빅데이터 기반 알츠하이머병 신약개발
◦ BRAIN Initiative(Brain Research through Advancing Innovative Neurotech-
1) 한국과학기술정보연구원 정책연구실 선임연구원, ssgyu@kisti.re.kr
nologies)
Neurodegenerative Diseases Initiative, 2008 )
◦
- NAD(Nanoparticles for the therapy and diagnosis of Alzheimer's disease)
◦
- Blue Brain Project
- (EU) Human Brain Project
◦ Human Brain Project (HBP)
◦ Brain/MINDS (Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies)
부처/수행기관 프로그램/프로젝트 주요 내용
2. 뇌과학 연구에서 컴퓨팅 인프라의 중요성
- ADNI(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) 832
(1,000 )
◦ 8)(Connectome)
- (axons), (dendrites), (synapse)
, (cortex)
- BOLD(Blood Oxygenation Level Dependent) 90
2000 3T 2
4
- DTI(diffusion tensor imaging) (2000 6
2010 512 )
8) 뇌 영상정보를 이용해 신경세포들간의 연결상태를 모두 매핑하여 뇌 전체의 신경망 지도를 구축하는 프로젝트
뇌 영상(MRI) 장비 유전체 분석장비 단백체 분석장비
▢
◦
-,
-◦
- ,
, 1mm3 800
- ( ) 10 ,
1
-
- , ,
- ,
◦
- 1000Genome project, ADNI, 1000 Functional
< 그림 1 > 주요 뇌과학 데이터 생산 장비
connectome project, OpenfMRI project
-
- ,
- · ,
- ( 300 )
(2 1.75 )
-◦ , ,
Ⅱ. 빅데이터 기반 알츠하이머병 연구의 필요성
1. 알츠하이머병의 개요
▢ ?
◦ (Alzheimer‘s Disease)
- 1907
(Alois Alzheimer) ( ,
)
- ,
55~70%
※ (dementia)
, , ,
(syndrome, ) (
, Alzheimer's association)
- (β-amyloid)
(amyloid plaque)9)
(neurofibrillary tangle) ,
※ ,
,
: https://www.alz.org/braintour/healthy_vs_alzheimers.asp, http://sierram.web.unc.edu/2011/04/22/caffeine-and-alzheimers-disease
9) 노인반(senile plaque)라고도 불림
< 그림 2 > 정상인의 뇌와 알츠하이머병에 걸린 뇌 비교
2. 알츠하이머병의 사회경제적 파급성
▢
◦
- ,
7 (G7 : , , , , , , )
- G7 , 1990 80
2.4% , 2050 16.5% (OECD, 2015)
: Addressing Dementia : The OECD Response(OECD, 2015)
◦
- 2000
2026 (
, 2014)
※ 100 4
, 10
< 그림 3 > 국가별 80세 이상 노인인구 비율 - 일본, 일본을 제외한 G7 국가, 전 세계평균
: 2014 ( , 2014)
: Addressing Dementia : The OECD Response(OECD, 2015)
▢
◦ (
)
- 2013 4,400 2030 7,600 , 2050
1 3,500 (Alzheimer’s Disease International, 2013)
- 65 2~10% 65
5~10%
※
/ 65 100
▢
◦ (incidence rate)
< 그림 4 > 국내 노인인구에 대한 고령화 속도
< 그림 5 > 연령대별 유럽의 치매 유병률
( )
- 1 , ,
2010 1,851 3,965
- 1
2010 8 7
- 2010 2011 「 (2011)」 ,
10 2050
134 6
- , 2013 11 7,000
GDP 1.0% , 2050 43 2,000 GDP
1.5% ( , )
2013 2020 2030 2040 2050
실질 GDP (A) 1,134.9 1,471.3 1.938.6 2,384.7 2,787.8
실질 비용 (B) 11.7 15.2 23.1 34.2 43.2
실질 GDP 대비 비율 (B/A) 1.0% 1.0% 1.2% 1.4% 1.5%
< 표 2 > 치매로 인한 사회적 비용 추이
: 3 ( , 2014)
< 그림 6 > 우리나라 연간 총 치매 조호비용 및 치매 환자수
▢
10) 치매 관리법전문 : http://www.law.go.kr/lsInfoP.do?lsiSeq=115760&efYd=20120205#0000
: IMS Institute for healthcare Informatics(2012)
- , ,
- 2014 10% , , /
4
- 2013 390
, 119 50%
-, Generic
Drug repositioning
< 그림 7 > 2016년까지의 상위 20개 글로벌 치료제 소비 시장의 전망
: IMS Institute for healthcare Informatics(2012)
▢
◦
- , (Parkinson’s Diseases (PD))
(Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS))
- 2010 10 8 (97 )
(
-, )
-
40%
- , , , , , ,
,
- 3 Bapineu-
zumab (Pfizer/Johnson&Johnson), Solanezumab(Eli Lilly), Gammagard Liquid
IVIg(10%)(Baxter Healthcare) 7 ,
3
,
< 그림 8 > 2014년 질환분야별 승인된 약물현황
: Biomarkers : Discovery and development for a Diagnostic Approach to Neurodegenerative Disorders(Insight Pharma Reports, 2014)
4. 새로운 방식의 알츠하이머병 신약 연구 필요성
▢
◦ 90
◦ ,
,
◦ ,
RCAN1
◦ (early-onset) 1 , 14 21
, presenilin 1 (PS-1) and presenilin 2
(PS-2) (Annals of African Medicine, 2011)
◦ (late-onset) 19 APOE(apolipoprotien E)
※ 30~60 , 60
- GWAS BIN1, CLU, PICALM, CR1
< 그림 9 > 알츠하이머병 신약개발 현황
: Alzheimer's disease: A review of recent developments(Annals of African Medicine, 2011)
◦ Synuclein, TDP-43
◦ ,
5 (The Lancet Neurology, 2010)
- 5 : Tacrine(1993 ), Donepezil(1996 ), Rivastigmine(1998 ), Galantamine(2001 ), Memantine(2003 )
◦ 8
◦ 2003
▢
◦ , High Through-
put
- ,
-
-
< 그림 10 > 알츠하이머병과 관련된 주요 단백질과 신호전달경로 모식도
: Oncogenic protein interfaces: small molecules, big challenges(Nature Reviews Cancer, 2014)
◦
, (McKinsey & Company,
2013)
-,
-
-◦
- (Multitask
neural network) ,
- Berg Pharma 2014
- GlaxoSmithKline(GSK) (EBI)
< 그림 11 > 가상의 신약개발 파이프라인
: Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative(site’s homepage)
Ⅲ. 알츠하이머병 연구의 해외 사례
1. ADNI 프로젝트
▢
◦ ADNI(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)
-- , (imaging), ,
- 2004 , 400 (mild cognitive impairment)
200 , 200
- 6 1 (ADNI1) 6.7
-※ (National Institute on Aging) 13
◦
- 2009 2 (ADNI GO) ,
- 200 (early mild cognitive impairment)
< 그림 12 > 다양한 알츠하이머병 바이오마커들의 조기진단 능력 평가
- 2011 3 (ADNI2) , ADNI1, ADNI
MRI(magnetic resonance imaging), PET(positron emission tomography), CSF(cerebrospinal fluid) 바이오마커 등의 표준화
◦ NIAGADS(National Institute on Aging Genetics of Alzheimer’s Disease Data Storage Site)
- (NIA)
- Late-onset Alzheimer’s Disease(65 )
◦
- GWAS , Linkage analysis , Hapmap imputation , 1000G imputation , gene expression , whole-exome sequencing
-프로그램명 기능 설명
DRAW & SneakPeek 각각 whole-genome sequencing과 whole-exome sequencing 데이터를 분석하는 프로그램
CoRAL (Classification of RNAs by Analysis of Length)
RNA-sequencing 실험을 통해 얻은 small RNA 데이터를 분석하여 그 전구체(precursor)들의 카테고리를 분류하는 기계학습 프로그램.
분류된 결과와 함께, 분류에 가장 큰 영향을 끼친 생물학적 정보 (feature)가 무엇이었는지를 함께 제공
SAVoR (Sequencing Annotation and Visualization of RNA Annotation of Modified
Ribonucleotides)
변이가 있는 염기를 발견하고 분류하는 웹 기반 프로그램
< 표 4 > NIAGADS 이 제공하는 소프트웨어 소개
▢
◦ ADSP (Alzheimer’s Disease Sequencing Project)
--
-◦ ADGC (Alzheimer’s Disease Genetics Consortium) Collection
- 5 1.83
- GWAS(Genome-wide association study)
- 14 GWAS
Ⅳ. 빅데이터 기술을 활용한 알츠하이머병 신약 연구 개발 방안
Global ENIGMA consortium:
Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis
전 세계 33개국으로부터 유전자 데이터 수집 및 뇌 영역 이미지 데이터를 수집하고, 약 30,000명의 뇌 영상 분석을 통해 질병에 대한 유전자 분석을 수행
Center for Predictive Computational Phenotyping
Genetics through Meta Analysis)
- BD2K initiative BD2K Center
: The ENIGMA Consortium: large-scale collaborative analyses of neuroimaging and genetic data (Brain Imaging and Behavior, 2014)
2. 빅데이터 및 치매의 생물학적 네트워크 분석시스템 연구
▢
◦ expression quantitative trait loci
- (genetic polymorphisms)
(gene expression) ,
- ( ) ,
, Genome-wide association study ,
- ,
< 그림 13 > The ENIGMA alliance 참여 현황 및 연구분야
: Neuroscience in the era of functional genomics and systems biology(Nature, 2009)
◦ Weighted gene co-expression network (WGCNA)
- (transcriptome) DEG
(differen-tially expressed gene) ,
,
- (clustering), (Principal com-
ponent analysis) ,
: Neuroscience in the era of functional genomics and systems biology(Nature, 2009)
< 그림 14 > 알츠하이머병에 대한 expression quantitative trait loci 연구
< 그림 15 > WGCNA의 구축 방법
◦
- Sequence data, copy number variation data, epigenetise data, gene expression data, phenotype data
- diffusion tensor imaging
: Neuroscience in the era of functional genomics and systems biology(Nature, 2009)
< 그림 16 > 다중의 뇌 조직 데이터들의 통합 분석 결과 예
: Neuroproteomics: understanding the molecular organization and complexity of the brain(Nature Reviews Neuroscience, 2009)
▢
◦
- 2002 (international
initiative to study the human brain proteome: HUPO-BPP)
- 2006 ( 8 )
3. 바이오 빅데이터 기반 치매 신약개발
▢
◦
- 2013 1,000
- , , ,
-
,
< 그림 17 > 뇌에 대한 단백체 연구의 발전도
◦
- ,
drug repositioning
- 2013 137 FDA
-- FDA ,
▢
◦
-- 100
◦ NIH
-
- NIH
Synapse
◦
- (Screening)
- 1990
- 3
- Drug
repositioning
-- DrugBank, PubChem, Therapeutic Target Database(TTD)
-,
< 그림 18 > NIH 에서 구축된 공유형 바이오 데이터 분석시스템(Synapse)
◦
- HiTS (The Harvard Program in Therapeutic Science) , FDA NIH, NHGRI
-- 2011 Systems Pharmacology
, , ,
,
- PLX4032
V. 시사점 및 정책적 제언
1. 사회문제 해결형 연구개발을 위한 정부 출연연구소의 역할
▢
◦ · (socio-technical systems)( , 2013)
- (Science and Technology Studies),
- ,
- ·
: ( , 2010)
◦ · ( , 2013)
- , , ‘ · (RRI:
Responsible Research and Innovation)’
- · ,
< 그림 19 > 사회·기술시스템의 예시
, · , ·
▢ ( , 2014)
◦
- , ,
- ,
-
◦
- 50 , R&D ,
R&D
- ,
※ ( )
-2. 알츠하이머병 신약개발과 사회문제 해결을 위한 정부 출연연구소의 역할
▢
◦ ,
, ,
◦
▢
◦ 2010 10
-,
- ,
,
-
연구 분야 주요 역활 참여 기관
치매 기초연구
치매 신경세포 특성 연구 한국뇌연구원
치매에 영향을 주는 신경세포의 신호전달경로 연구 한국뇌연구원, 생명공학연구원
치매 표적 분석
빅데이터 기술활용 유전체 정보 및 신경세포의 신호전달경로 기반 표적 선정
국립암센터, 한국과학기술정보연구원 치매 데이터 센터 구축 및 운영 한국과학기술정보연구원
신약개발
화합물 신약 후보 물질 발굴 한국화학연구원
항체신약 개발 오송첨단의료산업진흥재단
(신약개발지원센터)
< 표 6 > 치매 신약개발을 위한 정부 출연연구소간 업무협력안
< 그림 20 > 치매 치료제 개발 및 정밀의료 기반기술 확보 방안
< 그림 30 > 치매 치료제 개발 및 정밀의료 기반기술 확보를 위한 정부 출연연구소간의 연계 방안
< 참고문헌 >
/
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(2014), ( )
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The Wellcome Trust and Medical Research Council Neurodegenerative Diseases Initiative : www.wellcome.ac.uk/neurodegen