II. 통계학적 분석
3. 추출된 유전자와 갑상선 분화도와 상관관계 분석
55세 이상 환자에서 나쁜 예후와 관련된 14개의 유전자(
ABCF1, ENTPD1, F12,
FLAD1, GPATCH4, HCG11, IARS2, KBTBD2, NRSN2, PPP2R1B, QSOX2, RINL, RRP36,
ZFAND5
)의 발현량(Z 점수)과 갑상선 분화도(TDS, BRS, ERK 점수)의 상관 관계를 분석 하였다.F12, NRSN2, PPP2R1B, RRP36
은 TDS와 통계적으로 유의하게 양의 상 관 관계를 보였으며,KBTBD2
는 TDS와 통계적으로 유의하게 음의 상관관계를 보 였다(표 3, 그림 10).ABCF1, FLAD1, IARS2, RRP36
은BRS
와 통계적으로 유의하 게 양의 상관 관계를 보였으며(표 3, 그림 11),ENTPD1, HCG11, KBTBD2, QSOX2,
RINL, ZFAND5는 BRS
와 통계적으로 유의하게 음의 상관 관계를 보였다(표 3, 그 림 12).ENTPD1, HCG11, IARS2, KBTBD2, RINL, ZFAND5
는 ERK 점수와 통계적으로 유의하게 양의 상관 관계를 보였으며,ABCF1, NRSN2
는 ERK 점수와 통계적으로 유 의하게 음의 상관 관계를 보였다(표 3, 그림 13).25
표 3. 추출된 유전자와 갑상선 분화도와 상관관계 분석 표
mRNA
Highly expressed in
TDS BRS ERK score
ABCF1 ≥ 55 N/A +
-ENTPD1 < 55 N/A - +
F12 ≥ 55 + N/A N/A
FLAD1 ≥ 55 N/A + N/A
GPATCH4 ≥ 55 N/A N/A N/A
HCG11 < 55 N/A - +
IARS2 ≥ 55 N/A + +
KBTBD2 < 55 - - +
NRSN2 ≥ 55 + N/A
-PPP2R1B < 55 + N/A N/A
QSOX2 < 55 N/A - N/A
RINL < 55 N/A - +
RRP36 ≥ 55 + + N/A
ZFAND5 < 55 N/A - +
TDS, thyroid differentiation score; BRS, BRAFV600E-RAS score; ERK, extracellular signal-regulated kinase; N/A., no association
26
그림 10. Thyroid differentiation score와 유의한 상관 관계를 보이는 유전자 분석
TDS, thyroid differentiation score
27
그림 11.
BRAF
V600E-RAS
score 와 유의하게 양의 상관 관계를 보이는 유전자 분석BRS, BRAFV600E-RAS score
28
그림 12.
BRAF
V600E-RAS
score 와 유의하게 음의 상관 관계를 보이는 유전자 분석BRS, BRAFV600E-RAS score
29
그림 13. Extracellular signal-regulated kinase score 와 유의한 상관 관계를 보이는 유전자 분석
ERK, extracellular signal-regulated kinase
30 고찰
갑상선 암에서 나이가 중요한 예후 인자인 것은 여러 연구에서 잘 알려져 있지 만7-9, 이에 영향을 미치는 유전자에 대한 연구는 부족하다24,25. 본 저자들은 Pan-Cancer Atlas 데이터를 이용하여 유두 갑상선 암 환자에서 나이와 관련된 예후에 영향을 미치는 유전자를 확인하였다. 총 14개의 유전자(
ABCF1, ENTPD1, F12, FLAD1, GPATCH4, HCG11, IARS2, KBTBD2, NRSN2, PPP2R1B, QSOX2, RINL, RRP36, ZFAND5
)가 55세 이상 환자의 나쁜 예후와 관련되는 것을 확인하였으며 각 유전자의 특징을 살펴보고 발현량과 갑상선 분화도와의 상관관계를 분석하였 다.본 연구는 저자들이 아는 한 분화 갑상선 암에서 Pan-Cancer Atlas를 이 용해 나이에 따른 예후와 관련된 유전자 분석, 및 해당 유전자와 갑상선 분화도 를 계산하여 상관 관계를 확인한 최초 연구이다. 2013년도 암 유전체 아틀라스 는 12개 종양에 대하여 종양 게놈의 DNA, 염색질 및 RNA의 이상을 분류하고 후 성 유전학과 단백질 결과에 대한 분석 정보를 담고 있다27. 2018년도 새롭게 발 표된 Pan-Cancer Atlas는 체세포 돌연변이, 영상분석 그리고 종양유전학에서 면 역시스템 정보가 포함되어 있으며, mRNA의 분석, 처리, 데이터 분석이 한층 더 발전된 방법을 사용하였다21,22. 기존 암 유전체 아틀라스 정보를 활용한 분화 갑 상선 암 연구들은 2014년도 발표되었던 연구에서 제시된 갑상선 분화도(TDS, BRS, ERK 점수)를 활용하여 계산한데 반해 본 연구는 Pan-Cancer Atlas를 활용 하여 모든 환자들의 갑상선 분화도(TDS, BRS, ERK 점수)를 각각 계산하였고 이 를 추출된 유전자들과의 상관 관계를 분석 하였다. 이를 활용한다면 향후에 더 발전된 유전학 정보를 가지고 있는 Pan-Cancer Atlas를 이용하여 분화 갑상선 암의 다양한 유전자 연구가 가능할 것이라고 생각한다.
갑상선 암의 생존에 있어 나이는 가장 중요한 예후 인자 중 하나로, 여
31
러 갑상선 암 위험도 평가 체계에서 나이가 주요한 요소로 고려된다1-3. 하지만 나이에 따른 나쁜 예후에 영향을 미치는 유전자에 대한 연구 결과는 부족하고 잘 알려져 있지 않다7-9,24,25. 본 연구는 55세를 기준으로 나이가 많은 환자에서 나쁜 예후에 영향을 미치는 유전자들을 Pan-Cancer Atlas를 활용하여 분석하였 고 나이가 갑상선 암에 있어 매우 중요한 예후 인자임을 고려할 때 향후 해당 유전자들을 바탕으로 갑상선 유두 암에 대한 병태생리에 대한 이해와 환자의 진 료 및 치료에 도움이 될 수 있을 것이라 생각한다.
추출된 14개의 mRNA 발현량과 BRS 사이의 상관관계를 분석해 보았을 때 4개 유전자(
ABCF1, FLAD1, IARS2, RRP36
)는 BRS와 양의 상관관계를 보이고 이는RAS
like 갑상선 유두 암에서 발현이 증가되는 유전자로 판단할 수 있으며, 해 당 유전자는 모두 55세 이상에서 발현이 증가되어 있다. 이를 통해 볼 때 해당 유전자(ABCF1, FLAD1, IARS2, RRP36
)들은RAS
like 갑상선 유두 암 환자의 나이 에 따른 나쁜 예후에 영향을 미치는 유전자로 생각할 수 있겠다. 또한 6개 유전 자(ENTPD1, HCG11, KBTBD2, QSOX2, RINL, ZFAND5
)는 BRS와 음의 상관관계를 보이 고 이는BRAF
like 갑상선 유두 암에서 발현이 증가되는 유전자로 판단할 수 있 으며, 해당 유전자들은 모두 55세 이상에서 발현이 감소되어 있었다. 이러한 소 견을 미루어 볼 때, 6개의 유전자들은BRAF
like 갑상선 유두 암 발생의 tumor suppressor와 같은 역할을 하지 않을까 생각된다.ENTPD1
은 과거 여러 연구들에 서 갑상선 암의 좋은 예후와 관련되어 있다는 것이 알려져 있다28,29(보충자료).갑상선암의 분화도가 나빠지면 소디움 요오드 동반 수용체(sodium iodide symporter)의 발현이 줄어 방사성요오드 치료에 반응이 나쁘다는 것은 잘 알려진 사실이다30. 본 연구에서 총 4개의 유전자(
F12
,NRSN2
,PPP2R1B
,RRP36
) 는 TDS와 양의 상관관계를 보였고 이 유전자들은 방사성요오드 치료에 반응이 좋을 갑상선 유두 암을 예측하는데 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다. 반면32
KBTBD2
는 TDS와 음의 상관관계를 보이는 유전자로, 방사성요오드 치료에 반응이좋지 않은 갑상선 유두 암에서 그 발현이 증가되어 있는 유전자로 생각할 수 있 겠다.
ERK 점수는 MEK 억제 치료에 발현이 억제 혹은 증가되는 유전자들로 계 산된 점수로 높을수록 MAPK 신호 전달 체계가 활성화 되어 있다는 것을 의미하 여 ERK 점수는 BRS와 양의 상관관계를 보였다18,19. 6개 유전자(
ENTPD1
,HCG11
,IARS2
,KBTBD2
,RINL
,ZFAND5
)는 ERK 점수와 양의 상관관계를 보였고, 이들은 MAPK 신호 전달체계가 활성화 되는 종양과 관련되어 있다 판단할 수 있겠다. 그 중, 5개 유전자(ENTPD1
,HCG11
,KBTBD2
,RINL
,ZFAND5
)는 BRS점수와는 음의 상관 관계를 보였던 유전자들로BRAF
like 갑상선 유두 암에서 MAPK 신호전달체계가 활성화되는 것과 관련되겠다.ABCF1
과NRSN2
는 ERK 점수와 음의 상관관계를 보 이는 유전자로, 그 발현이 증가되면 MAPK 신호 전달 체계가 억제되는 것으로 생 각할 수 있다.ABCF1
는 BRS와는 양의 상관 관계를 보였던 유전자로RAS
like 갑 상선 유두 암에서 MAPK 신호 전달체계가 억제되는 것과 관련될 수 있겠다18,19.본 연구는 주의 할만한 몇 가지 강점과 제한점이 있다. 본 연구는 분화 갑상선 암의 예후에 영향을 미치는 유전자들을 제시하였다는데 의의가 있다. 또 한, 기존에 발표된 암 유전체 아틀라스를 활용한 분화 갑상선암 연구 결과들은 2014년도 발표된 갑상선 분화도(TDS, BRS, ERK 점수)를 활용하여 발표를 하였으 나 본 논문에서는 2018년도 발표한 Pan-Cancer Atlas에 제시된 데이터를 이용하 여 갑상선 분화도를 직접 계산하여 유전자와 갑상선 분화도 사이 관계를 제시하
였다19,31,32. 하지만 본 연구는 Pan-Cancer Atlas의 공개 데이터를 이용하여 시행
한 연구로 본 논문에서 제시된 유전자로 실제 세포, 실험실 연구를 통해 향후 임상 및 치료에 적용하는 추가적인 연구가 필요하겠다. 또한 본 데이터는 다양 한 인종(백인 92.2%, 흑인 4.1%, 아시아인 1.4%, 미국계 인도인 0.2%, 정보 없
33
는 환자 2.1%)이 포함된 연구로 연구에서 확인된 유전자들이 한국인에게 같은 영향을 미칠지에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.
34 결론
본 연구는 cBioPortal을 이용하여 2018년도 발표된 Pan-Cancer Atlas 데이터를 통해 갑상선 유두 암 환자에서 나이에 따른 병의 재발 및 생존 위험도 증가와 관련된 14개의 유전자(
ABCF1, ENTPD1, F12, FLAD1, GPATCH4, HCG11, IARS2,
KBTBD2, NRSN2, PPP2R1B, QSOX2, RINL, RRP36, ZFAND5
)를 발견하였다. 또한 이들 과 갑상선 분화도와 상관성을 입증하였다. 이를 통해 향후 해당 유전자들을 활 용하여 치료 및 예후 평가에 활용 할 수 있는 임상 진료에 활용할 수 있는 후속 연구가 추가적으로 필요하겠다.35 참고문헌
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39 영문요약
Background: Age is one of the most important factors predicting the prognosis of papillary thyroid carcinoma (PTC), and it is considered as a major factor in many staging systems.
However, there is a lack of genetic data predicting the age-associated mortality of PTC.
Methods: Clinical and genetic data of PTC patients (490 patients) were collected from newly published Pan-Cancer Atlas in 2018 using cBioportal. Patients were divided into two groups;
age under 55 (325 patients) and age over 55 (165 patients). First, 812 mRNAs with significantly different expression levels between two groups were collected. Second, analyzed progression free survival and overall survival in each mRNA among patients with age over 55 using R studio, and only statistically significant genes were collected. Third, correlation analysis between mRNAs expression levels and thyroid differentiation scores (thyroid differentiation score (TDS), BRAFV600E-RAS score (BRS), extracellular signal-regulated kinase (ERK) score) were performed.
Results: The mean age of patients was 47.9 years old and 34% (165 patients) were age over 55. BRAF mutation was found in 52% (254 patients) and RAS mutation was found in 10% (48 patients). The mortality was significantly increased in patients with age over 55 (hazard ratio
= 35.1, p < 0.001). With analysis of gene expression levels and age associated mortality, 14 genes (ABCF1, ENTPD1, F12, FLAD1, GPATCH4, HCG11, IARS2, KBTBD2, NRSN2, PPP2R1B, QSOX2, RINL, RRP36, ZFAND5) were associated with increased risk for tumor progression or mortality in patients with age over 55. We performed correlation analysis between thyroid differentiation scores in each gene; positive correlation with TDS (F12, NRSN2, PPP2R1B, RRP36), negative correlation with TDS (KBTDB2), positive correlation with BRS (ABCF1, FLAD1, IARS2, RRP36), negative correlation with BRS (ENTPD1, HCG11, KBTBD2, QSOX2, RINL, ZFAND5), positive correlation with ERK score (ENTPD1,
40
HCG11, IARS2, KBTBD2, RINL, ZFAND5), negative correlation with ERK score (ABCF1, NRSN2).
Conclusion: We identified 14 genes predicting the age-associated mortality in PTC patients using Pan-Cancer Atlas data via cBioportal. We also performed correlation analysis between calculated thyroid differentiation scores and each gene. Further study in utilizing genes in clinical practice is needed.
Key words: papillary thyroid carcinoma, Pan-Cancer Atlas, cBioPortal, age, gene analysis
41
보충자료: 14개 유전자의 간단한 설명1)
1. ABCF1
1) Protein: ATP Binding Cassette Subfamily F Member 1 2) Position: 6p21.33
3) Tissue specificity*: enhanced at skeletal muscle cells 4) Single cell type specificity**: low
5) Predicted location: intracellular 6) Molecular function: activator
7) Protein function: Isoform 2 is required for efficient Cap- and IRES-mediated mRNA translation initiation. Isoform 2 is not involved in the ribosome biogenesis.
8) Cancer prognostic summary: liver cancer (unfavorable) 9) Cancer specificity (RNA): low cancer specificity 10) Cancer distribution (RNA): detected in all
2. ENTPD1
1) Protein: Ectonucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase 1 2) Position: 10p24.1
3) Tissue specificity: enhanced at endometrium
4) Single cell type specificity: cell type enhanced (macrophage, kupffer cell, monocytes, endothelial cell, B cell)
42 5) Predicted location: membrane
6) Molecular function: hydrolase
7) Protein function: In the nervous system, could hydrolyze ATP and other nucleotides to regulated purinergic neurotransmission. Could also be implicated in the prevention of platelet aggregation by hydrolyzing platelet-activating ADP to AMP. Hydrolase ATP and ADP equally well.
8) Cancer prognostic summary: renal cancer (unfavorable), thyroid cancer (favorable) 9) Cancer specificity (RNA): low cancer specificity
10) Cancer distribution (RNA): detected in all
3. F12
1) Protein: coagulation factor XII Position: 10p24.1 2) Position: 5p35.3
3) Tissue specificity: enriched at liver
4) Single cell type specificity: cell type enhanced (hepatocyte) 5) Predicted location: secreted
6) Molecular function: hydrolase, protease, serine protease
7) Protein function: Factor XII is a serum glycoprotein that participates in the initiation of blood coagulation, fibrinolysis, and the generation of bradykinin and angiotensin.
Prekallikrein is cleaved by factor XII to form kallikrein, which then cleaves factor XII first to alpha-factor XIIa and then trypsin cleaves it to beta-factor XIIa. Alpha-factor XIIa activates Alpha-factor XI to Alpha-factor XIa.
8) Cancer prognostic summary: renal cancer (unfavorable), liver cancer (favorable)
43
9) Cancer specificity (RNA): cancer enriched (liver cancer) 10) Cancer distribution (RNA): detected in many
4. FLAD1
1) Protein: Flavin Adenine Dinucleotide Synthetase1 2) Position: 1q21.3
3) Tissue specificity: low tissue specificity
4) Single cell type specificity: low cell type specificity 5) Predicted location: intracellular
6) Molecular function: nucleotidyltransferase, transferase
7) Protein function: Catalyzes the adenylation of flavin mononucleotide (FMN) to form flavin adenine dinucleotide (FAD) coenzyme.
8) Cancer prognostic summary: renal cancer (unfavorable), liver cancer (unfavorable) 9) Cancer specificity (RNA): low cancer specificity
10) Cancer distribution (RNA): detected in all
5. GPATCH4
1) Protein: G-Patch Domain Containing 4 2) Position: 1q22-q23.1
3) Tissue specificity: low tissue specificity
4) Single cell type specificity: low cell type specificity
44 5) Predicted location: intracellular
6) Cancer prognostic summary: renal cancer (unfavorable), liver cancer (unfavorable) 7) Cancer specificity (RNA): low cancer specificity
8) Cancer distribution (RNA): detected in all
6. HCG11
1) Protein: HLA complex group 11 2) Position: 6p22.2
3) Associated cancer: highly expressed in liver cancer2), suppress the growth of glioma3), aggravates osteosarcoma carcinogenesis4), downregulated in cervical cancer5), tumor suppressor in gastric cancer6)
7. IARS2
1) Protein: Isoleucyl-TRNA synthetase 2 2) Position: 1q41
3) Tissue specificity: low tissue specificity
4) Single cell type specificity: low cell type specificity 5) Predicted location: intracellular
6) Molecular function: Aminoacyl-tRNA synthetase, Ligase
7) Cancer prognostic summary: pancreatic cancer (unfavorable), cervical cancer (unfavorable)
8) Cancer specificity (RNA): low cancer specificity