Autophagy modulation을 이용한 항암제 개발 동향

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Autophagy modulation을 이용한 항암제 개발 동향

신 주 현

JW 중외제약 C&C신약연구소 E-mail: [email protected] 요약문 Autophagy는 세포가 자신의 세포 내 소기관을 분해함으로써, 성장이 불리한 상황에서 영양분을 보충하는 메커니즘으로 세포의 항상성 유지에 매우 중요한 과정이다. 암을 비롯한 여러 질병에서 autophagy 활성은 비정상적으로 증가 또는 감소되어 있다. Autophagy는 암의 성장을 좌우하는 중요한 조절인자라고 생각되어 종양의 형성과 진행과정에서 autophagy의 역할에 대한 연구가 활발히 이뤄지고 있다. Autophagy는 암에서 상반되는 두 가지 기능을 하는데, 첫 번째는 암 억제 기능으로서 암 발생 초기에 autophagy는 암이 발생하지 못하도록 종양 형성을 억제하는 장벽으로서의 역할을 한다. 발암 단백질의 기질 (substrate)을 제거하거나 독성이 있는 unfolded 단백질과 훼손된 세포 소기관을 분해함으로써 유전적 안정성을 유지하여, 암을 억제할 수 있다. 두 번째는 암 촉진 기능인데 초기 암이 아니라 이미 어느 정도 진행된 암에서 autophagy는 분해 산물을 통해 암세포의 대사에 필요한 물질들을 제공해줌으로써 암의 성장을 촉진시키는 역할을 한다. 그러므로 암의 여러 조건 (진행단계, 암종, 돌연변이 형태 등)에 따라 달라지는 autophagy의 역할을 구별하여, 적절하게 autophagy 억제제와 촉진제를 이용한다면, 항암 치료 효과를 높일 수 있을 것이다.

Key Words: autophagy, anti-cancer therapy, autophagy modulation, autophagy inducer,

autophagy inhibitor

목 차

1. 서론 2. 본론 2.1 Autophagy 유도 치료법 2.1.1. Autophagy의 암 억제 작용 2.1.2. Autophagy inducer 개발 2.2 Autophagy 억제 치료법 BRIC View 동향리포트

Autophagy modulation을 이용한 항암제 개발에 대한 동향 신주현 Page 2 / 13 2.2.1. Autophagy의 암 촉진 작용 2.2.2. Autophagy inhibitor 개발 2.3 Autophagy modulator 선별 방법 3. 결론 4. 참고문헌

1. 서론

Autophagy는 불필요하거나 기능을 잃은 세포소기관과 단백질을 제거하는 과정으로서, 세포의 항상성 유지와 생존에 중요한 역할을 한다. 염증 질환, 퇴행성 신경질환, 암 등의 여러 질병에서 autophagy 활성이 정상수준보다 증가 또는 감소되어있는 문제점이 발견되고 있다. 이처럼 autophagy는 다양한 질병과 관련되어 있는데, 특히 암과 밀접한 관련이 있다. 하지만 암에서의 autophagy의 정확한 역할은 아직 밝혀져 있지 않으며, 암의 진행단계, 암의 종류, 유전자형 등에 따라서 복잡한 역할을 한다. Autophagy는 유해한 단백질 침전물과 손상을 입은 세포소기관을 재활용하여 영양분을 공급해주기 때문에 암의 성장이 불리한 환경에서 autophagy에 의해 에너지를 공급받는 경우에는 autophagy는 암세포 생존을 촉진하는 역할을 한다. 반면 autophagic cell death를 일으켜, 암세포를 사멸시키는 역할을 하기도 한다. 그러므로 autophagy의 활성을 높이거나 억제하면 암을 비롯한 여러 질병에 대한 치료가 가능할 것이다. 아직은 autophagy의 활성을 조절하는 약물 개발이 초기단계이지만, high-throughput, 이미지 기반의 스크리닝을 통해, autophagy 조절물질을 빠르게 선별해 낼 수 있다. Autophagy의 분자적 기전 연구가 활발해질수록 좀 더 타깃 특이적인 autophagy 조절제를 개발할 수 있을 것이다. 본 동향리포트에서는 암세포 생존과 사멸에서의 autophagy 역할과 autophagy의 활성을 조절하는 약물의 개발과 이들의 항암제로서의 가능성을 살펴보려고 한다.

2. 본론

2.1 Autophagy 유도 치료법

암에서 autophagy는 다양한 기능을 하는데, 암의 유전자형과 단계에 따라서 불필요한 물질의 제거와 영양분 공급 등의 역할을 통해, 암의 발생과 진행에 다양한 영향을 미친다 [1]. 이러한 조건에 따른 autophagy 의 역할 변화에 대한 이해는 항암제 개발에 있어서 매우 중요하다. Autophagy가 어떤 환경에서 암세포의 성장을 돕거나 세포를 사멸시키는 역할을 하는지, 그리고 이러한 autophagic cell death는 다른 세포사멸 경로와 어떠한 연결고리가 있는지에 대한 상세한 연구가 필요하다.

Autophagy modulation을 이용한 항암제 개발에 대한 동향 신주현 Page 3 / 13 암세포화 되는 것을 방지하여 암의 발생을 억제하며, 훼손된 세포 내 소기관들을 제거하여, 활성산소가 발생하지 않도록 하여 유전적 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 한다 [2]. 2.1.1. Autophagy의 암 억제 작용 암에서 autophagy의 역할은 논란의 여지가 있다. 종양형성과 진행에서 autophagy의 역할은 매우 복잡하지만, 일반적으로 autophagy가 암의 발생단계에서는 암을 억제하는 역할을 한다는 것에는 별다른 이견이 없다 [3][4]. Autophagy는 손상된 mitochondria (ROS의 원인)를 제거하여, DNA의 손상을 방지하고, 암의 발생을 억제하는 기능을 하며 autophagic cell death를 통해 암세포를 사멸시킬 수 있다.

Ras-driven cancer에서 autophagy는 상반된 기능을 하는데, autophagy는 Ras에 의한 악성암세포로의 변환을 촉진시키는 중요한 역할을 한다 [5][6][7]. 반면 autophagy 관련 유전자를 knockdown 시키면 Ras를 발현하는 암세포에서 종양이 성장이 억제되는 것이 아니라, 오히려 집락형성 생존 (clonogenic survival)을 더 촉진시킨다 [8]. 이러한 상반된 역할에 대한 정확한 이유는 아직 밝혀지지 않았다.

Autophagy는 암세포를 사멸시키는데, 특히 apoptosis가 억제된 암세포에서 이런 현상이 두드러진다. In vivo와 in vitro 상에서, Ras의 발현이 높은 neuroblastoma cell에서 autophagic cell death에 의해서 종양이 감소하는 것을 관찰할 수 있다 [9]. 이와 유사하게 H-RasV12 발현이 높은 난소 상피암세포에서 apoptosis와는 무관하게, autophagy에 의해 암세포의 사멸이 일어남을 확인할 수 있었다. 놀랍게도 다발성 골수종세포에서는 caspase-10이 암세포의 생존을 돕는 역할을 하는데, 암세포가 과도한 autophagy에 의해 사멸되는 것을 방지하는 기능을 한다. 그러므로 caspase-10을 없애면, autophagy가 증가하고 암세포의 사멸 또한 증가하는 것을 알 수 있다. 이러한 세포사멸은 apoptosis와는 무관하다 [10].

Synthetic beclin-1 derived peptide (Tat-Beclin 1)에 의한 autophagy 의존적인 세포 사멸은 apoptosis나 necrosis와는 상관이 없다. Apoptosis를 억제해도 (caspase inhibitor z-VAD를 사용하거나, Bax나 Bak을 없앰) 이러한 autophagic cell death는 여전히 나타나고 있다. 유사하게 necrosis를 억제해도 (Necrostatin-1을 이용하거나, Ripk1이나 Ripk3를 없앰) autophgic cell death는 여전히 발생한다. Tat-Beclin 1에 의한 세포 사멸은 autophagy 수준을 증가시키고, autophagy 관련 유전자인 Beclin1 또는 Atg13 또는 Atg14의 knockdown이나 autophagy inhibitor인 3-MA 처리에 의해서 억제될 수 있다 [11].

다음과 같은 근거로 autophagy 유도제 또는 촉진제를 이용하면, 암을 예방 또는 치료할 수 있다고 생각된다. (1) Autophagy 관련 유전자의 돌연변이 (homozygous or heterozygous deletion) 때문에, 암이 진행될 가능성이 커진다 (2) Mouse에서 lentivirus나 adenovirus를 이용한 autophagy 유전자 치료 결과를 보면, KRAS-driven 폐암에서 이러한 치료법이 수명을 연장시킨다 [12].

Apoptosis 기전이 훼손된 암세포는 항암치료에 저항성이 있어서, 약물이 잘 듣지 않는다. 이러한 암세포에 apoptosis가 아니라 autophagic cell death를 일으키는 autophagy 유도제를

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사용한다면, 치료에 대한 저항성을 극복할 수 있을 것이다. 그러나 autophagy를 세포보호기전에서 세포사멸기전으로 변경시키는 요인은 아직 정확히 밝혀져 있지 않다.

2.1.2. Autophagy inducer 개발

Autophagosome의 형성을 촉진시키거나, autophagy의 기질을 끌어들이는 작용 (substrate recruitment)을 촉진시키거나, lysosome의 활성을 촉진시키는 물질을 autophagy 유도물질이라고 할 수 있다. 새로운 autophagy 유도물질을 발견하기 위해서는 다음과 같은 사항을 고려해야 한다.

(1) 화합물이 임상적 또는 생리적으로 의미있는 수준의 농도에서, autophagy의 활성을 변화시키는지 확인해야 한다. (2) Autophagy 관련 유전자를 silencing해서 autophagy를 비활성화시켰을 때 화합물의 효과가 어떻게 변하는지, 즉 autophagy 과정을 통해서 화합물이 약효를 나타내었는지 체크할 필요가 있다. (3) 화합물이 autophagy와 관련된 유전자를 타깃으로 삼았을 경우에는, 그 유전자를 knockdown 또는 과발현 시켰을 때 화합물의 활성이 어떻게 변하는지 확인해야 한다. 이러한 조건들을 충족시켰을 경우에 진정한 autophagy 유도제라고 할 수 있다. 새로운 autophagy 유도제를 발견한 다음에는 화합물의 최적화 과정을 거쳐서 off-target effects를 최소화시켜야 한다.

Autophagy를 일으키기 위해서 (1) pro-autophagic enzyme (예를 들어 AMPK)을 활성화시킬 수도 있고 (2) pro-autophagic 단백질과의 상호작용을 억제하는 작용을 방해하는 protein deacetylase sirtuin 1을 활성화시키는 방법도 있으며 (3) autophagy의 negative regulator (예를 들어 mTORC1)를 억제하는 방법이 있다.

Autophagy 경로의 대표적 조절인자인 mTOR를 억제하면 autophagy를 증가시킬 수 있다. mTOR inhibitor는 European Medicine Agency에서 renal cell carcinoma, advanced breast cancer, pancreatic neuroendocrine tumor에서 치료제로 승인 받았지만, 최근에는 temsirolimus (torisel)가 renal cell carcinoma와 melanoma에서 암세포를 보호하는 autophagy를 일으킨다는 보고가 있다 [13][14]. Renal cell carcinoma와 melanoma 세포는 temsirolimus 단독처리 또는 chloroquine 단독처리에는 저항성을 가지지만, 두 약물을 복합적으로 사용하면 암세포에 세포독성을 나타내고, 생쥐 이식실험에서 종양이 줄어드는 효과가 있다. 이와 유사하게 Akt inhibitor도 단독 처리하면 autophagy는 증가하지만, 암세포 사멸 효과는 별로 나타나지 않는다. 그러나 Akt inhibitor와 chloroquine을 복합 처리하면 암세포 사멸이 증가하고, 생쥐 이식실험에서 종양이 크기가 작아지는 효과를 보인다 [15]. 이러한 실험결과들을 바탕으로 약물 복합치료는 단제 치료보다 더 효과가 있을 것으로 생각되어, 다양한 임상시험이 시도되고 있다 [Table 4]. 현재 개발되고 있는 autophagy 유도물질의 현황을 Table 1과 2에 정리하였다. Table 1은 mTOR inhibition 기능을 하는 물질들이며, Table 2는 mTOR inhibitor이외의 autophagy 유도물질에 대해 정리하였다.

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2.2 Autophagy 억제 치료법

앞에서 살펴본 내용과는 반대로, Autophagy는 암의 성장뿐 아니라 전이를 촉진시키는 역할을 한다. Autophagy는 암세포에 에너지와 단백질을 공급하여 암세포의 성장과 생존을 촉진시켜 종양이 증식하도록 도와준다. 이러한 현상은 특히 고형암에서 두드러진다. 그러므로 autophagy를 억제하는 것은 암의 진행을 막는데 도움이 될 것이다. 2.2.1. Autophagy의 암 촉진 작용 암 치료의 효과를 높이기 위해 autophagy를 억제하는 방법은 많은 관심을 끌고 있다. 암세포는 정상세포보다 더 autophagy에 의존하는 경향이 있다. 왜냐하면 과도하게 증식하는 종양의 특성상 정상세포보다 더 많은 영양분이 필요하기 때문이다. 종양의 저산소 부위 (hypoxic region)에서 autophagy가 높은 수준으로 나타나고 [19], Ras-transformed 암세포에서 높은 수준의 autophagy가 관찰된다. Ras 돌연변이가 주요 원인인 암종에서 autophagy는 암의 진행을 촉진시키는 역할을 한다고 알려져 있다.

Autophagy의 주요 조절인자인 Atg7이 없으면, 종양은 기능을 잃은 미토콘드리아를 제거하지 못하고 축적이 되어서, 독성 때문에 암세포는 증식이 멈춰서 사멸하게 된다. 그러나 생쥐모델에서 Atg7을 없애면 종양은 줄어들지만, 종양 대신 폐렴으로 죽게 되어 생쥐의 수명 연장에는 실패했다 [20]. Ras-driven NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer)에서 Atg5를 없애면, Atg7과 유사하게 암의 성장을 억제하는 효과를 보였다.

Ras나 B-Raf의 돌연변이에 의한 암종들은 ‘autophagy addiction’이라는 현상을 보이는데, 이 경우 autophagy는 암세포의 미토콘드리아 항상성과 대사에 필수적인 역할을 한다. 이러한 암종에서 autophagy를 억제하면, 암세포를 사멸시킬 수 있다 [21][22]. 그 예로 PDAC (pancreatic ductal adenocarcinoma)을 들 수 있다. 그러므로 autophagy를 억제하면 PDAC 이식 생쥐모델에서 종양의 크기가 줄어듦을 관찰할 수 있다. Ras-driven tumor는 대사적으로 이상이 있으며, 암세포의 생존과 성장을 위해서는 높은 수준의 autophagy가 필요하다. 그러므로 Ras-driven tumor에서는 방사선치료, 화학치료와 병행해서 autophagy를 억제하면 항암 효과가 개선될 가능성이 있으므로, 임상시험이 진행되고 있다 [23]. 2.2.2. Autophagy inhibitor 개발 암이 성장하는 단계가 되면 autophagy는 암의 진행을 촉진시키는 역할을 한다. 암의 크기가 점점 커지게 되면, 중심 부위의 세포들은 혈액공급과 산소가 부족하게 된다. 또한 저농도의 포도당과 글루타민 때문에 metabolic stress를 겪게 된다. 이러한 스트레스를 받게 되는 상황에서, 암세포는 생존과 증식을 위해서 에너지를 공급해주는 수단으로 autophagy를 이용하게 된다. 이러한 단계에서 autophagy를 억제하면 암의 성장을 억제할 수 있다. Autophagy는 다양한 효소들이 관여하는 매우 복잡한 과정이다. 그러므로 autophagy를 억제하기 위해서, 어느 효소작용을 억제할

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것인지를 결정하는 것이 중요하다.

Table 3. Autophagy Inhibitor 항암제 개발현황 (출처: [17])

Table 4. Autophagy modulator를 이용한 단제 치료 또는 복합제제 치료의 임상시험 현황 (Autophagy induction은 파란색으로 표시, Source: ClinicalTrials.gov)

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2.3 Autophagy modulator 선별방법

Autophagy는 다방면에서 중요한 과정이므로, autophagy의 분자적 기전과 치료제로서의 타깃을 밝히기 위해서 그동안 많은 연구가 이루어졌다. Autophagy의 활성을 조절할 수 있는 저분자 물질을 개발하여 항암 치료제로 사용하고자 한다. 저분자 물질은 생물학적 경로의 분자적 기전을 분석하는데 매우 중요한 도구로 사용되고 있으며, 여러 질환에서 가능성 있는 치료제로 여겨지고 있다. 저분자 조절제 (small molecule modulator)를 이용하여, 선택적으로 특정 경로를 억제 또는 활성화시킬 수 있는데, 이는 유전적 조작 (genetic manipulation)과 유사한 효과를 보인다. 기존의 유전학적인 접근방법과 비교해서, 선택적인 저분자 조절제를 이용하면, 세포 모델 또는 동물 모델에서 유전자 산물을 조건적으로 조절(conditional regulation)할 수 있다. 또한 영구적인 유전적 변경과는 다르게, 저분자 물질을 이용하면 일시적인 방식으로 타깃의 활성을 조절할 수 있고, 가역적인 방식으로도 활성 조절이 가능하다는 장점이 있다. Autophagy 활성화의 특징은 이중막 구조인 ‘autophagosome’이 형성된다는 것이다. Autophagosome은 전자 현미경으로도 쉽게 관찰할 수 있어서, high-throughput screening이 가능하다. 그 밖에도 GFP-LC3 (GFP-tagged light chain 3)라는 이스트 Atg8의 mammalian homolog를 이용하면, autophagosome의 형성유무를 형광으로 관찰할 수 있다 [24]. 다음과 같은 방법을 이용하여 autophagy 조절물질을 신속하게 선별해 낼 수 있다. (1) GFP-LC3-II를 이용한 스크리닝: GFP-LC3는 autophagosome을 정량하기 위한 이미징 방법으로 개발되었다. Autophagy가 일어나면 autophagosome이 형성되고, 이 구조물은 형광현미경으로 관찰해보면 세포질에서 점 상태로 관찰된다. Autophagy의 유도 정도는 GFP-LC3 점들의 수, 사이즈, 강도 (intensity)에 의해서 측정될 수 있다. 좀 더 개선된 방법으로는 dual fluorescent reporter mCherry-GFP-LC3를 이용할 수 있다 [25].

(2) p62/SQSTM1을 이용한 스크리닝: 이미징을 기반으로 한 또 다른 스크리닝 방법으로서는 autophagy receptor인 p62를 측정하는 방법이 있다. Inducible p62 시스템을 이용하면 autophagosome의 크기와 강도를 측정하지 않고도 빠른 스크리닝이 가능하다 [26].

(3) FACS를 이용한 스크리닝: GFP-LC3의 전환을 정량적으로 분석하는 방법으로 FACS를 이용할 수 있다. GFP-LC3가 lysosome으로 이동되면, total GFP-LC3 수준은 감소하게 된다. 이는 autophagy 활성을 측정하는 좋은 지표가 된다 [27].

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3. 결론

현재 autophagy를 조절하는 분자적 기전과 암세포에서의 autophagy의 역할은 완벽하게 밝혀져 있지는 않다. 그러나 종양에서 autophagy 의 활성이 정상 조직에 비해서 증가 또는 감소되었음이 밝혀져 있고, 이러한 autophagy 활성의 변화는 종양의 악성화와 암의 진행에 중요한 역할을 할 것이다. 암의 종류, 단계, 돌연변이형 등의 다양한 조건에 따라 autophagy의 역할은 달라진다. Autophagy는 암세포의 생존과 사멸을 촉진하는 두 가지 상반된 역할을 하므로, 생존과 사멸을 결정하는 신호의 규명이 필요하다. 지난 20여년 동안 autophagy의 기능과 메커니즘에 대한 방대한 연구가 진행되었지만, 아직은 autophagy 조절 약물에 대한 개발이 초기 단계이고, 동물이나 세포수준의 실험 결과들은 많지만 인체에서의 효과를 확인한 실험은 많지 않다. 또한 FDA에서 승인된 autophagy 활성 조절 약물들도 in vivo에서 안전한 농도를 확인하는 실험이 필요하다. 또한 autophagy 조절제를 암 치료에 사용할 경우 다음과 같은 점들을 고려해야 된다. (1) 장기적으로 autophagy 유도제를 투여해야 될 경우, 약물을 장기간 계속 투여해야 되는지, 아니면 간헐적으로 투여해야 되는지, 어느 방법이 더 치료효과가 좋은지는 아직 정확히 밝혀져 있지 않다.

(2) 반면 autophagy를 억제해서 항암 치료를 할 경우에 정상세포의 basal autophagy를 억제하지 않도록 주의해야 된다. Basal autophagy는 정상세포의 항상성 유지에 중요하기 때문이다. Autophagy는 세포 생존과 사멸 둘 다에 관여하기 때문에, 이러한 반대 작용을 조절할 수 있는 스위치를 찾는 것이 중요하다.

(3) Autophagy는 산화적 스트레스, 염증, 게놈 불안정성 (genome instability)을 억제하는 역할을 한다. Autophagy의 기질 (substrate)이 무엇인지, 종양의 미세환경에서 autophagy가 조절하는 대사 과정이 무엇인지를 밝히는 것 또한 중요하다.

(4) Autophagy는 정상세포와 조직에서도 중요한 역할을 하므로 전신에 영향을 주는 autophagy의 억제 (systemic autophagy inactivation)는 신중하게 적용해야 한다.

단일타깃 약물의 단점과 한계를 보완하기 위해서, autophagy 조절제를 단제 (mono-therapy)가 아니라, 기존 항암제와 복합적으로 사용하면 약효를 높일 수 있을 것이다. 또한 apoptosis 기전이 훼손되어 있는 암세포에서 autophagic cell death를 일으키는 autophagy 유도제를 사용한다면, 암을 억제하는 효과를 보일 것이다. 이러한 연구 결과들을 바탕으로 하여 autophagy를 타깃으로 하는 새로운 항암제를 개발하여 임상에 적용할 수 있을 것이다. 아직 autophagy 조절제 개발단계는 초기단계이지만, 가까운 미래에 새롭고 특이적인 autophagy 유도제와 억제제가 개발되어 전임상, 임상에서 좋은 결과를 보일 것이라고 기대된다. 현재 autophagy 조절제를 이용하여 항암효과를 측정하는 다양한 임상시험이 실시되고 있다. 조만간 높은 항암효과를 보이는 특이적이고 부작용이 적은 autophagy 조절제가 개발될 것이라고 기대된다.

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