Ras/Mitogen-activated protein kinase (MAPK)신호전달 체계는 성장인자, 호르몬,신경전달 물질등 다양한 외부인자들에 의해 Ras/Raf/MEK/ERK 로 신호 가 전달되며 (PagesG etal.,1993),세포 생존,세포 증식,세포 성장,세포 이동 등의 세포 활동에 있어서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (Lewis etal., 1998).
MAP Kinase신호전달체계의 활성화나 돌연변이는 암의 발생에 있어서 중요 하게 연관이 되어 있다고 알려져 있다 (AS Dillon etal.,2007).예를 들면,Raf 와 MEK가 암의 진행과 성장에 있어서 중요하게 작용한다는 것이 알려져 있고 (Shieldsetal.,2000),Raf와 MEK가 지속적으로 활성화 된 돌연변이가 여러 세 포에서 형질변환 활성을 갖는다고 알려져 있다 (Daviesetal.,2002).또 최근에 는 생식 세포에서 H-Ras,K-Ras,B-Raf,MEK1,그리고 MEK2의 돌연변이 활 성이 환자에게서 발견이 되었고 이것이 ERK의 비정상적인 활성화를 초래해 암 발생에 기여한다고 보고된바 있다 (Aokiet al.,2005; Niihoriet al.,2006;
Rodriguez-Vicianaetal.,2006;Schubbertetal.,2006).
는 난소암에서 종양억제유전자로써 역할한다고 보고되어 있으며,RSK4는 p53에 의존적인 성장 억제에 관여하는 것으로 암의 증식에 부정적인 역할을 한다고 보 고되어 있다 (RanaAnjum andJohnBlenisetal.,2008).
RSK의 구조를 살펴보면 carboxyl-terminal kinae domain (CTKD) 과 amino-terminalkinase domain (NTKD) 이 linker에 의해 연결 되어 있으며 (Jonesetal.,1988),Erk에 의해 인산화 되는 Erk docking site와 CTKD와 Erk docking site사이에 autoinhibitory alpha-helix site가 존재하고 있다 (Frodin et al.,2000).지금까지 전사인자인 NFATc4,NFAT3,SRF,CREB,ER81등이 RSK 의 기질로 알려져 있고 세포 증식과 관련해서는 GSK3
β
,NHE-1,LKB1,SOS, c-Fos,Mad1이,세포 생존과 관련해서 Bad,C/EBPβ
,DAPK가 그리고 세포 주 기에 관련해서는 Emi2/Erp1,Myt1,Bub1등 이 알려져 있다 (Aujum R & Blenis Jetal.,2008).이 외에도 많은 기질들이 알려져 있으나 각 isoform에 해당하는 기질로 어떠한 것들이 있는지는 아직 잘 알려지지 않았다.하지만 최근 들어 RNA interference(RNAi)를 이용하여 각 isoform에 해당하는 기질을 찾고자 활 발한 연구가 진행되고 있다.최근 RSK2가 mouseembryonicfibroblasts(MEFs)에서 세포 형질전환에 관여한다고 알려졌다 (Cho etal.,2007).암세포에서는 RSK2가 전이와 침습에 관여한다고 보고되어 있으며 (Sumin Kang etal.,2010), 특히 RSK2가 유방암 과 전립선암에서 과발현 되어 있다고 알려져 있다 (Lobenhoferetal.,2000and
Clark et al.,2005).또한 최근 constitutively activation된 RSK2의 mutant인 RSK2-Y707A가 wildtypeRSK2보다 형질전환을 더 잘 유도한다고 보고된바 있 다 (Sumin etal.,2009).그러나 RSK2가 과발현되어 있거나 지속적으로 활성을 나타낼 때 어떠한 기전으로 인하여 암화의 특징을 나타내는지 잘 알려져 있지 않다.가능한 기전중 하나로 상기한 MAPK pathway의 상위 신호전달자들의 과 발현,돌연변이 등에 의한 유전체 불안정성 유도를 생각해 볼 수 있다.그래서 본 연구실에서는 RSK2가 과발현되어 있거나 지속적인 활성을 나타내는 상태에 의해서 유전체 불안정성이 유도 될 수 있는지를 RSK2의 지속적으로 활성을 나 타내는 돌연변이인 (RSK2-Δα,RSK2-Y707A) 을 제작하여 (Celeste et al., 1999)확인하고자 하였으며 예측대로 지속적으로 활성을 나타내는 RSK2에 의해 유전체 불안정성이 유도된다면 어떠한 기전에 의해서 유전체 불안정성이 유도되 는지 알아보고자 하였다.