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당뇨병에서
Exenatide의 임상적용
고관표
제주대학교 의학전문대학원 내과학쿄실
Abstract
Clinical application of Exenatide for type
2
diabetes GwanpyoKohDepa끼ment 01Inlemal Medicine，Je띠NationalUniversitySCh
∞
1이Medicine.Jeju，KoreaExenatide is the 1irs! in a new class 이compounds，which POssess similar acli이ty 10 the naturarty-occurring hormone
glucagon-like peptide-1 (GLP-ll. In three phase 川tri외s in patients with type 2 diabetes mellitus π20M). who have inadeQuate glycaemic control despile receiving treatment wilh metformin andlor a sulfonylurea. the addition of exenalide Iwice daily significantly reduced glycaled haemogl。비n (~1%)，and fasting and POstprandial plasma glucose and was associated 에lh progressive and significant bodyweighl reduction from baseline fα up 10 2 years. Nausea (about 40%) was the most commonly reported adverse evenl in the combined exenatide groups. The addition 01 exenatide also improved glycemic control in a smal1 populalion with T2DM receiving thiazolidinedione πle glycaemic control with exenatide was similar 10 that achieved 에th insutin glargine or biphasic insulin aspart. However，the insulin doses were well below doses used in recent sωdies. In a head-to-head clinical trial，exenatide once-weekly caused greater improvements in glycemic control and was better tolerated than exenatide twice daily. On the basis of lhe data，adiunctive therapy with exenatide is a valuable therapeutic option in obese palients wilh T2DM requiring moderate improvemenls in glycaemic control despite lreatment with metformin and/or a sulfonylurea. In addilion， exenatide once-weekly is a promising developmenl candidate lor the treatment 이T2DM. (J Med Ufe SCI 2009;6:271-275)
Key Words ; Glucagon케ke peplide-1 ，Exenatide，Type 2 diabetes mellitus
서
론
음식물 섭취 시 위장관 11서 분비되어 훼장의 인싼련분비할
자극하는 호르몽을 incretin이라고 하며. glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)와 glucagon-like peptide-l (GLP-1)이 여기에 속한다 1). Exenatide는 당뇨영 치료제로 개발 원 첫 번째 incretin 계열 약쩌|로서최근 미국과 우리나라 식용의 약용안전청의 숭인을 받고 시장에 출시되었다 그러냐 아직 대부 분 의사듣이 exenatide에 대한 처방경험이 없을 뿐 아니라 치료 적웅증이 확립되어 있지 않은 실정이다 따파서 본 종설에서는 현재까지 시행된 exenatide의 대규모 무작위 대조군 임상시험틀 의 대상 환자 특정， 효능과 부작용윤 검토함으로써 임상에서 가장 적합한 exenatide의 투여 적웅중흘 제시하고자 한다
Address for correspondence : Gwanpyo Koh
Department01lnlernal Medi미ne‘Jeju NationalUniversitySch
∞
101 Medicine，66 Jejudaehakn。‘ 690-756，Jeju，KoreaE-mail: [email protected] -271 약리학적특징 Exenatide는 인간 incretin 호르몬인 GLP-l 과 구조적， 기능적 으로 유사한 합성웹티드약제이다 Exenatide는 GLP-l 과 당조절 작용은 유사하지만 GLP-l 과 달리 생체에서 dipeptidyl peptidase-1V (DPP-1V)의 단백질 분해작용에 대해 저항성융 보 여 체내 반감기가 비교적 길다 Exenatide의 인슐린분비작용은 쩌장의 GLP-l 수용쳐1룹 매개한다 Exenatide의 당조절기전은 급성과 만성으로 나블 수 있으며 급성기전으로는 혈당의존성 인슐린분비증가， 부적절한 끌루카곤분비억체 그리고 위장운통저 하가 있으며， 만성기전으로는 음식섭취와 쳐
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중 감소 그리고 인융 린감수성중가가 었다2) 제2형 당뇨병환자에서 exenatide의 하푸 2회 피하주사는 공꽉과 식후 혈l당을 신속히 감소시키며 당화협 색소도 용랑 의존적으로 의미 있재 감소시킨다-져12형 당뇨영양에서 exenatide을 피하주사 후 총약윌노출 (f.otal drug exposure}은 농도 의존적으로 중가하나 최고혈중약 물농도(Cm없)의 농도 비혜관계는 다소 약하다 Exenatide를 팔， 복부 또는 허벅지에 주사했을 때 생체이용룡 {bioavailab…
ty}은Gwanpyo Koh 서로 유사하며， 영균(Cmax)에 도탈하는 시간은 약 2시간이고 약쌀 분포면적 (volume of distribution) 이 배우 크다~)주 1회 지속앵 체제는 푸여 2주 후부터 치료농도에 다다르며 이후 점차 증가되어 6-10 주에 최고치에 이르고 이후 원만한 놓도원 유지한 다 신장은 exenatide 가 대사되고 배섣되는 일차기관이며 져12형 당뇨병환자에서 흔히 처방되는 메트포인과 설폰요소제 또는
혼히 처방되는 약재인 acetaminophen. digoxin. lisinopril ， lovastatin. warfarin 둥과 임상적으로 의미 있는 약윤상호작용이 없는것￡로알려져 있다
Exenatide 가 미국 식약청의 숭인을 받기위해 제출된 자료는
약 1600명의 환자가 창여한 세 개의 입상연구로서 AMIGO
(AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcome) 개발프로그램으로 원린디.4. 5.G) 이 세 가지 무작위‘ 삼중맹검， 위양 대조군， 나기관
30
주 잉상연구들은 며자인이 유사하며’ 메흐;포민 설혼요소제 또는 두 약체의 영용요볍으로 혈당초절이 되지 않는 16-75세의꺼 12형 당뇨영양}플 대상으로 하였다 세 임상연구에서 대상 환자플의 명균 냐이는 5260세였 으여 대체로 비만하였다{체질량지수 30.234.0 kg/m') 당화현생 소와 공복혈장포도당 농도의 명균 기저치는 각각 8.28.7% 와 167.203 mg/dI후 윌량한 혈당초절융 보였고. 병균 유영기간이 4.910，0년으로 비교적 오래된 당h영환자틀。l
었다 세 가지 연구 에서 하루 2회 exenatide 5-10 앵의 추가 피하주사는 의미 있께 현당운 개선시켰고 체중걷r 감소시켰다 세 개의 30주，삼중앵검， 제3상 연구에서 기저치에 대한 당화현색소의연화는 위약군 (+0.08-+0.23%) 에 비해 exenatide 5 (0.40-0.55%) 와 10pg (0.77-0.86%) 송던 두 번 피하주사군에서 의미 있게 개선되었다 (Fig. I) 각 연구에서 exenatide 군의 당화현색소치는 첫 12주 동안 선형적으로 강소하였으며 이후에는 안정적으로 유지되었다 (Fig. 2). Exenatide 군과 위약군 사이의 봉계학적으로 의미 있는 당화현색소 차이는 첫2-4
주부터 냐타났으여 비맹검 위약대조군 연장연구에서 2년까지 유지되었다 004 주째 exenatide 10 μg 하루 두 번 피하주사군의 당화현색소 변화 1.1%: P(0.05 vs 기저치)" 연구시점에 당화현색소가 7% 초과하는 환자플 중에 %주째 7% 이하로 감소한 경우→는 위약군(711%)보다 exenaüde 5 (2427%) 또는 10 앵 (때40%) 두 번 투여군에서 더 많았다 마찬가지로 30주 후 공꽉현장포도당 농도의 강소폭도 메드포인 단독 또는 설폰요소제와의 영합요법 환자에서 위약군보다 exenatide 5 또는 10 μg 두 번 투약군에서 크게 나타났다 설폰 요소제 단독투여 환자에서는 기저치에 비해 공복혈장포도당치의 의미 있는 감소가 10 μg 하푸 2회 투약군에서만 나타났다 Exenatide 는 또한 표준식이 부하검사될 시행한 두 연구에서 위약군에 비해 석후혈당 강소폭이 크게 나다났다-4，5) 이 결과는 첫 4주부터 냐타났으여 30주까지 유지됐다 에트포민과 섣폰요소져|의 영용에도 혈당이 조철되지 않는 제2 형 당뇨병환자틀 대상으로 한 26주와 56주 기간의 비앵검 제3상 연구에서 exenaüde 10 앵 하루 두 번 피하주사의 추가투여는 하루 한 변 인싼린 giargine 추가 주사 또는 하루 두 번 인쌀린 aspart 혼합형 추가 주사와 비슷한 현당개선 효과플 보였다-8，9) 두 연구의 일차연구옥표인 ‘당화현색소 병균 감소폭에 있어서exenatide 는 인올련 g1argine 또는 aspart 혼합형보다 열퉁하지
않았다 그러나 연구 종료 시 당화혈색소가 7% 이하인 환자의
Figure 2. Mean changes in HbAlc from baseline to Week 104 in subje야s with type 2 diabetes rncllitus inadequateJy
∞찌"011어by metfonnin. sulfonyl.urea. Or metfonninlsu1fonyiurea cotherapy who were treated with 100 ug exenatide .BID adjunctive therapy (Adapted from Buse JB et7)).
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치료효과
‘--Figure 1. Exenatide: effects on glycaemic control În combination with present oral therapies (Adapted from Bamett A et aI.17)) Ex+ SU • Placeb
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-1，2비융은 exenatide 군이 하루 두 변 인슐린 aspart 혼함형보다 높았으며 (32% vs 24%: p(0.05) ‘공복혈장포도당 농도는 exenatide 군이 인술린 aspart 혼합형과 비교하여 차이가 없었으 나 인술린 glargine 군보다는 의미있게 높았다{52 mg/dL vs 25 mg/dL‘P(O.OOll 식후현당(아갱과저녁 식후혈당)감소폭은 두 연구 모두에서 exenatide 군이 상대 인융린져|져l보다 유의하게 컸다 그러나 이 연구들은 exenatide 에 비해 인윤린 glargine 과 인슐린 aspart 혼함형의 용량이 적었으며 이로 인해 인술린군의 혈당조전 개선효과가 작게 나타났다는 주장이 었다(0) 하루 2회 Exenatide 추가주사는 위약군에 비해 젓 2주부터 의미 있고 지속적인 체중감소륜 보였다 이 효과는 모든 3상 연 구의 비만환자 대부원에서 관찰되었으며，비맹검 위약대조군 연 장연구에서 2년004주)까지 지속되었다 연장 연구에 참가한 대 상들의 영균 체중 감소량은 30주째 2.1 kg 였고 82주째는 4.4 kg 였다{Fig. 3) 체중감소는 용량 의존적이었으며，구역 중상과 관 계없었고 기저 체집향지수와 비혜관계플 보였다 이와 반대로 제 3상 연구의 26주와 52주 동안 인윤련 glargine 과 인슐린 aspart 혼함형융 투여 받은 환.;;<}듣은지속적으로 께중이 중가되었다 Thiazolidinedione (TZD)으로 적정히 조절되지 않는 환자에서 exenatide 추가주사의 효과는 16주의 무작위 이중뱅검 위약대조 군 연구로 명가하였다11) 위약에 비하여 exenatide 는 16주에 똥계적으로 의미 있는 혈당조정 개선효과흘 보였으며 두 군간 명균 당화협색소 감소폭의 차이는 -0.98% (95% CI: -1.21-0.74%: p(O.OOI)이었다 이 질과에 근거하여 미국 식약청은 exenatide 의 쩍웅충윤 πD 로 초절되지 않는 환자로 확대하였다 그러나 이 연구는 기간이 짧고 exenatide 가 투여 되기 전 기존 경구혈당강하제틀을 최대로 사용하지 않았다는 단정이 있다12) 따라서 생환요법，메트포민과ηD룹 최대한 시용하는 환자들에 서도 동일한 효과플 왈 수 있을지는 미지수다 Exenatide 는 26주 제3상 연구에서 메트포민과 설폰요소쩨를 영용 투여하는 쩨2형 당뇨병횡에서 인싼린 잉argme 과 유사하 게 유의한 치료만촉도와 삶의 질 개선을 보였다 특히 exenatide 는 미국과 영국에서 시행된 두 개의 약윤경계성 분석에서 p10범itazone，gli뾰nclamide. 인슐린 glargine 영용투여 그려고 메트포민 단톡푸여에 비해 우수한 비용효용갱을 보였다 13.14) 소는 상관이 없었다 즉 구역은 첫 8주 동안 혼하고 이 후 정자 감소하는 반연 체중감소는 전 연구기간에 견쳐 접진적으로 나타 났다 또한 구역중상이 없는 exenatide 투여환자뜰에서도 의미 있는 체중감소가 냐타났다 저혈당은 exenatide 군에서 설폰요소제룹 병용한 경우만 위약 군보다 더 혼하게 나타났으나 잉상적 의의는 적었다 에트포민과 설용요소제월 병용 투여하는 환자에서 exenatide 추가주써! 의한 저혈당의 전체발생월은 낮았으며 인윤린 glargine 또는 인슐린 aspart 혼합형올 추가한 경우와
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슷하였다 밤중 저현당 은 exenatide 가 두 인융린제제보다 적었으냐 주간 저혈당은 인싼 린 glargine 보다는 흔하게 나타났다 Exenatide 에 대한 항체가 투여 받은 환자의 반수에서 나타났 으나 현당조절이나 부작용과는 관련이 없었다 지속형 제제Exenatide 의 주사형 microspheres 와 poly <D.L lactic-co-glycolic acid)로 구성된 지속형 제제는 주 l 회 주사로 효과결→원 수 있다 소규모 예비실험에서 exenatide 주 1회 쩨제는 15주간 투여했을때 당화현색소 공복현당，식후혈당과 치
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충올 의미있게 감소시컸다15} 또한 최근 주 1회와 히루2회 제체의 효과힐 비교 한 30주 개방，무작위배정 비열풍성 연구결과가 발표되었다16) 이 연구에서 주 1회 제형은 히푸 2회 제제에 비해 당화현색소륜 의미있게 감소시켰으며(-1.9 vs -1.5%: P(0.01l 당화현색소 7% 이하인 대상비융도 주1
회 제형군에서 의미 있게 높았다{77
vs 61%: P(0.01l 이는 지속형 exenatide 가 공복시 기저 GLP-l 효과촬 중대시킴으로써 공복혈당융 하루 2회 제제보다 더 감소 시컸기 때문으로 보인다{-41 vs -25 mg/dμ P(O.OO1J(Fig. 5) 흥미로운 정은 가장 혼한 부작용인 구역 및 구포도 유의하게 감소시켰다는 사실이며(26.4 vs 34.5%) ，이러한 분작용이 약윤-최 고농도와 관련되기 때문이다 그러나 주사부위 소양중은 주 1회 체형군에서 더 많았다\17.6 vs 1.4%)Figure 4. Tolerability profile of exenatide (EXE). Combined results from three randomised. triple-blind. multicentre phase 111trials (Adapted from Cvetkovic RS et al.'8))
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Porcentago 01patlonls Nausea •• EXE 5~g bld 口EXE 10~g bl。
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Y’ Hypoglycaemla 제3상 우작위 연구에서 메트포인 그리고/또는설폰요소제을 투여 받는 환자에서 하루 2회 exenatide 피히주사의 추가투여는 대체로 안전하다고 나타났다 치료와 관련된 부작용은 저현당올 제외하고는 대부냄 위장중상이었으며 경도 내지 중둥도이었고， 치효원 중단하는 경우는 매우 드붙였다 가장 혼한 부작용은 구역 (nausea) 아었으며 위약， 인슐린 glargine 또는 인싼린 aspart 혼합형보다 exenatide 양tlOpg 군에서띄
혼하게 나타 났다{각각39와 48%)(Fig. 4) 세 개 위약대조군 연구들의 πr 피험지플 대상으로 한 post hoc 분석에서 구역의 기간과 체중감GwanpyoKoh
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