항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 1 / 9 BRIC View 2020-T28
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가
현황
김주경, 정희진
홍익대학교E-mail:
heejinjeong@hongik.ac.kr 요약문 면역세포 치료제는 환자의 혈액에서 T 세포를 추출하여 강화, 변형시킨 다음에 다시 체내에 주사해 암세포를 보다 효과적으로 공격할 수 있도록 하는 면역 항암제로 ‘제4세대 항암제’로 불리기도 한다. 면역세포 치료제의 대표적인 예로는 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor, CAR) T 세포 치료제, CAR-NK 세포 치료제가 있으며, 면역세포의 CAR에 T/ NK 세포를 활성화 시키는 보조인자를 부착해 암세포를 공격하는 효과를 높인다. 본원고에서는 항암 면역세포치료제의 개념을 시작으로 하여 국내외에서 행해지고 있는 연구내용 및 FDA의 허가를 받아 실제로 의약품으로 사용되고 있는 예를 포함한 국내외 개발 동향을 정리한다.
Key Words: 면역세포 치료제, CAR-T 세포 치료제, CAR-NK 세포 치료제, FDA 승인
목 차
1. 서론 2. 본론 2.1. 단순 체외 배양 면역세포 치료법 2.2. 유전자 개량 면역세포 치료법 3. 결론 4. 참고문헌 BRIC View 동향리포트항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 2 / 9
1. 서론
면역항암제는 암세포 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 우리 몸의 면역 체계를 자극해 면역 세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 암 치료제로, 크게 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 항암 면역치료 백신(anti-cancer immunotherapeutic vaccine), 면역세포 치료제(immune cell therapy)로 나뉜다. 면역관문 억제제는 암세포를 공격하는 T 세포의 활동을 무력화시키는 면역관문 단백질(PD-1, PD-L단백질(PD-1, CTLA-4 등)에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 면역관문 단백질의 활성을 차단해 T 세포가 제대로 기능하도록 한다. 항암 면역치료 백신은 면역기능을 향상시킬 수 있는 단백질/ 펩타이드 분자를 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시킴으로써 체내 면역기능을 증진하고 암세포가 공격되도록 하는 면역 치료법이다. 면역세포 치료제는 환자의 혈액에서 T 세포를 추출하여 강화, 변형시킨 다음에 배양 후 다 시 체내에 주사해 암세포를 보다 효과적으로 공격할 수 있도록 하는 면역 항암제로 ‘제4세대 항암 제’로 불리기도 한다. 최근에 연구되는 면역세포 치료제의 대표적인 예로는 키메릭 항원 수용체
(Chimeric antigen receptor, CAR) T 세포 치료제, CAR-NK 세포 치료제가 있으며, 면역세포의 CAR에 T/ NK 세포를 활성화 시키는 보조인자를 부착해 암세포를 공격하는 효과를 높인다. 체내에 오래 머 무를 수 있어 “살아있는 약물”로도 불린다. 세계적으로 임상만 100여 건이 시행되고 있으며, “킴리 아”, “예스카타”라는 제품명으로 실용화되어 만성림프구성 백혈병과 같은 혈액 암 치료에 사용되고 있다. 다만 최근의 연구 결과에서 “사이토카인 신드롬”이라고 불리는 면역의 과다 활성 때문에 생기 는 부작용(근육통, 고열 등)이 발생하고, 정상적인 B 세포(항체를 생산하는 면역세포)를 공격한다는 연구 결과가 제시되었다 [1]. 본 원고에서는 항암 면역세포치료제의 개념을 시작으로 하여 국내외에서 행해지고 있는 연 구내용 및 FDA의 허가를 받아 실제로 의약품으로 사용되고 있는 예를 포함한 국내외 개발 동향을 정리한다.
2. 본론
면역세포 치료제의 기본 개념은 체내의 면역 과정을 주도하는 T 세포, NK 세포, 수지상세포 등의 면역세포들을 환자 혹은 건강한 사람의 몸에서 추출한 뒤에 공학적인 방법으로 세포의 기능을 강화시키고, 배양을 걸쳐 세포 수를 증폭 시켜 다시 환자의 몸에 주입함으로써 암세포를 보다 효과 적으로 공격하도록 하는 원리를 바탕으로 한다. 이때 체외에서 면역세포를 배양한 후 다시 환자에게 주입하는 과정이 수행되기 때문에 ‘입양세포전달(Adoptive Cell Transfer)’ 혹은 ‘입양면역요법’이라는 명칭으로 불리기도 한다 [2].항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 3 / 9 면역세포 치료법은 유전자 개량 여부에 따라 크게 ‘단순 체외 배양 면역세포 치료법’과 ‘유전 자 개량 면역세포 치료법’으로 구분할 수 있다. 단순 체외 배양 면역세포 치료법의 경우 유전자를 수정하지 않고 면역 세포들을 체외에서 배양하면서 활성화시키는 방식이며, 유전자 개량 면역세포 치료법의 경우 면역세포의 기능을 극대화하기 위해 유전자 수정을 통해 자연 그대로의 면역세포가 아닌 변형된 면역세포를 작성하는 방법을 취한다.
2.1. 단순 체외 배양 면역세포 치료법
단순 체외 배양 면역세포 치료법의 종류는 크게 ‘림포카인 활성 살해세포(Lymphokine-Activated Killer Cell, LAK) 치료법’, ‘수지상세포(Dendritic cell, DC)치료법’, ‘자연살해(Natural Killer, NK) 세포 치료법’, ‘종양침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL)치료법’ 으로 나눌 수 있다. LAK 치 료법은 림프구를 사이토카인의 일종인 interleukin-2 (IL-2)와 배양하고자 하는 세포를 체외의 같은 공 간에 두고 동시에 배양하여 다시 주입하는 방식이고, DC 치료법은 DC 세포를 체외 배양을 통해 활 성화하고 종양 항원을 탑재한 후에 다시 주입한다. DC 치료법과 마찬가지로 NK 세포 치료법 또한 NK 세포를 체외 배양을 통해 활성화해서 다시 주입하는 방식이며, TIL 치료법의 경우에는 종양조직 에서 분리된 T 세포 등을 체외 배양을 통해 활성화해서 다시 주입한다. (1) LAK 치료법 단순 체외 배양 면역세포 치료제 가운데 가장 먼저 개발된 것은 림포카인 활성 살해세포 (LAK)이다. 1980년대 후반, 환자의 말초혈액에서 림프구를 분리한 뒤 IL-2 존재하에서 3-6일 배양한 후 다시 환자에게 주입한 결과 강력한 항암 효과를 나타내는 것이 확인되었다. 연구 결과 발표 당시 에는 그 원인이 확실하지 않았으나, 후속 연구를 통해 해당 치료제가 NK 세포와 MHC 독립적 세포 독성 T 세포로 구성되어 작용한다는 것이 밝혀졌다. (2) DC 치료법DC는 내재면역반응(innate immune response)과 적응면역반응(adaptive immune response)을 모두 유도할 수 있는 면역계의 핵심적인 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로서 항원을 접 한 적이 없는 naive T-cell (Th 0) 및 기억면역반응을 활성화할 수 있다. 미성숙 상태의 DC는 항원을 찾기 위해 체내를 순환하는데, 일반적인 APC는 항원을 확보하면, 외인성 항원은 주로 MHC class II complex를 통해 제시하고(CD4+ T 세포 활성화) 내인성 항원은 MHC class I complex를 통해 제시하 지만(CD8+ T 세포 활성화), DC는 외인성 항원을 MHC class II 뿐만 아니라 MHC class I을 통해 교차 제시(cross presentation)할 수 있다. 따라서 DC는 일반적인 APC보다 효과적으로 CD4+와 CD8+ T 세포를 활성화할 수 있다 [3][4].
이러한 특징을 지닌 DC를 이용한 치료법은 환자로부터 APC의 일종인 DC를 추출하여 체외 배양으로 증폭한 후 특정 종양 항원을 탑재한 뒤 다시 환자에게 주입하는 방식을 취한다. 이를 통해 DC가 종양의 항원 정보를 T 세포에 전달하는 동시에 NK 세포도 활성화시켜서 인체의 항-종양 면역 력을 높일 수 있다.
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 4 / 9 (3) NK 세포 치료법 NK 세포는 1차 면역 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 빠른 면역 효과를 보이기도 하며 선천면역세포이기 때문에 별도의 항원 제시(사전면역, pre-immunization)가 필요하지 않기 때문 에 근래에 NK 세포를 기반으로 하는 암 면역 요법에 대한 연구가 증가하고 있다. NK 세포 치료법은 암 질환의 경우 NK 세포의 활성이 저하되기 때문에 NK 세포를 체외에서 배양하고 활성화시켜 그 수를 대량으로 증폭한 다음, 다시 환자에게 주입함으로써 항암 능력을 증가 시키는 개념을 바탕으로 한다. 체외에서의 배양에 사용되는 NK 세포는 말초 혈액 유래 NK 세포 (Peripheral blood-derived NK cells), 줄기세포 유래 NK 세포(Stem cell-derived NK cells), NK 세포주 (NK cell line), 유전적으로 변형된 NK 세포(Genetically modified NK cells)가 있다 [5].
(4) TIL 치료법 암환자의 체내에는 암세포를 타겟팅할 수 있도록 자연적으로 발생하는 T 세포가 존재한다. 이 T 세포는 여러 유형으로 나타나 인체의 면역기능을 담당하는데, 특히 Killer T 세포는 암세포를 매 우 정밀하게 인식 및 제거할 수 있다. 그러나, 단지 T 세포가 존재하는 것만으로는 완벽하게 종양이 제거된다고 볼 수 없다. T 세포는 암세포를 공격하기 전에 활성화되어야 하고, 그 후 효과적인 항-종 양 반응을 유지하기 위해 충분히 오랫동안 그 활성을 유지할 수 있어야 한다. 또한, 이러한 활성을 갖는 T 세포는 충분한 수가 존재해야 한다. TIL 치료법은 이러한 점을 고려하여 시도되는 세포치료법 인데, 이미 환자의 종양에 침투한 자연 발생 T 세포를 얻어낸 다음(isolation) 활성화시키고 (activation) 배양하여 활성화 T 세포 수를 증가시킨다(expansion). 그런 다음 많은 수의 활성화 T 세 포를 다시 환자에게 주입하여(re-infusion) 종양을 공격하도록 한다 [6].
2.2. 유전자 개량 면역세포 치료법
유전자 개량 면역세포 치료법으로 개발된 방법은 현재까지 공학적 변형 T 세포 수용체 치료 법(Engineered T cell Receptor Therapy, TCR-T), 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법(Chimeric Antigen modified T cell, CAR-T), 키메라 항원 수용체 NK 세포 치료법(Chimeric Antigen Receptor-modified NK cell, CAR-NK)가 있다.TCR-T 치료법에서는 특정 종양 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)가 추가로 발현되도록 유전자를 수정한 T 세포를 이용하고, CAR-T 치료법에서는 유전자 수정을 통해 T 세포에 TCR이 아닌 별도의 수용체와 활성 스위치를 넣어서 종양 항원을 인식하면 활성화되도록 개량한 T 세포를 이용 한다. CAR-NK 치료법은 가장 최근에 개발되고 있는 방법으로 CAR-T와 동일한 원리를 기반으로 하 지만 CAR-T의 범용성을 높이기 위해 이식거부 반응이 적은 NK 세포를 사용한다는 점에서 치료 가 능한 범용성이 CAR-T에 비해 높다는 점이 특징이다. (1) TCR 치료법 모든 암환자가 자신의 종양을 인식하는 T 세포를 가지고 있지 않거나, 있다 하더라도 면역 기능에 충분하지 않을 수 있다. 예를 들어 어떠한 환자는 종양을 인식하는 T 세포를 가지고 있지만, 활성화되지 않고 종양에 대항할 수 있을 만큼의 충분한 수로 증폭되지 않을 수도 있다. 이를 치료하
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 5 / 9 기 위해 대두된 접근법이 TCR 치료법인데, 환자로부터 T 세포를 취하는 방식이지만, 단지 이용 가능 한 항-종양 T 세포를 활성화하고 그 수를 증가시키는 것만이 아니라 T 세포가 특정 암 항원을 표적 으로 삼을 수 있는 T 세포 수용체를 장착할 수 있다. (2) CAR-T 치료법 전술한 TCR 치료법은 항원이 오직 항원제시세포 표면상의 MHC (major histocompatibility complex)에 의해 결합될 때 항원제시암세포만을 표적으로 삼아 제거할 수 있었다. 하지만, 최근 세 포 기반 면역치료의 발전에 의해 이러한 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료법이 개발되었는데, 그 것은 바로 환자의 T 세포에 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)로 명명되는 합성 수 용체를 장착하는 것이었다.
CAR-T 치료법의 장점은 항원이 MHC를 통해 세포 표면에 제시되지 않더라도 CAR-T 세포가 암세포에 결합할 수 있기 때문에 많은 수의 암세포가 CAR-T 세포의 공격에 취약해질 수 있다는 것 이다. 단, CAR-T 세포는 세포 표면에서 자연적으로 발현되는 항원만을 인식할 수 있으므로 잠재적인 항원 표적의 범위가 TCR보다는 적다.
2017년 10월, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에 의해 특정 유형의 대 형 B 세포 림프종(large B-cell lymphoma)에 해당되는 성인 환자를 치료하기 위한 최초의 CAR-T 세 포 치료가 승인되었으며, CAR-T 관련 연구가 다양한 암 유형에 대해 활발히 연구 되고 있다. 현재 임상 실험 중인 접근법 중 하나로 줄기세포를 사용하여 기성 CAR-T 세포의 무한한 공급원을 제작하 는 것이 있다.
CAR-T 세포 치료제의 경우 FDA로부터 암 치료를 목적으로 승인을 받아 상용화되고 있는데 Tisagenlecleucel (Kymriah®), Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), Autologous Cellular
Immunotherapy (Provenge®)가 이에 해당된다 (표 1).
Kymriah®는 CD-19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료제로 2017년 8월 30일에 FDA로부터 승인되었다. 적용 대상은 내화성, 2차 또는 후발성인 B 세포 전구체 급성 림프구 백혈병을 가진 최 대 25세까지의 환자 및 다른 방법으로 명시되지 않은 확산성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)과 난포 림 프종에서 발생하는 고등급 B 세포 림프종, DLBCL을 포함한 두 개 이상의 전신요법 후 재발 또는 내 화성 대형 B 세포 림프종을 가진 성인 환자이다. Kymriah는 Norvartis 와 펜실베니아대학과가 공동 으로 개발하였고, 구체적으로는 환자의 혈액에서 채취한 T 세포에 렌티바이러스에 의해 CD-19를 표 적으로 한 키메라수용체를 도입하는 방법이 사용된다. 제품의 성분은 Tisagenlecleucel이고 Novartis Pharmaceuticals Corporation에서 제조된다. Kymriah의 1회 치료에 필요한 금액은 약 475,000달러(약 5억 원, 2017년 조사 기준) 이 되기 때문에 가격이 높다는 단점이 있어, 치료 후 약 1개월 이내에 효과가 나타난 환자에게만, 비용을 부담하도록 하는 방법 등이 검토되고 있으며, 개발 경쟁 및 적용 환자의 증가에 의해 치료비가 2억 원 전후로 낮춰질 경향성이 있다 [7].
Yescarta® 또한 CD-19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료제로 2017년 10월 18일에 FDA에 서 미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 적응에 대해 승인하였다. 두 개 이상의 전신요법 시술 후에 재발하거나 내화성 B 세포 림프종을 가진 성인 환자의 치료에 사용 된다. 제품의 성분은 Axicabtagene ciloleucel이며 Kite Pharma에서 개발되었다. Kite Pharma는 미국 Gilead Sciences Inc.사에 매수되어 Yescarta는 Gilead Sciences Inc.의 제품군에 포함된다 [8].
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 6 / 9 Provenge®는 무증상 또는 최소 증상의 전이성 거세균 내성(호르몬 내화성) 전립선 암의 치 료에 사용되는 자가 세포 면역치료법에 사용되는 약제로 다음과 같은 방법을 통해 Dendreon Corporation에서 제조된다. 먼저 환자의 혈액은 먼저 백혈구의 분리 반출 과정을 통해 환자의 혈액 이 기계와 체내 간에 순환되도록 한다. 이 과정에서 환자의 면역세포가 일부 수집되는데, 이 면역 세포는 전립선 암을 자극하고 유도하기 위한 단백질에 노출된다. 노출 후, 활성화된 면역 세포는 전 립선 암을 치료하기 위해 환자에게 반환된다. Provenge®는 약 2주 간격의 3회 복용 일정으로 정맥 에 투여되며 각 투여량은 예정된 치료일의 약 3일 전에 백혈구분리반출법 절차에 선행되며, 활성화 된 면역세포가 얻어진 환자에게 투여된다 [9][10]. 표 1. FDA 승인 면역세포 치료제. 성분명 제품명 제조사 질환
Tisagenlecleucel Kymriah Novartis Pharmaceuticals
Corporation
B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia Axicabtagene ciloleucel Yescarta Kite Pharma, Incorporated B-cell lymphoma Autologous Cellular Immunotherapy Provenge Dendreon Corporation Prostate cancer
(3) CAR-NK 치료법
CAR-T 세포와 유사하게, CAR-NK 세포는 종양에 대한 특정 항원, 막 transmembrane 부위, 세포 내 도메인(intracellular domain)을 인식하는 세포 외 신호 도메인(extracellular signaling domain) 으로 구성되어 있어 표적 세포의 용해를 촉진시키기 위한 새로운 활성화 경로를 확립할 수 있다. CAR의 1세대는 일반적으로 CD3ζ 활성화 신호 도메인만 포함하였고, 2세대와 3세대 CAR에서는 NK 세포 활성화를 증진시키기 위해 CD28, 4-1BB, CD134 등의 동시 자극성 분자들이 추가되었다. 이를 토대로 Chmielewski는 항원 음성 종양 세포(antigen-negative tumor cells)를 제거하기 위해 IL-12를 분비하는 4세대 CAR을 설계하였다. CAR-modified NK cells가 CD19, CD20, CD138과 같은 특정 표적 을 인식하면 사이토카인을 분비하고 항원을 발현하는 종양 세포를 효과적으로 공격할 수 있게 된다.
CAR에 대한 연구는 T 세포 관련하여 처음 개발되었기 때문에 최근 몇 년 동안 주로 T 세포 에 초점이 맞춰지고 있었다. CAR-T 세포 치료에 의한 반복적인 내화성 B 세포 악성 종양(recurrent refractory B-cell malignant tumors) 치료에 대해 큰 돌파구가 마련되었다. 급성 림프구성 백혈병 (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)과 대형 B세포 림프종 치료를 위해 FDA는 CD19-CAR-T 제품을 승인하였다. 하지만, 표적 외의 작용에 의한 사이토카인 방출 증후군과 또 다른 부작용들로 인해 추 가적인 임상적 적용이 제한되었다. 이때, NK 세포는 이러한 단점이 없기 때문에 변형 T 세포
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CAR-NK 세포 치료는 CAR-T 세포 치료보다 안전하여 종양 면역 분야에서 주목받고 있다. NK 세포는 항원 전감작(pre-sensitization)이나 인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen, HLA) 매 칭없이 종양을 표적으로 삼을 수 있어 종양 면역치료의 잠재적인 효과제로 여겨진다. 동종 NK 세포 이식은 이식 대 숙주 질환(Graft versus Host Disease, GvHD)을 거의 유도하지 않는다. 또한 NK 세포 는 말초혈액, 제대혈, 인간 배아줄기세포, 인간 유도 만능줄기세포, NK 세포주와 같은 광범위한 출처 로부터 나온다. 사이토카인 방출 증후군은 CAR-T 세포에 의해 분비되는 인터페론-γ, 종양괴사인자-α, IL-1, IL-6 인자에 의해 유도된다. 그러나, NK 세포는 IL-3와 과립구
대식세포(granulocyte-macrophage) 군집 자극인자를 분비하기 때문에 사이토카인 방출 증후군을 유발할 가능성이 적다. CAR-T 세포의 기능은 종양 미세환경에서 PD-1의 발현으로 인해 고형 종양에서 억제된다. 하지만, NK 세포에 의해 분비되는 PD-1 수준은 상당히 낮고 면역 억제를 거의 유도하지 않아 NK 세포는 고형 종양과 대치할 수 있는 좋은 후보가 될 수 있다. 또한, NK 세포는 DC가 종양으로 이동하도록 촉진하여 항 PD-1 면역 치료를 강화하기 때문에 종양을 공격하는데 중요한 역할을 한다. CAR-NK 세포 치료는 임상 전 및 임상 시험에서 고형 종양 세포를 공격하는 것으로 입증되어 광범위한 임상 적 응용을 가진 기성 제품으로서의 잠재성이 확인되었다 [11][12].
3. 결론
오늘날, 세포 치료는 끊임없이 진화하고 개선되며 암 환자들에게 새로운 선택권들을 제공하 고 있으며 현재도 다양한 암 유형에 대한 임상 시험에서 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여 적 용하고 평가되고 있다. 본 원고에서는 유전자를 수정하지 않고 면역 세포를 체외에서 배양하면서 활성화시키는 방 식에 해당되는 림포카인 활성 살해세포 치료법, 수지상세포 치료법, 자연살해 세포 치료법, 종양침윤 림프구 치료법과 면역세포의 기능을 극대화하기 위해 유전자 조작을 통해 변형된 면역세포를 만들 어내는 방식을 취하는 공학적 변형 T 세포 수용체 치료법, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법, 키메 라 항원 수용체 NK 세포 치료법 등의 치료 원리와 현재 동향에 대해 알아보았다. 이들 중 최근 각 광받고 있는 치료법은 주로 CAR-T 세포 치료법과 CAR-NK 세포 치료법이며 CAR-T 세포의 경우 몇 가지 FDA 승인 제품이 있어 이에 대해 간단히 소개하였다. 안타깝게도 몇 가지 CAR-T 치료제의 제 품 출시까지는 성공했지만, 아직 해결해야 할 많은 한계와 과제를 안고 있다.현재까지 개발된 CAR-T 치료제는 모두 B 세포에 발현되는 “CD19”라는 단백질을 표적으로 하는데, 크게 3가지의 부작용이 공통적으로 관찰된다. 첫째는 일시적인 B세포 무형성증(B-cell aplasias)이고, 둘째는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고도 하는 사이토카인 방출 증후군
(cytokine release syndrome, CRS)이며, 셋째는 뇌부종을 일으키는 신경 독성(neurological toxicities)이 다. 첫째로 B 세포 무형성증은 CD19가 정상 B세포에도 존재하기 때문에 이를 표적으로 삼는 CAR-T 치료제가 정상 B 세포까지 공격하여 유발되는 현상으로 이로 인해 CAR-T 치료를 받은 환자 들은 정기적으로 B 세포를 주입 받는 치료를 받는 것으로 이에 대응하고 있다. 이와 관련하여 정상 B 세포를 인식하는 별도의 수용체를 CAR-T 세포에 추가해서 정상 세포에 대해서는 CAR-T가 활성화 되지 않도록 하는 방안도 연구되고 있다. 둘째는 CRS로 T 세포가 급속히 활성화될 때 면역물질인
항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황 김주경, 정희진 Page 8 / 9 사이토카인이 다량 방출되면서 나타나는 부작용인데, 과잉 분비된 사이토카인이 전신에서 강렬한 면 역반응을 일으키면서 비정상 세포뿐만 아니라 정상 세포까지 공격하게 되어 발열, 저혈압, 빈맥 등 을 일으키며 심한 경우 부정맥, 심장 마비, 신기능 부전 등으로 진행되기도 한다. 7세의 소녀가 참여 했던 CAR-T 초기 임상시험에서 류마티스 관절염 치료제로 사용하던 IL-6 억제제를 투여해서 CRS를 치료했다고 한다. 류마티스 관절염은 면역 기능의 과잉 때문에 발생하는 자가면역 질환이므로 면역 기능을 억제하기 위해 IL-6 억제제를 사용하는데, 긴급한 상황에 이를 사용해서 CRS를 완화시키는데 효과를 낸 것이다. 하지만, CRS는 아직 CAR-T 치료제의 주요 부작용으로 남아 있어서 CAR-T 치료 후에 세심한 추적 관찰을 필요로 한다. 셋째에 해당되는 뇌부종을 일으키는 신경독성은 잇따른 임상 시험의 실패로 인해 아직 그 원인이 밝혀지지 않았다. 추가적으로 부작용은 면역세포 치료법의 유형 과 정확히 해당 치료법이 무엇을 목표로 하는 가에 따라 다를 수 있다. 또한, 환자의 전반적인 건강 뿐만 아니라 암의 위치와 유형에도 영향을 받을 수 있다. 부작용의 정도는 다양할 수 있으며 특정 상황에서는 잠재적으로 생명을 위협할 가능성이 있다. 다행히도 대부분의 경우 잠재적인 부작용이 인식되고 조기에 해결하는 한, 잠재적 면역치료와 관련된 부작용을 안전하게 대처할 수 있다. 따라 서 암 면역치료를 시행하는 동안이나 치료 후에 특이한 증상이 나타나면 환자가 가능한 빨리 의료 진에게 알리는 것이 매우 중요하다. 또한 환자는 특정 면역세포치료법들과 관련된 잠재적 위험 및 부작용에 대해 더 잘 이해하고 이를 위해 항상 의사와 나머지 진료 팀과 반드시 상의할 필요가 있 다.
4. 참고문헌
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[8] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/yescarta-axicabtagene-ci-loleucel, U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION(FDA), 2020-07-10, Package Insert-YESCARTA.
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김주경, 정희진(2020). 항암 면역세포치료제에 대한 국내외 동향 및 FDA 허가 현황. BRIC View 2020-T28 Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3569 (Aug. 18, 2020)
