ROC 분석으로 구한 컷오프 값을 통해 이분화 한 인자들의 낮은 폐 기 능 궤적에 대한 예측력을 확인하기 위해 단변량 및 다변량 로지스틱 회 귀모델을 구축했다[Table 9]. 단변량 분석 결과 컷오프 값 보다 높은 혈 청 EDN, 혈청 TIMP-1, 그리고 혈중 eosinophil counts가 group 3 예 측에 통계적으로 유의했던 인자임이 확인됐다(각각 P =0.007, P
=0.003 그리고 P =0.015). 그러나 모든 요인들을 포함하여 구축한 로 지스틱 회귀모델인 Model 1의 결과 컷오프 값 보다 높은 혈청 EDN과 혈청 TIMP-1만이 낮은 폐 기능 궤적의 예측에 통계적으로 유의한 인 자였다 (각각 P =0.050과 P =0.006). 혈청 EDN과 혈청 TIMP-1만으 로 구축한 로지스틱 회귀모델 Model 2의 결과에서도 컷오프 값보다 높 은 혈청 EDN (OR 5.276, 95% CI 1.621-18.78, P =0.050)과 TIMP-1 (OR 7.039, 95% CI 2.096-29.44, P =0.006)는 각각 독립적으로 유 의한 인자였다. 로지스틱 회귀분석으로 구축한 예측모델 Model 1과 Model 2의 성능은 [그림 9]에서 보이는 바와 같이 각각 AUC 0.811 (95% CI 0.680-0.942)와 0.783 (95% CI 0.663-0.904)였다.
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Table 9 Results of univariate and multivariate logistic regression for predicting the group 3 in baseline
Variable Univariate analysis Multivariate Model 1 Multivariate Model 2 OR (95% CI) P value OR (95% CI) P value OR (95% CI) P value Serum EDN > 74.71
ng/mL 4.500
(1.524, 13.83) 0.007 3.965
(1.020, 16.73) 0.050 5.276
(1.621, 18.78) 0.007 Serum TIMP-1 >
160.89 ng/mL 6.160
(1.969, 23.61) 0.003 6.391
(1.832, 27.63) 0.006 7.039
(2.096, 29.44) 0.003 Blood eosinophil
counts > 385.0 /uL 3.850
(1.330, 11.85) 0.015 2.657
(0.755, 9.708) 0.128 - - Blood neutrophil
counts > 4,044.8 /uL 1.830
(0.644, 5.354) 0.258 1.163
(0.303, 4.286) 0.820 - - Age > 40 years 1.477
(0.493, 5.043) 0.503 1.521
(0.404, 6.482) 0.547 - - EDN, eosinophil-derived neurotoxin; TIMP-1, tissue inhibitor of metalloproteinase 1; OR, odds ratio.
Model 1, high serum EDN + high serum TIMP-1 + high blood eosinophil counts + high blood neutrophil counts + high age.
Model 2, high serum EDN + high serum TIMP-1.
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Model 2, AUC 0.783 (0.663, 0.904) Model 1, AUC 0.811 (0.680, 0.942)
Figure 9 ROC curves for evaluating the performance of logistic regression model in predicting group 3
Model 1, high serum EDN + high serum TIMP-1 + high blood eosinophil counts + high blood neutrophil counts + high age
Model 2, high serum EDN + high serum TIMP-1
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제５장 고찰 제１절 본 연구의 요약
본 연구를 위하여 연구자는 전자의무기록과 실험실 수준의 바이오 마커 데이터 및 폐 기능 검사 데이터를 통합하여 오몹 공통데이터모델로 구축 한 ICARUS 데이터베이스를 구축하였다. ICARUS 데이터베이스에서 414명의 GINA 가이드라인 4-5단계의 천식 치료를 시작한 환자를 연 구에 포함하였다. 동일한 강도의 천식 치료를 했음에도 불구하고 잠재 계층 혼합 모델을 통해 환자군 간 1초간 강제 호기량으로 확인할 수 있 는 폐 기능의 궤적에 잠재적인 하위그룹이 존재함을 확인했다. 직선 형 태의 폐 기능 궤적에서 세 개의 하위그룹을 확인할 수 있었는데, 항상 높은 폐 기능을 유지하는 group 1, 중간정도의 폐 기능을 장기간 지속하 는 group 2, 지속적으로 낮은 폐 기능을 유지하며 치료에 대한 불응성을 보이는 group 3로 나뉘었다. 특히 group 3는 천식 악화가 다른 두 하위 그룹에 비하여 지속적으로 높은 빈도를 보이며 높은 단계의 치료에 대한 불응성을 보였다. 기저 특성 분석을 통해 그룹 간 혹은 그룹 내 하나라 도 통계적으로 유의한 차이가 있었던 변수 다섯 개를 확인했다: 연령, 혈중 eosinophil 및 neutrophil counts, 혈청 EDN 및 TIMP-1. 각각의 변수마다 ROC 분석을 통해 적절한 컷오프 값을 확인하였다. 로지스틱 분석을 통해 이 중 74.71ng/mL보다 높은 혈청 EDN과 160.89ng/mL 보다 높은 혈청 TIMP-1이 통계적으로 유의하게 낮은 폐 기능 궤적을 갖는 group 3를 효과적으로 예측할 수 있음을 확인하였다. 이 두 마커를 이용한 로지스틱 예측모형의 성능은 AUC 0.783 (95% CI, 0.663-0.904) 로 비교적 높은 예측력을 보였다.
본 연구를 통하여 (1) 잠재 계층 혼합 모델을 통해 높은 단계의 치료를
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시작한 천식 환자들 간에 장기적인 폐 기능 변화에 따른 이질성이 존재 하며, (2) 그 중 천식 치료에 지속적으로 불응성을 보이는 낮은 폐 기능 궤적에 대해 혈청 EDN과 혈청 TIMP-1을 조기 진단 및 예측 마커로 활용할 수 있음을 밝혔다.
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제２절 궤적 연구로 확인한 천식의 이질성