 그러나 CEE 단독요

법은 50대 피험자에서 관찰 연구와 유사한 관상동맥질환 예

방 효과를 제시하였다(상대위험 0.63, 95% 신뢰구간

0.36-1.08). 이는 호르몬 치료의 시작 시점에 따라 효과가 다를 수

있음을 강력히 암시한다(타이밍 가설). 임상시험 중단 후에

도 효과가 상당기간 지속되어 전체 13년을 추적한 분석 결

과, CEE 단독요법은 50대 여성에서 관상동맥질환의 위험

을 유의하게 35% 감소시켰다[2]. 건강한 초기 폐경여성(평

균 연령 50세)을 대상으로 시행된 또다른 임상시험인 DOPS

결과, MHT는 심근경색, 심부전증 그리고 전체 사망률을

합친 결과를 52% 유의하게 감소시켰다[4]. 이 연구에서는

MPA 대신 NETA가 사용되어, 프로게스토겐의 제형에 따른

효과 차이를 암시하였다. 임상시험을 메타분석한 결과, 폐경

10년 이내 여성에서 MHT는 관상동맥질환을 유의하게 48%

감소시킨다고 발표하였다[30]. 티볼론은 고밀도지단백콜

레스테롤을 감소시키며, 경동맥의 내막두께를 증가시킨다

[45]. 관상동맥질환을 일차 목표로 시행된 임상시험은 없으

나, 티볼론은 관상동맥질환 위험에 영향이 없다[18,31].

관상동맥질환에 대한 이차예방 효과를 알아보기 위한

HERS 결과, CEE와 MPA을 이용한 EPT는 시간이 지날수

록 재발을 감소시키는 유의한 시간경향을 보였지만 호르몬

투여 첫 해에 재발 위험이 52% 증가하여, 전체적으로 효과

가 없었다[5]. 이는 CEE/MPA를 이용한 WHI 결과와 유사

하다. 또 다른 이차예방에 대한 임상시험인 EStrogen in the

Prevention of ReInfarction Trial (ESPRIT)에서는 에스트

라디올 발러레이트(estradiol valerate; 2 mg/day)가 사용한

ET의 효과를 조사하였다. ESPRIT 역시 예방효과가 없었으

나 초기 위험은 관찰되지 않았다[46].

치매

치매는 고령사회에서 흔하고 사회경제적 부담이 큰 대표

적인 노인병이며, 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인이

다. 한국 노인여성에서 치매 유병률은 10.7%로 서구나 다른

아시아국가보다 높다[47]. 에스트로겐은 뇌에 직접 작용하여

인지기능에 대한 다양한 효과를 보인다[48].

대부분 폐경 초기에 시작되는 MHT 관찰연구의 메타분

석은 MHT는 알츠하이머병 위험을 감소시키며[49,50], 한

관찰연구는 사용기간이 길수록 예방효과가 크다고 보고하

였다[51]. 그러나 65세 이상 노인을 대상으로 시행된 임상

시험(Women’s Health Initiative Memory Study)은 다른

결과를 보고하였다[52]. CEE 단독요법은 효과가 없었고,

CEE와 MPA의 병합요법은 치매 발생을 유의하게 증가시

켰다(상대위험 2.05). 또 다른 임상시험에 의하면 폐경 이

후 CEE/MPA 투여는 시작 시기에 관계없이 언어 기억을 감

소시킨다[53,54]. 또한 알츠하이머병 환자에서 CEE의 치료

효과는 없었다[55]. 그러나 WHI 연구(평균 연령 63세)에서

7.2년간의 CEE 투여 후 전체적으로 18년 추적한 결과, 치

매 사망이 26% 유의하게 감소하였다[3]. 이상의 결과로 치매

에 대한 MHT의 효과에 대해 ‘임계 창 가설(critical window

hypothesis)’이 제기되었다. 폐경 후 20-30년이 경과하여야

치매가 발병하므로 MHT의 일차 예방효과를 밝히기 위한 임

상시험은 현실적으로 어려운 상황이다.

인지장애 환자에서 소규모 임상시험 결과, MHT의 효과는

에스트로겐의 용량, 투여경로 및 프로게스토겐의 성분에 따

라 다를 수 있다. Asthana 등[56]은 8주간의 고용량 에스트

라디올 경피치료(transdermal patch)는 알츠하이머병 환자

에서 인지기능을 향상시킨다고 보고하였다. 또한 Yoon 등

[57]은 알츠하이머병 환자에서 6개월간 CEE와 함께 투여된

MP4는 일상생활능력에 도움을 줄 수 있다고 보고하였다. 최

근 연구에 의하면, 알츠하이머병 전단계인 경도의 인지장애

환자에서 고용량 에스트라디올 경피치료(percutaneous gel)

와 MP4를 함께 2년간 투여한 결과 인지기능 감소가 억제될

수 있었다[48]. 향후 특화된 MHT의 알츠하이머병 효과를

확인하기 위하여 대규모 임상시험이 필요한 상태이다.

전체 사망률

특정 약물치료의 전체 사망률에 대한 효과는 복잡한 득실

로 논란이 있을 경우, 치료효과를 결론지을 수 있는 가장 확

실한 지표이다. 그러나 단일 임상시험으로 전체 사망률에 대

한 영향을 밝히기는 것은 엄청난 시간과 피험자수 그리고 경

비가 소요된다. 특히 건강인에서 임상시험을 통해 그 효과가

확인된 경우는 극히 드믈다.

WHI 연구에 의하면 전체적으로 총사망률에 대한 MHT 효

과는 없으나, 치료시작 나이가 증가함에 따라 감소하는 유의

한 시간경향을 보인다[3]. 50대에 시작한 경우 유의한 31%

감소를 보이나 나이가 증가하면 효과가 사라진다. WHI를 포

함하는 5개 임상시험을 메타분석한 결과, 폐경 10년 이내 여

성에서 MHT는 전체 사망을 유의하게 30% 감소시킨다[30].

그러나 MHT를 세분하여 결과를 발표하지는 않았다. 그러나

2017년 US Preventive Services Task Force는 WHI 1개의

임상시험만을 근거로 50대 여성에서 ET와 EPT 모두 피험자

수을 감소시키는 경향이 있으나 유의한 감소가 아니므로 ET

나 EPT는 노화와 관련된 만성질환 예방목적으로 사용을 권

하지 않는다고 발표하였다[58]. 전체 사망에 대한 상반된 두

연구 결과는 MHT에 대한 또 다른 논란을 유발시켰다. 최

근 60세 미만 폐경여성에서 효과를 보고한 4개의 임상시험

을 새롭게 메타분석한 논문이 발표되었다[59]. 투약 중 효과

뿐 아니라 투약종료 후 장기간 추적조사한 연구가 포함되어

전체 사망에 대한 더 확실한 효과를 제시하였다. 건강 여성

에 대해 16년과 18년 추적조사한 DOPS와 WHI 연구를 함께

분석한 결과, MHT는 전체 사망률을 13% 유의하게 감소시

킨다. 또한 관상동맥질환과 만성질환 환자에서 시행된 2개

의 임상시험을 각각 14년과 10년 추적한 결과도 16% 감소

하는 건강인과 유사한 경향을 보였다. 4개 연구를 합하여 분

석한 결과 60세 미만 폐경여성에서 MHT는 전체 사망을 유

의하게 13% 감소시킨다. 치료 기간 중으로 국한된 분석 결

과, 더 뚜렷한 감소(41%)를 보여 MHT의 감소 효과를 강력

히 제시하였다. 또한 약제에 따라 다른 효과가 보여 ET의 경

우 20% 유의하게 감소시켰다. 그러나 EPT의 경우 영향이

없었고, 프로게스토겐의 종류에 따라 다른 효과를 암시하였

다. 이상의 결과, 초기 폐경여성에서 MHT는 전체 사망률을

감소시킨다고 요약할 수 있다.

결론

MHT는 대부분 폐경 증상을 치료하기 위해 폐경 초기에

시작되고 개별화가 가장 중요한 치료 원칙이다. 관찰연구 결

과 좋은 효과가 기대되어 MHT는 흔하게 사용되었다, 그러

나 WHI 연구 발표 이후 오랫동안 혼란이 계속되어 왔다. 추

가 연구 결과 ET와 EPT간 효과상 차이가 있음이 밝혀지고,

치료시작 시기에 따라 MHT 효과가 다르다는 타이밍 가설이

제기되었다. 더욱이 여러 임상시험을 메타분석한 결과, 폐경

초기에 시행된 ET는 실보다 득이 크다고 정리할 수 있다. 자

궁이 있어 EPT를 시행할 경우 MPA 사용은 최소화하겠고,

다양한 제형 중 장단점을 고려하여 프로게스토겐을 선택하

여야 한다. 60세 이상이나 폐경 10년 후 MHT를 시작할 경

우 위험이 확인되었으므로, 꼭 필요한 경우 환자에게 가능한

문제점을 설명한 후 저용량 혹은 비경구 에스트로겐으로 조

심스럽게 시작할 것을 권유한다.

MPA가 사용된 EPT는 장기간 사용할 경우 유방암 위험

이 증가하나, 그외 MHT의 중요 위험은 유의한 시간경향을

보이지 않는다. 또한 대부분의 MHT 이득은 장기간 사용으

로 더 좋은 효과를 보이고, 중단하면 효과가 약화된다. 따라

서 무조건 MHT 기간을 제한할 필요는 없다. 그러나 정기적

인 의사의 진찰과 검사를 통하여 유방암이나 간기능 이상 등

금기증 여부와 함께 MHT 부작용과 그 효과를 평가하여야

한다. 한국은 2030년 세계 최장수국이 될 것으로 예상한다

[60]. 폐경 초기부터 시작하여 장기간 MHT를 시행할 경우

대표적인 노인병인 골절, 관상동맥질환, 그리고 치매를 예방

하고 전체 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 득과 실을 설명

한 후, 건강한 노후를 준비하는 한 방법으로 초기 폐경여성

에서 MHT 시작을 고려할 수 있겠다.

찾아보기말:

ORCID

Byung-Koo Yoon, https://orcid.org/0000-0002-1326-6102

REFERENCES

1. Crawford SL, Crandall CJ, Derby CA, El Khoudary SR, Waetjen LE, Fischer M, Joffe H. Menopausal hormone therapy trends before versus after 2002: impact of the Women's Health Initiative Study Results. Menopause 2018 Dec 21 [Epub]. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001282.

2. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, Anderson G, Howard BV, Thomson CA, LaCroix AZ, Wactawski-Wende J, Jackson RD, Limacher M, Margolis KL, Wassertheil-Smoller S, Beresford SA, Cauley JA, Eaton CB, Gass M, Hsia J, Johnson KC, Kooperberg C, Kuller LH, Lewis CE, Liu S, Martin LW, Ockene JK, OʼSullivan MJ, Powell LH, Simon MS, Van Horn L, Vitolins MZ, Wallace RB. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Womenʼs Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-1368.

3. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Chlebowski RT, Howard BV, Thomson CA, Margolis KL, Lewis CE, Stefanick ML, Jackson RD, Johnson KC, Martin LW, Shumaker SA, Espeland MA, Wactawski-Wende J; WHI Investigators. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Womenʼs Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2017; 318:927-938.

4. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, Kober L, Jensen JE. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345: e6409.

5. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus

pro-gestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280: 605-613.

6. Schneider HPG, Birkhauser M. Quality of life in climacteric women. Climacteric 2017;20:187-194.

7. Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, Robinson V, Henry D, OʼConnell D, Cranney A; Oste-oporosis Methodology Group and The OsteOste-oporosis Research Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmeno-pausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hor- mone replacement therapy in treating and preventing osteo-porosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:529-539.

8. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996; 276:1389-1396.

9. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmen-opausal women. JAMA 2002;287:2668-2676.

10. Farr JN, Khosla S, Miyabara Y, Miller VM, Kearns AE. Effects of estrogen with micronized progesterone on cortical and trabecular bone mass and microstructure in recently postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E249-E257.

11. Khosla S, Oursler MJ, Monroe DG. Estrogen and the skeleton. Trends Endocrinol Metab 2012;23:576-581.

12. Chen Z, Beck TJ, Cauley JA, Lewis CE, LaCroix A, Bassford T, Wu G, Sherrill D, Going S. Hormone therapy improves femur geometry among ethnically diverse postmenopausal participants in the Womenʼs Health Initiative hormone inter-vention trials. J Bone Miner Res 2008;23:1935-1945.

13. Boivin G, Vedi S, Purdie DW, Compston JE, Meunier PJ. Influence of estrogen therapy at conventional and high doses on the degree of mineralization of iliac bone tissue: a quanti-tative microradiographic analysis in postmenopausal women. Bone 2005;36:562-567.

14. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE, McGowan J, Neuner J, Pettinger M, Stefanick ML, Wactawski-Wende J, Watts NB; Womenʼs Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Womenʼs Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1729-1738.

15. Jackson RD, Wactawski-Wende J, LaCroix AZ, Pettinger M, Yood RA, Watts NB, Robbins JA, Lewis CE, Beresford SA, Ko MG, Naughton MJ, Satterfield S, Bassford T; Womenʼs Health Initiative Investigators. Effects of conjugated equine estrogen on risk of fractures and BMD in postmenopausal women with hysterectomy: results from the womenʼs health initiative ran-domized trial. J Bone Miner Res 2006;21:817-828.

16. Siris ES, Chen YT, Abbott TA, Barrett-Connor E, Miller PD, Wehren LE, Berger ML. Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med 2004;164:1108-1112.

17. Robbins JA, Aragaki A, Crandall CJ, Manson JE, Carbone L, Jackson R, Lewis CE, Johnson KC, Sarto G, Stefanick ML, Wactawski-Wende J. Womenʼs Health Initiative clinical trials: interaction of calcium and vitamin D with hormone therapy. Menopause 2014;21:116-123.

18. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Statho-poulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L, Mosca L, Christiansen C, Bilezikian J, Kerzberg EM, Johnson S, Zanchetta J, Grobbee DE, Seifert W, Eastell R; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697-708.

19. Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med 1999;106:574-582.

20. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996;275:370-375.

21. Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S, Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V, Helmond FA. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911-918.

22. Breast cancer and hormone replacement therapy: collabo-rative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997;350:1047-1059.

23. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, Rodabough RJ, Gilligan MA, Cyr MG, Thomson CA, Khandekar J, Petrovitch H, McTiernan A; WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Womenʼs Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-3253.

24. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ, Paskett ED, Lane DS, Hubbell FA, Assaf AR, Sarto GE, Schenken RS, Yasmeen S, Lessin L, Chlebowski RT; WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmeno-pausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647-1657. 25. Rohan TE, Negassa A, Chlebowski RT, Habel L, McTiernan

A, Ginsberg M, Wassertheil-Smoller S, Page DL. Conjugated equine estrogen and risk of benign proliferative breast disease: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: 563-571.

26. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, Rodabough RJ, McTiernan A, Margolis KL, Aggerwal A, David Curb J, Hendrix SL, Allan Hubbell F, Khandekar J, Lane DS, Lasser N, Lopez AM, Potter J, Ritenbaugh C. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Womenʼs Health Initiative rando-mized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006;55:103-115.

27. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, Manson JE, Pettinger M, Hendrix SL, Hubbell FA, Kooperberg C, Kuller LH, Lane DS, McTiernan A, Jo OʼSullivan M, Rossouw JE, Anderson GL. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008;167:1207-1216.

28. Harman SM, Black DM, Naftolin F, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hopkins PN, Lobo RA, Manson JE, Merriam GR, Miller VM, Neal-Perry G, Santoro N, Taylor HS, Vittinghoff E, Yan M, Hodis HN. Arterial imaging outcomes and cardio-vascular risk factors in recently menopausal women: a ran-domized trial. Ann Intern Med 2014;161:249-260.

29. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR; Womenʼs Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292:1573-1580.

30. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, Main C, Roque i Figuls M, Bonfill Cosp X, Gabriel Sanchez R, Knight B. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2015; (3):CD002229.

31. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW; LIBERATE Study Group. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, ran-domised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10:135-146. 32. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of

hormone replacement therapy and risk of venous throm-boembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019;364:k4810.

33. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of post-menopausal hormone therapy and primary prevention of car-diovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941. 34. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K.

Postme-nopausal hormone therapy and stroke: role of time since men-opause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008;168:861-866.

35. Renoux C, Dellʼaniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010;340:c2519.

36. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, Richards C, Harris F, Fong J, Barrett-Connor E, Hulley SB. Postmenopausal hormone the-rapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2001;103:638-642. 37. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S,

Hor-witz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-1249.

38. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular dis-ease. N Engl J Med 1996;335:453-461.

39. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovas-cular disease. Ann Intern Med 2002;137:273-284.

40. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postme-nopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199-208. 41. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of

cardiovascular gender differences. Science 2005;308:1583-1587.

42. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barna-bei VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297: 1465-1477.

43. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M; Womenʼs Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-534.

44. Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, Hendrix SL, Pettinger M, Heckbert SR, Greep N, Crawford S, Eaton CB, Kostis JB, Caralis P, Prentice R; Womenʼs Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Womenʼs Health Initiative. Arch Intern Med 2006;166:357-365.

45. Bots ML, Evans GW, Riley W, McBride KH, Paskett ED, Helmond FA, Grobbee DE; OPAL Investigators. The effect of tibolone and continuous combined conjugated equine oestro-gens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima-media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tiboLone (OPAL) study. Eur Heart J 2006;27:746-755.

46. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, Heagerty A, Khan MA, Kitchener H, McNamee R, Elstein M, Kay C, Seif M, Buckley H; ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of rein-farction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:2001-2008.

47. Kim YJ, Han JW, So YS, Seo JY, Kim KY, Kim KW. Prevalence and trends of dementia in Korea: a systematic review and meta-analysis. J Korean Med Sci 2014;29:903-912.

48. Yoon BK, Chin J, Kim JW, Shin MH, Ahn S, Lee DY, Seo SW, Na DL. Menopausal hormone therapy and mild cognitive impairment: a randomized, placebo-controlled trial. Meno-pause 2018;25:870-876.

49. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D. Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive function and dementia. JAMA 1998;279:688-695.

50. Hogervorst E, Williams J, Budge M, Riedel W, Jolles J. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a meta-analysis. Neuroscience 2000;101:485-512.

51. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, Corcoran C, Tschanz J, Norton M, Munger R, Welsh-Bohmer K, Zandi PP; Cache County Investigators. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: new find-ings from the Cache County Study. Neurology 2012;79:1846-1852.

52. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, Fillit H, Stefanick ML, Hendrix SL, Lewis CE, Masaki K, Coker LH; Womenʼs Health Initiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Womenʼs Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947-2958.

53. Resnick SM, Maki PM, Rapp SR, Espeland MA, Brunner R, Coker LH, Granek IA, Hogan P, Ockene JK, Shumaker

SA; Womenʼs Health Initiative Study of Cognitive Aging Investigators. Effects of combination estrogen plus progestin hormone treatment on cognition and affect. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1802-1810.

54. Maki PM, Gast MJ, Vieweg AJ, Burriss SW, Yaffe K. Hormone therapy in menopausal women with cognitive complaints: a randomized, double-blind trial. Neurology 2007;69:1322-1330.

55. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, van Dyck CH, Sano M, Doody R, Koss E, Pfeiffer E, Jin S, Gamst A, Grundman M, Thomas R, Thal LJ. Estrogen replacement therapy for treat-ment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimerʼs Disease Cooperative Study. JAMA 2000;283:1007-1015.

56. Asthana S, Baker LD, Craft S, Stanczyk FZ, Veith RC, Raskind MA, Plymate SR. High-dose estradiol improves cognition for women with AD: results of a randomized study. Neurology 2001;57:605-612.

57. Yoon BK, Kim DK, Kang Y, Kim JW, Shin MH, Na DL. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with Alzheimerʼs disease: a randomized, prospective study. Fertil Steril 2003;79:274-280.

58. US Preventive Services Task Force, Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, Barry MJ, Davidson KW, Doubeni CA, Epling JW Jr, Kemper AR, Krist AH, Kurth AE, Landefeld CS, Mangione CM, Phipps MG, Silverstein M, Simon MA, Tseng CW. Hor- mone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Condi-tions in Postmenopausal Women: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2017;318:2224-2233.

59. Bae JM, Yoon BK. The role of menopausal hormone therapy in reducing all-cause mortality in postmenopausal women younger than 60 years: an adaptive meta-analysis. J Meno-pausal Med 2018;24:139-142.

60. Kontis V, Bennett JE, Mathers CD, Li G, Foreman K, Ezzati M. Future life expectancy in 35 industrialised countries: projec-tions with a Bayesian model ensemble. Lancet 2017;389:1323-1335.

Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 폐경 여성에서 폐경호르몬치료에 관한 최근 연구결 과들을 분석하고 정리하여 호르몬치료의 득과 실에 대하여 체 계적으로 제시해 주고 있다. 호르몬치료의 단독요법과 병행요 법, 폐경호르몬치료에 대한 시점과 그 장단점에 대하여 선행 연 구들을 분석하여 그 결과를 정리하였다. 특히 폐경 초기에 페경 호르몬요법을 시행한 경우 그 효과가 다르고, 또한 자궁 유무에 따라 약제가 미치는 영향이 다를 수 있는데, 이에 대한 자세한 연구 결과를 소개해 주고 있어 향후 폐경 여성에서 올바른 호 르몬치료의 방향을 제시해 주고 있는 것으로 판단된다. 이 논문 은 임상 현장에서 폐경호르몬치료를 시행하는데 큰 도움이 될 것으로 판단된다. [정리: 편집위원회]