고 찰

본 연구는 인슐린 저항성에 의한 제2형 당뇨병 환자에서 기존의 약제 투 여로 혈당조절이 잘 되지 않는 환자를 대상으로 12주간 RSG을 병용투여하 여 혈당강하뿐만 아니라 인슐린 저항성과 인슐린 분비능을 개선시킴을 알 수 있었다.

최근 TZD계열의 약물이 개발되면서 인슐린 저항성의 중요성이 새롭게 부각되고 있다. TZD이 개발되기 전에는 biguinide계 약물인 metformin이 인 슐린 저항성을 감소시킨다고 알려져 있었는데 metformin은 간에서의 당신생 을 감소시키고 말초조직에서 당흡수를 증가시켜 간접적으로 혈당조절 및 인슐린 저항성을 개선한다¹⁹. 이에 비해 TZD은 골격근, 지방조직에 직접 작 용하여 당흡수를 증가시키며 간에서의 당신생을 감소시키는데 이것은 TZD 이 비만세포에 풍부한 PPARγ 핵수용체에 작용하여 비만세포 분화를 활성 화하여 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 알려져 있다^14-18.

그동안 TZD계 약물에 대한 연구를 보면, Raskin 등²⁰은 제2형 당뇨병 환 자에서 RSG(4 mg b.i.d.)을 8주간 투여한 경우 공복 및 식후혈당, 공복 혈청 C-peptide, 인슐린, 유리지방산등의 농도가 의미있게 감소함으로써 RSG 단 독투여로도 혈당조절에 효과적이라고 보고하였다. 또한 Fonseca 등¹⁸은 metformin으로 혈당조절이 잘 되지 않는 348명의 제2형 당뇨병 환자에서 RSG을 병용투여한 결과 metformin 단독투여시보다 공복혈당 및 인슐린 저 항성, 베타세포의 기능이 모두 개선되었음을 발표하였다.

본 연구는 서구와 달리 비만하지 않은 당뇨병이 많은 한국인 환자에서

RSG의 병용투여효과를 연구한 것이다. 인슐린 저항성에 의한 제2형 당뇨병 환자 중 기존 약제 투여에 효과가 없는 환자들을 대상으로 RSG을 병용투 여한 결과 서구인의 연구 결과와 유사하게 12주간 투여후 공복혈당은 28.2%, 식후 2시간혈당은 23.3% 감소하였고 당화혈색소도 12.2% 감소하여 대조군의 혈당변화와 비교시 의미 있는 감소를 보였다. 이는 RSG이 비만형 당뇨병 뿐만 아니라 비비만형 당뇨병에서도 인슐린 저항성을 개선시킴으로 써 혈당조절에 효과적일 수 있음을 제시해 준다.

당뇨병의 병인이 되는 인슐린 저항성과 인슐린 분비능을 평가하는 방법 에 대한 여러 연구가 진행되어 왔다. 인슐린 저항성의 평가 방법으로 현재 까지는 정상혈당클램프검사³⁴가 가장 정확히 평가할 수 있다고 알려져 왔으 나 시간과 노력을 요하는 검사로 주로 연구목적으로 이용되고 있다.

Matthews 등³⁵은 공복 혈청 인슐린과 포도당농도를 고려하여 ‘HOMA법 (Homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMAIR)’을 개발하였는 데, HOMA법은 과정이 간편하여 역학 연구나 임상 응용에 적합하지만 정상 혈당클램프검사에 의한 포도당이용률과 비교시 인슐린 분비능의 장애가 있 는 경우에는 상관관계가 감소된다고 보고된 바 있다³⁶. 이에 비하여 단시간 인슐린 내성검사는 1989년에 Bonora 등³⁷에 의하여 인슐린 저항성의 평가에 사용될 수 있음이 처음 보고되었는데 정상혈당클램프검사의 인슐린 감수성 지표와 높은 상관관계를 나타냄으로써 상대적으로 간단하며 빠르고 재현성 이 높은 검사로 임상에서 유용하게 사용할 수 있으나, 정량적인 접근이 어 렵고 혈당조절이 불량한 경우 타당도가 감소하는 문제점이 있다고 발표되

었다^38,39. 한편 인슐린 분비능에 대한 평가 방법으로는 Matthews 등³⁵이

HOMAβ-cell function(Homeostasis model assessment of β-cell function)을 제안하였 고 이후 여러가지 다른 평가 방법이 제시되었지만 HOMAβ-cell function으로 예 측한 인슐린 분비능이 인슐린 민감도(공복 혈당/공복 인슐린 농도)와 가장 잘 일치하는 것으로 제안되었다⁴⁰.

이와 같은 인슐린 저항성 평가 방법을 이용하여 TZD과 인슐린 저항성에 관한 많은 연구가 진행되었는데 Suter 등은 비만한 제2형 당뇨병 환자 11명 에서 3개월간 하루 400 mg의 troglitazone을 투여하여 공복 혈청 인슐린농도 의 50% 감소 효과가 있었으며 정상혈당클램프검사 시행시 모든 환자에서 인슐린 저항성이 호전됨을 보고하였다¹⁵. Phillips 등은 제2형 당뇨병 환자 959명에서 무작위로 26주간 RSG을 4 mg 또는 8 mg을 투여하여 HOMAIR이 용량에 비례적으로 감소함을 발표하였다²¹. 또한 Rosenblatt 등도 제2형 당뇨 병 환자 197명에서 23주간 pioglitazone을 30 mg씩 투여하였던 바 공복 인슐 린농도의 감소 및 HOMAIR로 평가된 인슐린 저항성이 의미있게 감소됨을 보고한 바 있다⁴¹.

본 연구에서는 인슐린 저항성의 지표로 체질량지수, 허리둘레, 허리-엉덩 이 둘레비, 수축기 및 이완기 혈압, 공복 혈청 인슐린농도, 인슐린 내성 검 사를 시행하였는데, 체질량지수는 의미있게 증가한 반면 허리둘레는 크게 변화가 없었으며 공복 혈청 인슐린농도가 의미있게 감소하였다. 수축기 혈 압은 RSG 투여후에 감소하는 경향을 보였으며 이완기 혈압은 의미있게 감 소하였다. 인슐린 저항성 및 인슐린 분비능에 대한 정량적인 검사로 Kitt, HOMAIR, HOMAβ-cell function을 모두 측정하였는데 Kitt는 53.3% 증가, HOMAIR

은 41.2% 감소, 그리고 HOMAβ-cell function은 46.9% 증가하였다. 이는 RSG이

인슐린 저항성을 개선하여 혈당을 감소시킨다고 볼 수 있으며 또한 RSG이 인슐린 분비능 개선에도 효과가 있다고 생각된다.

TZD계 약물의 반응도에 대한 Suter 등¹⁵의 연구를 보면 TZD 투여후 75%

의 환자에서 효과가 있었다고 보고하였으며 Kumar 등⁴²이나 Valiquett 등⁴³의 연구에서도 비슷한 결과가 나타났다. 이들의 연구에서 TZD에 대하여 효과 가 없었던 환자들은 대부분 공복 혈청 C-peptide농도가 1.5 ng/ml이하로 베 타세포기능이 감소되어 있는 것으로 나타났다. 이는 제2형 당뇨병에서 TZD 에 의한 인슐린 저항성 개선효과는 적절한 혈중 인슐린농도가 유지될 때 얻을 수 있다는 주장과 일치한다¹⁴. 한편 Kuzuya 등⁴⁴은 troglitazone 단독투 여에 대하여 공복혈당이 15% 이상 감소한 경우를 반응군으로 정의하였을 때 50-75%에서 효과가 있었으며 이들을 분석해 본 결과 반응군에서 여성과 고령의 비율이 높았으며 공복혈당과 체질량지수가 더 높은 경우가 많았고 공복 혈청 인슐린과 C-peptide농도가 더 높은 경우에 해당하였다고 보고하 였다. 또한 Iwamoto 등⁴⁵은 troglitazone 투여에 대하여 공복혈당이 20%이상 감소하거나 당화혈색소의 절대값이 1%이상 감소하는 경우를 반응군이라 정의하였을 때 45.6%에서 효과가 있었다고 보고하였다.

본 연구에서 Iwamoto 등의 연구에 사용한 기준에 준하여 반응군과 비반 응군을 나누어 비교하였는데 75%에서 효과가 있었으며 여성의 경우, 공복 혈청 인슐린농도가 높은 경우, HOMAIR이 더 높은 경우, 공복 혈청 C-peptide농도와 HOMAβ-cell function이 비교적 높은 경우, 즉, 인슐린 저항성이 심하면서 상대적으로 인슐린 분비능이 어느 정도 유지되고 있는 경우에 RSG의 효과가 더 좋음을 알 수 있었다. 반응군이 비반응군에 비해 체질량

지수, 허리둘레가 높은 경향을 보인 점과 허리-엉덩이 둘레비가 더 큰 점은 비만, 특히 복부비만이 있는 경우 RSG의 효과가 더 좋을 수 있음을 시사한 다. 여성에서 RSG의 효과가 더 높았던 점도 남성에 비해 체질량지수는 낮 을 수 있지만 상대적으로 복부비만이 더 심하고 인슐린 저항성 정도가 더 심하여 나타난 결과로 생각할 수 있다. 즉, 인슐린 저항성이 높은 경우에 RSG이 더 효과적인 것을 알 수 있었으며 RSG 투여로 반응군에서는 체중 및 체질량지수가 증가되지만 인슐린 저항성이 유의하게 호전되는 것을 확 인할 수 있었다.

이상을 요약하면 TZD의 치료 효과에 영향을 주는 인자로는 성별, 체질량 지수, 허리-엉덩이 둘레비, 공복 혈청 인슐린농도, 수축기 및 이완기 혈압, HOMAIR 등을 들 수 있으며 공복 혈청 C-peptide 및 인슐린농도, 또는 베타 세포의 기능을 측정하여 TZD의 치료 효과를 어느 정도 예측할 수 있을 것 으로 생각된다.

TZD은 혈당조절 및 인슐린 저항성 개선효과 이외에도 혈압의 감소, 당뇨 병성 이상지혈증과 혈액응고능 이상의 개선, 경동맥의 내중막 두께의 감소 등의 효과가 있는 것으로 알려져 있는데 이 중 이상지혈증에 대한 TZD의 효과에는 혈청 중성지방의 감소, 고밀도지단백-콜레스테롤의 증가 및 저밀 도지단백의 크기 변화에 따른 산화 감소 등이 있다14,22,30,31-33,41

. 본 연구에서 는 RSG 투여군에서 혈청 총콜레스테롤, 고밀도지단백-콜레스테롤, 저밀도지 단백-콜레스테롤이 증가하는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었으며, 저밀도지단백의 조성 변화에 대해서는 앞으로 연구가 필요하다.

TZD계 약물의 부작용 중 가장 대표적인 것은 troglitazone에 의한 간독성

으로써 이후에 개발된 RSG이나 pioglitazone은 아직 간독성이 거의 보고된 바 없으며 다른 부작용으로는 빈혈, 부종, 체중 증가 등을 들 수 있다.

Phillips 등에 의하면 713명의 환자중 6%의 환자에서 부종이 유발되었으며 체중은 RSG 용량에 비례하여 증가하였으나 허리-엉덩이 둘레비는 상대적으 로 유의한 차이가 없었던 것으로 보고하였다²¹. 본 연구에서도 RSG에 의한 간효소의 증가는 관찰되지 않았으며 투여군 중 57%의 환자에서 체중이 증 가하였다. RSG에 의한 체중 변동에 영향을 주는 요인으로 본 연구에서는 혈압 이외의 유의한 임상적 소견이 관찰되지 않았으며 이는 임상적 요인 이외에 TZD과 관련된 체액의 저류, PPARγ 핵수용체와 관련된 지방세포의 분화 또는 식욕의 증가 등의 다른 작용 기전들이 체중 변동에 영향을 줄

Phillips 등에 의하면 713명의 환자중 6%의 환자에서 부종이 유발되었으며 체중은 RSG 용량에 비례하여 증가하였으나 허리-엉덩이 둘레비는 상대적으 로 유의한 차이가 없었던 것으로 보고하였다²¹. 본 연구에서도 RSG에 의한 간효소의 증가는 관찰되지 않았으며 투여군 중 57%의 환자에서 체중이 증 가하였다. RSG에 의한 체중 변동에 영향을 주는 요인으로 본 연구에서는 혈압 이외의 유의한 임상적 소견이 관찰되지 않았으며 이는 임상적 요인 이외에 TZD과 관련된 체액의 저류, PPARγ 핵수용체와 관련된 지방세포의 분화 또는 식욕의 증가 등의 다른 작용 기전들이 체중 변동에 영향을 줄