1. 연구배경 및 필요성
국제요실금학회(The International Continence Society, ICS)에 따르면 과민성 방광 (Overactive bladder, OAB)은 다른 명백한 원인이 없다는 조건 아래 절박성요실금 (urgency incontinence)의 유무에 관계없이 요절박이 있는 경우를 말하며 흔히 주간 빈뇨와 야간 빈뇨를 동반하는 증상을 가진다(대한배뇨장애요실금학회, 2016). 과민성방 광을 유발하는 병태생리학적 변화로는 근육성 변화(myogenic), 신경학적 변화 (neurologic) 및 특발성 원인(idiopathic)이 있다(Symonds T, 2003). 배뇨일지는 이러한 과민성방광 환자의 배뇨상태를 객관적으로 파악할 수 있으므로 진단 및 치료에 필요 한 객관적 자료로 사용되고 있으나, 이를 위해서는 정확한 교육이 필요하다. 현재 개 발되어 있는 OAB-q나 OABSS와 같은 과민성방광 설문지를 이용하면 환자의 진단 및 치료효과 판단에 도움이 될 수 있다. OAB-q는 하부요로증상에 대한 질문 8개와 삶의 질을 평가하기 위한 25개의 문항으로 이루어져있다. 하부요로증상 8개 문항에서 총 8 점 이상인 경우 과민성방광증후군으로 진단이 가능하다(Coyne K, 2002). OABSS는 일 본의 Homma 교수에 의해 개발된 설문지로 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 절박성요실금에 대 한 4문항으로 구성되어 있으며, 요절박 점수 2점 이상이면서 총점이 3점 이상이라면 과민성방광으로 진단이 가능하다(Homma Y, 2006). 요역동학 검사는 필수는 아니지만, 배뇨근 과활동성에 의해 발생하는 과민성방광의 확진이 가능한 검사방법이다.
과민성방광은 보통 연령이 증가할수록 발생확률은 증가한다. 국내에서도 12.7%에서 30.5%로 다양하게 보고되고 있다(Choo MS, 2001, Kim UH, 2003). 대한배뇨장애요실금 학회에서 2006년 18세 이상 2,000여명을 대상으로 한 역학 조사에서 전체 요실금 유 병률은 16%였으며 연령에 따라 유병률도 증가하는 경향을 보였으며, 2005년 국민건강 영양조사에서 19세 이상 여성의 요실금 유병률은 24.3%인 것으로 나타났다(대한배뇨 장애요실금학회, 2016). 일본 과활동성 방광 진료지침서에 따르면 유병률이 12.4%이며 특히 고령의 80세 이상에서는 36.8%로 나타났다. 하부요로증상과 과민성방광의 대규 모 유병률 조사 중 하나인 유럽의 EPIC 연구에서 빈뇨를 동반한 과민성방광은 남성에
서는 31%, 여성에서는 25%로 나타났다(Irwin DE, 2008). 이 연구에서도 연령이 증가함 에 따라, 유병률이 증가하였다. 미국의 40세 이상 약 20,000여명을 대상으로 진행되었 던 EpiLUTS 연구에서 과민성방광 증상 정의에 따라, 24.7%에서 35.6%까지 유병률이 보고되어 이전과 연구들과 유사한 것으로 나타났다(Coyne KS, 2011).
과민성방광은 그 자체만으로 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라 다른 질환과 동반 시 삶의 질을 더욱 악화시킨다(Abram P, 2013). 특히 폐경기 이후의 여성에서 과민성방광 은 우울증, 기억력 감퇴, 불면증 등과 밀접하게 관련되어 있고(Lingping Zhu, 2015), 특 히 노인 여성의 경우 골밀도의 감소와 골다공증의 위험이 증가되어 있는 상태에서 야 간뇨와 빈뇨로 인해 화장실 사용을 위한 이동시 낙상이나 골절의 위험이 증가된다 (Jacek Tomaszewski, 2014). 그러나 방콕에서 약 500명 가량의 외래 환자를 대상으로 실시한 연구에 따르면, 진단되지 않는 과민성방광 환자가 87.6%인 것으로 나타났다 (Bunyavejchevin S, 2011). 즉, 과민성방광을 질병으로 인식하지 못하고, 적절한 치료를 받지 못하는 환자의 비율이 높다는 것을 시사한다.
과민성방광의 대표적인 증상인 절박성 요실금의 경제적 부담을 확인한 연구에서 국 가 총 부담비용이 2007년에는 약 660억 달러였으며, 이를 통해 추정한 2015년과 2020 년의 비용이 약 760억 달러, 830억 달러였다(Karin S, 2014). 즉, 과민성방광치료로 인 한 국가경제적인 부담도 상당하다.
과민성방광 환자에 있어 가장 쉬운 치료법은 약물치료이다. 약물치료에는 방광의 수축을 억제하는 항무스카린제의 사용이 일반적이며, 빈번하게 사용되는 항무스카린 제로는 tolterodine, solifanacin, fesoterodine, oxybutynin 등이 있다. 이러한 항콜린제 는 소변 저장기에 불수의적 배뇨근 수축을 억제한다. 그러나, 배뇨근 수축력이 저하된 환자에게 사용시 잔뇨량이 증가하거나 요폐가 발생할 위험이 있다. 또한, 항무스카린 성 약제는 방광에 대한 선택성이 결여되어 있어 다른 장기에 작용하여 부작용을 나타 내는 단점이 있다. 대표적인 부작용으로 입마름, 졸음, 시야흐림, 변비, 어지러움 등이 있다(이규성, 2007). 또한, 대부분의 항무스카린제의 경우 소화관 내에 쉽게 흡수되며 중추신경계도 쉽게 통과한다. 이에 따라 노인환자나 치매 환자의 경우 인지기능 감소 등에 대한 주의를 기울여야 한다(Tune LE, 2001).
이러한 항무스카린제가 오랫동안 사용되어 왔지만 앞서 언급한 구갈, 변비 등의 부 작용으로 인해 새로운 기전의 약물을 찾으려는 시도가 계속되었다. 베타-3 교감신경 수용체는 방광체부에 분포하여 방광이완에 관여하므로 베타-3 교감신경작용제가 과민
성방광의 치료제로 사용될 수 있다(대한배뇨장애요실금학회, 2016). 미라베그론 (mirabegron)은 최초로 승인된 베타-3 작용제(beta-3 adrenergic receptor agonist) 계열 의 약물로, 항콜린제와 달리 저장기에 방광 이완에 작용하여 방광 용적을 증가시킨다 (Emilio Sacco, 2012). mirabegron은 이전에 진행된 여러 3상연구를 통해, 위약 대비해 서는 유의한 개선 효과를 그리고 기존 항콜린제 대비 유사한 효과를 보이며, 구갈, 변 비 등의 항콜린성 부작용에서는 매우 우수한 내약성을 보이는 것으로 나타났다 (Katherine Warren, 2016).
2014년도에 중국의 Tao Wu 가 실시한 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 결과가 발표 되었지만, 이 연구에서는 위약과 항콜린제 1종류(tolterodine)만을 대조약물로 진행한 연구였다(Wu T, 2014). 또한, 유럽, 미국에서 실시된 연구만을 포함하여, 한국, 일본인 등 동양인을 포함된 종합적인 결론을 내기 어렵다. 또한, 요실금, 배뇨횟수, OAB-q 총 점, 전체 유해사례 건수에 대한 결과만을 보고하여, 이외 증상 및 각 부작용 별 효과 크기를 비교하기 어려웠다.
이에 본 연구에서는 국내 상용량인 mirabegron 50mg를 기준으로 위약, 전체 항콜린 제와 비교한 연구를 포함하였고, 국가를 제한하지 않았으며. 가능한 포함할 수 있는 많은 효과결과변수 및 심혈관계 부작용을 포함한 다양한 부작용 빈도의 효과크기를 비교하기 위한 연구를 실시하였다.
2. 연구 목적
본 연구는 새로운 기전의 과민성방광 치료제인 mirabegron의 과민성방광치료효과 와 안전성에 대해 현재까지의 발표된 논문을 수집하고 분석하여 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 종합적인 효과크기를 알아보기로 한다.
세부 목적은 아래와 같다.
첫째, 각 문헌들의 결과를 종합하여 mirabegron의 과민성방광 증상개선 효과를 위 약 및 항콜린제와 비교 분석한다.
둘째, mirabegron의 전반적인 안전성, 항콜린성 부작용(구갈, 변비, 시야흐림), 심혈 관계 부작용(혈압상승, QT연장, 심박수 상승)을 평가한다.
셋째, 지역별(미국, 유럽, 아시아), 비교약물별, 관찰기간, 연구대상(여성, 전체)에 따 라 과민성방광증상, 전반적인 안전성, 항콜린성 부작용, 심혈관계 부작용 효과차이를 비교분석한다.