Inhibitory Activities of 1,5-Diarylimidazole Derivatives with Methylthiophenyl Group against PGE2 Production

(1)

DOI 10.17480/psk.2016.60.3.107

메틸싸이오페닐기 함유 1,5-다이아릴 이미다졸 유도체의

프로스타글란딘 생성 억제작용

권재현*,_{*** · 박해일** · 김성수*},#

*강원대학교 의학전문대학원, **강원대학교 약학대학, ***동국대학교 일산병원 (Received February 26, 2016; Revised March 27, 2016; Accepted April 1, 2016)

Inhibitory Activities of 1,5-Diarylimidazole Derivatives with Methylthiophenyl

Group against PGE

₂

Production

Jae-Hyun Kwon*,***, Haeil Park** and Sung-Soo Kim*,#

*School of Medicine and **College of Pharmacy, Kangwon National University, Chunchon 24341, Korea ***Department of Radiology, Dongguk University Ilsan Hospital, Ilsan 10326, Korea

Abstract — Inhibitory activities of 1,5-diarylimidazole analogs with methylthiophenyl group on prostaglandin E2 (PGE2) production from LPS-treated RAW 264.7 cells, were evaluated and compared with those of the corresponding analogs with 4-methanesulfonylphenyl group. Among the tested nineteen analogs with methylthiophenyl group, fourteen analogs showed strong inhibitory activities (>88%) when compared with the reference compound NS-398, and fifteen analogs have similar inhibitory activities with those of parent analogs with 4-methanesulfonylphenyl group. Those results suggest that most of 1,5-diarylimidazole analogs with methanesulfonylphenyl group can be also active even after they are metabolized by reduction. Keywords □ 1,5-diarylimidazole, inflammation, 4-methylthiophenyl, prostaglandin E2

염증은 다양한 인자의 작용에 의하여 진행되는데, 이중 하나 가 아라키돈산을 염증매개인자인 프로스타글란딘류로 전환하는 핵심 효소인 사이클로옥시게네이즈(cyclooxygenase: COX)이다. 이 효소는 체내에 사이클로옥시게네이즈-1(COX-1)과 사이클로 옥시게네이즈-2(COX-2), 두 가지의 형태로 존재한다. 사이클로 옥시게네이즈-1은 체내에서 항상성 기능을 유지하는데 관여하는 반면, 사이클로옥시게네이즈-2는 염증부위에서 발현이 유도되는 효소이다.1)_{그러므로, 사이클로옥시게네이즈-2에 선택적인 억제} 제는 염증과 관련된 질병 및 급성 통증에 효과적이면서도, 위장 관 장애와 같은 부작용을 경감시킨 유용한 약물로 사용되고 있다.2) 비스테로이드 항 염증제 개발의 표적으로 사이클로옥시게네이 즈-2 저해제 개발은 지난 20여년에 걸쳐 많이 연구되어 왔으며 현재 몇몇 약물이 상품화 되었다(Fig. 1). 개발된 물질의 구조적 특성을 보면 3개의 방향족 환을 가지는 구조 중 보편적으로 중 앙에 다양한 종류의 헤테로 방향족 환이 존재하며 또한 방향족 환의 4번 위치에 설폰아미도기 혹은 메탄설폰일기를 갖는 구조 가 보편적이다. 지금까지의 연구에 따르면 이미다졸 구조의 헤 테로환 화합물 중 1, 2-,3) 1, 5-4-6)및 4, 5-7)위치에 치환기가 도 #_{Corresponding Author} Sung-Soo Kim

School of Medicine, Kangwon National University, Chunchon 24341, Korea

Tel.: 033-250-8851 Fax.: 033-259-5637 E-mail: ksslsy@kangwon.ac.kr

종설

Short Report

(2)

입된 벤젠 유도체가 염증매개물질인 PGE₂생성을 저해한다고 알려져 있다. 본 연구팀은 선행연구를 통하여 4-메탄설폰일페닐 치환기가 이 미다졸환의 C1 혹은 C5에 치환된 유도체가 좋은 활성을 보유하 나,8) 1번과 5번 위치에 동시에 치환 시 활성이 소실되는 연구결 과를 발표하였다.9)_{또한 이미다졸 환에 할로겐을 도입한 1,5-다} 이아릴-할로제노이미다졸 유도체를 합성하여 PGE₂생성 억제력 활성을 확인한 결과 좋은 활성을 갖는 유도체를 개발하였다.10) 이번 연구에서는 그 동안 필수 약리작용기로 알려진 4-메탄설폰 일페닐기 위치에 4-싸이오메틸페닐기(4-CH₃SPh)가 도입된 물질 을 합성하고 항염증 효과를 모화합물과 비교하였다. 일반적으로 황 화합물의 경우 체내에서 대사성 산화-환원 반응에 의하여 대 사체가 생성되며 이들 중에서 산화형-환원형의 대사체가 활성을 보이는 결과는 이미 잘 알려져 있다. 즉, 4-메탄설폰일페닐 치환 기의 환원형(4-싸이오메틸페닐 치환기)도 동물실험에서 활성을 나타낼 가능성이 있다. 이와 같은 관점에서 본 연구에서는 4-싸 이오메틸페닐기를 이미다졸환의 1번, 5번 및 1, 5번 위치에 갖는 유도체의 in vitro PGE2생성 억제력을 측정하여 4-메탄설폰일 페닐 치환기를 갖는 모화합물과 비교하였다.

재료 및 방법

본 실험에 사용한 시약은 시판품을 사용하였고, 추출 및 컬럼 용 용매는 국내 시약사로부터 구매한 특급용매를 별도의 정제과 정을 거치지 않고 그대로 사용하였으며, 무수용매는 HPLC 등급 의 해당 용매를 구입 후 별도의 건조 및 증류과정을 거쳐 얻어 진 순수한 물질을 반응에 이용하였다. 1_H-NMR_과13_C-NMR_은 Varian Gemini 3000 instrument(1H: 300 MHz, 13C: 75 MHz) 를 사용하여 측정하였으며 내부표준 물질로 tetramethylsilane (TMS)을 사용하였다. 분석용 박층 크로마토그라피(TLC)는 Merck 제품인 실리카 젤 60F₂₅₄를 사용하였고, 일반 컬럼 크로마토그라 피는 Merck 제품인 Kieselgel 60(70-200 Mesh)를, 플래시 컬럼 크로마토그라피는 Merck 제품인 Kieselgel 60(230-400 Mesh)

를 사용하였다. 융점측정은 Fischer 제품의 미시적 녹는점 장치 를 사용하여 측정하였으며 이에 대한 보정은 하지 않았다. 생리 활성의 비교를 위하여 대조물질로서 사용한 NS-398(시그마 알 드리치 코리아)은 구매하여 사용하였다. 1,5-다이아릴이미다졸 유도체(a~s)의 합성8,9) 시약으로 구매한 아릴아민(Ar₁-NH₂, 4 mmol)과 4-메틸싸이오 벤즈알데히드(4 mmol)를 에탄올 20 ml에 용해 후 실온에서 2~16 시간 교반하여 침전되는 고체를 여과하고 차가운 에탄올로 세척 후 건조하여 중간체 이민을 얻었다. 이민은 별도의 정제과정을 거치지 않고 다음반응에 그대로 사용하였다. 이민을 무수 메탄 올 20 ml에 녹인 후 무수 탄산칼륨(12 mmol), p-toluenesulfonyl-methyl isocyanide(TosMIC) 4 mmol을 가하고 철야 가열-환류 하 였다. 반응액을 냉각 후 감압-여과하여 용매를 제거 후 잔사를 간수(50 ml)에 현탁 시키고 에테르(50 ml)로 3회 추출하고 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 감압-농축하여 얻어진 잔사를 클로르포름-메탄올 혼합용매를 사용한 실리카 젤 박층 크로마토그라피를 시행하여 정제하여 1,5-다이아릴이미다 졸 유도체 a~l을 25%∼92% 수율로 합성하였다. 한편, 1,5-다이 아릴이미다졸 유도체 m∼s의 합성은 구매한 4-메틸싸이오아닐 린과 아릴알데히드(Ar₂-CHO)를 사용하여 상기의 방법과 동일한 과정을 거쳐 65%∼86% 수율로 얻었다(Scheme 1). 프로스타글린딘(PGE₂) 생성 억제능 평가 프로스타글란딘(PGE₂) 생성 억제능 평가는 이미 발표된 선행 논문에서 시행된 다음과 같은 과정을 통하여 측정하였다.11)_RAW 264.7 세포에 LPS(200 ng/ml)를 가하기 1시간 전에 시료(a~s)를 먼저 가하여 24 시간 배양을 한 후, 배양 배지의 프로스타글란 딘(PGE2)의 양을 단일 항 프로스타글란딘(PGE2) 항체를 사용하 여 제조사의 매뉴얼에 따라 정량하였으며 3회 반복 실험을 하여 평균치를 사용하였고, Student t-test를 사용하여 분석하였다. 4-메탄설폰일페닐 치환기를 갖는 1,5-이미다졸 유도체의 생리활성 값은 선행논문의 결과를 인용하였다.4)

(3)

실험결과 및 고찰

1,5-다이아릴이미다졸의 아릴기로 4-싸이오메틸페닐기가 이미 다졸 환의 1번, 5번 혹은 1, 5번 위치에 치환되어 있는 19종의 유도체를 알려진 경로를 통하여 합성하였다. 각 약물의 수율, 물 리화학적 특성은 아래와 같다. a. 1-Phenyl-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 70%, white solid; mp 146~147oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.71(s, 1H, H₂ -imidazole), 7.41~7.39(m, 3H, H), 7.21~7.13(m, 4H, Ar-H), 7.10(s, 1H, H₄-imidazole), 7.05~7.01(m, 2H, Ar-H), 2.45 (s, 3H, SCH₃).

b. 1-(4-Tolyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 75%, white solid; mp 135~136oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.66(s, 1H, H₂ -imidazole), 7.23~7.14(m, 4H, Ar-H), 7.10(s, 1H, H₄-imidazole), 7.12~7.02(m, 4H, Ar-H), 2.45(s, 3H, SCH₃), 2.38(s, 3H, CH₃). c. 1-(2-Fluorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 63%, yellow solid; mp 94~95oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.65(s, 1H, H₂-imidazole), 7.41~7.34(m, 1H, Ar-H), 7.22~7.20(m, 2H, Ar-H), 7.18(s, 1H, H₄-imidazole), 7.13~7.01(m, 5H, Ar-H), 2.43(s, 3H, SCH₃). d. 1-(3-Fluorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 85%, white solid; mp 143~144oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.68(s, 1H, H₂-imidazole), 7.42~7.31(m, 1H, Ar-H), 7.23(s, 1H, H₄ -imidazole), 7.16~6.90(m, 7H, Ar-H), 2.45(s, 3H, SCH₃). 13 C-NMR(CDCl₃) δ 165.9, 160.9, 139.3, 139.1, 131.6, 129.7, 129.1, 126.8, 122.0, 116.1, 115.7, 114.0, 113.5, 16.0. e. 1-(4-Fluorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 64%, white solid; mp 120~121oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.66(s, 1H, H₂-imidazole), 7.20~7.00(m, 8H, Ar-H), 7.14(s, 1H, H₄ -imidazole), 2.45(s, 3H, SCH₃). f. 1-(2,4-Difluorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 25%, white solid; mp 140~141oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.62(s, 1H, H₂-imidazole), 7.21~6.91(m, 7H, Ar-H), 7.06(s, 1H, H₄ -imidazole), 2.46(s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 139.9, 139.2, 130.3, 130.1, 128.8, 128.6, 126.8, 115.2, 113.1, 112.6, 106.7, 106.2, 105.7, 15.9. g. 1-(3,4-Difluorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 90%, white solid; mp 119~120oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.60(s, 1H, H₂-imidazole), 7.20~6.90(m, 7H, Ar-H), 7.10(s, 1H, H₄ -imidazole), 2.46(s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 153.5, 148.2, 139.3, 133.8, 129.6, 129.1, 126.8, 122.6, 122.5, 118.9, 118.6, 116.1, 115.8, 15.9. h. 1-(3-Chlorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 92%, white solid; mp 142oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.68(s, 1H, H₂-imidazole), 7.39~7.34(m, 2H, Ar-H), 7.30(s, 1H, H₄ -imidazole), 7.26~7.23(m, 2H, H), 7.16~7.12(m, 2H, Ar-H), 7.05~6.98(m, 2H, Ar-Ar-H), 2.45(s, 3H, SCH₃). i. 1-(4-Chlorophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 85%, white solid; mp 124~125oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.69(s, 1H, H₂-imidazole), 7.43~7.37(m, 2H, Ar-H), 7.28~7.03(m, 6H, Ar-H), 7.17(s, 1H, H₄-imidazole), 2.48(s, 3H, SCH₃). 13_C-NMR(CDCl 3) δ 139.4, 139.2, 135.8, 134.8, 133.3, 130.5, 129.6, 129.2, 127.5, 126.9, 126.3, 15.9. j. 1-(4-Bromophenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 92%, yellow solid; mp 156~157oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.67 (s, 1H, H₂-imidazole), 7.56~7.48(m, 2H, Ar-H), 7.23(s, 1H, H₄-imidazole), 7.16~7.00(m, 6H, Ar-H), 2.45(s, 3H, SCH₃). 13_C-NMR(CDCl 3) δ 139.2, 136.3, 133.4, 132.1, 129.5, 129.2, 127.7, 127.0, 126.9, 126.2, 122.7, 15.9. k. 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylthiophenyl)imidazole. 30%, white solid; mp 133~134oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.68(s, 1H, H₂-imidazole), 7.26(s, 1H, H₄-imidazole), 7.15~7.02(m, 6H, Ar-H), 6.93~6.88(m, 2H, Ar-H), 3.83(s, 3H, OCH₃), 2.45(s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 160.1, 139.6, 138.8, 133.6, 130.1, 129.1, 128.4, 127.7, 126.9, 126.6, 116.5, 56.1, 16.0.

l. 1,5-Di(4-methylthiophenyl)imidazole. 40%, white solid; mp 165~166oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.74(s, 1H, H₂ -imidazole), 7.27~7.23(m, 4H, H), 7.16~7.02(m, 4H, Ar-H), 7.12(s, 1H, H₄-imidazole), 2.50(s, 3H, SCH₃), 2.46(s, 3H, SCH₃).

m. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-fluorophenyl)imidazole. 65%, white solid; mp 125~126oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.66(s, 1H, H₂-imidazole), 7.27~7.20(m, 2H, Ar-H), 7.21(s, 1H, H₄ -imidazole), 7.14~7.03(m, 4H, H), 7.01~6.91(m, 2H, Ar-H), 2.49(s, 3H, SCH₃). n. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-chlorophenyl)imidazole. 75%, white solid; mp 139~140oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.67(s, 1H, H₂-imidazole), 7.32~7.20(m, 4H, Ar-H), 7.25(s, 1H, H₄ -imidazole), 7.11~7.03(m, 4H, Ar-H), 2.49(s, 3H, SCH₃). 13 C-NMR(CDCl₃) δ 140.2, 139.7, 134.2, 133.8, 132.6, 130.0, 129.6, 129.4, 128.5, 127.5, 126.6, 16.0. o. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-bromophenyl)imidazole. 80%, white solid; mp 144oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.71(s, 1H, H₂-imidazole), 7.44~7.38(m, 2H, Ar-H), 7.29~7.23(m, 2H, Ar-H), 7.28(s, 1H, H₄-imidazole), 7.13~6.97(m, 4H, Ar-H), 2.52(s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 140.3, 139.8, 133.8, 132.6, 132.4, 130.2, 129.6, 128.9, 127.6, 126.6, 122.4, 16.0.

(4)

p. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)imidazole. 84%, white solid; mp 150~152oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.74(s, 1H, H₂-imidazole), 7.30~7.22(m, 2H, Ar-H), 7.16(s, 1H, H₄ -imidazole), 7.13~7.01(m, 4H, H), 6.89~6.79(m, 2H, Ar-H), 3.82(s, 3H, OCH₃), 2.55(s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 160.4, 140.2, 138.9, 136.4, 134.3, 130.6, 127.8, 127.6, 126.7, 122.3, 114.9, 56.1, 16.3.

q. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-tolyl)imidazole. 73%, white solid; mp 165oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.87(s, 1H, H₂ -imidazole), 7.29~7.23(m, 4H, H), 7.13~7.00(m, 4H, Ar-H), 7.04(s, 1H, H₄-imidazole), 2.50(s, 3H, SCH₃), 2.33(s, 3H, CH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 137.0, 133.3, 133.1, 130.19, 130.15, 129.06, 129.01, 127.6, 127.5, 126.68, 126.65, 21.8, 16.0. r. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(2,4-dichlorophenyl)imidazole. 86%, yellow solid; mp 144~145oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H, H₂-imidazole), 7.40~7.37(m, 1H, Ar-H), 7.28~7.11 (m, 4H, Ar-H), 7.24(s, 1H, H₄-imidazole), 7.04~6.96(m, 2H, Ar-H), 2.46(s, 3H, SCH₃). s. 1-(4-Methylthiophenyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)imidazole. 83%, white solid; mp 151~152oC; 1H-NMR(CDCl₃) δ 7.69(s, 1H, H₂-imidazole), 7.34~7.267(m, 4H, Ar-H), 7.30(s, 1H, H₄

-Fig. 2 − Structures and inhibitory activities of 1,5-imidazole analogs against PGE₂ production. n=2 represents that the compound has 4-methanesulfonylphenyl group (-phenyl-SO₂CH₃), and n=0 represents 1,5-imidazole analog whose 4-methanesulfonylphenyl group was substituted with 4-methylthiophenyl group (-phenyl-SCH₃). All compounds were treated at 10µM. % inhibition of each compound was shown next to n=2 or n=0. Standard deviations were not shown. % inhibition was calculated using the formula 100×[1-(PGE₂ with the inhibitor treated group - PGE₂ of the basal)/(PGE₂ of LPS treated group-PGE₂ of the basal)]. NS-398 was used as the reference compound and its % inhibition was 100.

imidazole), 7.41~7.07(m, 2H, Ar-H), 6.88(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 2.52 (s, 3H, SCH₃). 13C-NMR(CDCl₃) δ 140.6, 140.2, 133.5, 133.4, 132.4, 131.4, 131.1, 130.3, 130.1, 127.8, 127.7, 126.6, 16.1. 유도체에 대한 in vitro 억제능 평가 결과, 15종의 유도체는 각 각의 모화합물(4-메탄설폰일페닐 유도체)의 억제능 평가결과와9) 비슷한 억제능을 보였다. 한편, 3종 유도체(d, e, k)의 경우에서 는 모화합물인 4-메탄설폰일페닐기를 보유한 유도체가 더 우수 한 활성을 보였으며, N1과 C5 위치에 4-메탄설폰일페닐기가 치 환된 모화합물이 선행연구에서는 활성이 전혀 없었던 것과는 대 조적으로 N1과 C5 위치에 4-싸이오메틸페닐기가 치환된 유도체 (j)는 매우 강력한 억제능을 보였다(Fig. 2).

결

론

4-싸이오메틸페닐기가 이미다졸 환의 N1 혹은 C5 및 N1과 C5 에 치환되어 있는 19종의 1,5-다이아릴이미다졸 유도체 중 대부 분(15종)은 벤젠환 치환기의 위치, 크기 및 물리-화학적 성질에 상관없이 대부분 강력한 프로스타글란딘(PGE₂) 생성 억제능을 나타내었다. 선행연구 결과(4-메탄설폰일페닐기를 갖는 유도체) 와 비교한 결과 거의 동등한 생리활성을 갖는 것이 관찰되었으

(5)

며, 이와 같은 연구결과는 이들 유도체가 체내에서 산화-환원 대 사과정을 거쳐 대사체로 변환되어도 생리활성이 유지 될 수 있 음을 암시한다. 추후 이들 유도체(4-싸이오메틸페닐체) 및 모화 합물(4-메탄설폰일페닐체)에 대한 in vivo 생리활성 평가실험을 수행하여 약물의 체내동태를 관찰하여 약물적합성(drug-like properties)을 검토 할 계획이다.

감사의 말씀

이 논문은 “2014년도 강원대학교 학술연구조성비(과제번호-120141479)의 지원에 의해 수행”되었으며, 실험에 필요한 물질 구조 분석 및 생리활성 검색에 사용된 기기 및 시설은 강원대학 교의 공동실습관의 도움을 받아 연구되었음으로 이에 감사드립니다.

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