일 시 : 2002. 5. 5(일) 17:00~19:00 장 소 : 코엑스 3 0 2
좌 장 : 김정수
■예방접종 대상 질환과 접종 후 이상반응 / 손영모
■예방접종 이상반응 평가 / 이환종
■예방접종 이상반응 보고와 관리 / 강진한
대한의사협회
www.kma.org
예방접종시 발생할 수 있는 문제점
제 3 0 차 종합학술대회 회원 연수강좌
예방접종 대상 질환과 접종 후 이상반응
손 영 모
연세의대 소아과
서 론
1 8세기 영국의 에드워드 젠너가 천연두를 예방하기 위하여 시작한 우두접종은 2 0 0년이 지난 오늘날 전염병을 예방하는 보편적인 방법이 되었다. 현대에 잘 알려진 결핵, 홍역, 천연두, 수두, 백일해, 볼거리, 인플루엔자, 소아마비는 매개체 없이 직접 숙주에서 숙주로 옮아가며 이중 결핵과 인플루엔자를 제외하 고는 한번 감염되면 일생 동안 면역력을 획득한다. 그 결과 이러한 병들은 주로 소아에서 발생하는 유 행병이 되었으며 2 0세기에 들어와 여러종류의 백신이 개발되면서 현재에는 많은 소아 전염병들이 백신 으로 예방이 가능케 되어(vaccine preventable disease, VPD) 소아를 대상으로한 예방접종 사업이 보편화 되었다. 선진국에서는 대규모 국가 예방접종 사업을 통해 V P D를 퇴치하고 있지만, 아직도 매년 새로 태어나는 1억 3천만명의 신생아중 약 3백만명은 백신을 접종받지 못하여 사망하고 있다. 향후 AIDS, 결 핵, 급성호흡기감염, 설사질환 등에 효과가 있는 백신이 개발된다면 이러한 질환으로 사망하는 수백만명 의 어린이들을 구할 수 있을 것이다. 1986년 세계보건기구( W H O )는 예방접종 확대사업( E x p a n d e d Programme on Immunization, EPI)을 제안하였으며 많은 국가들이 이를 광범위하게 받아들였다. EPI의 초기단계 목표는 예방접종 대상질환의 선정, 접종률 확인 등의 전략 개발 단계로 시작되었지만, 사업이 진행됨에 따라 좀더 구체적인 목적으로 새로운 백신 개발과 연구를 통한 중요 소아 전염병의 퇴치나 유 행을 차단하는데 초점이 맞추어 졌다. 1989년 5월 4 2개국 대표들이 모여 새로운 EPI 사업 목표를 결정 하였는데 여기에는 홍역 발생 감소, 신생아 파상풍 퇴치, 소아마비 박멸, 90%의 접종률 유지 등을 포함 하였다. 2000년에 이르러 W H O는‘이 지구상에 모든 사람은 V P D로부터 보호되어야 한다’라는 명제하 에 백신 개발을 위한 기술 혁신, 예방접종 시스템 개선, 예방접종 사업 가속화를 선언하였다. 그러나 나 라마다 경제사회적 수준이 달라 선진국에서는 거의 퇴치 또는 박멸 단계에 있는 소아 전염병이 저개발 국, 빈곤국에서는 낮은 접종률로 인하여 아직도 창궐하고 있는 상황은 나라마다 보건체계의 하부구조와 해당질환의 지역적 역학 상황이 다르므로 이를 고려한 국가차원의 적절한 보건정책 필요함을 보여주고 있다. 이러한 상황에서도 E P I의 광범위한 일반적 사항들은 국가 보건정책을 지속적으로 형성해 나가는 데 기초가 되어 나름대로 나라마다 수정되어 운영되고 있으며, 예방접종 사업 정책 결정에 경험이 부족 한 일부 국가에서는 이러한 권장 내용을 바로 도입하고 있다.
또 한 측면에서는 예방접종 사업이 전염병 예방에 있어서 현실적으로 질병 발생률과 사망률을 감소시
예방접종 대상 국가관리 전염병
결핵: 1990년 한해에 2백6십만명이 결핵으로 사망하였고 특히 HIV 유행과 다재내성 결핵균의 출현으 로 질병부담은 점점 증가하고 있다. WHO는 1 9 9 7년 현재 전세계 인구의 약 30%, 19억명이 결핵균에 감 염되었고 매년 약 7백9십만명의 새로운 환자가 발생하고 있으며, 이중 약 4 5 %인 3백5십만명은 전염성 환자라고 추정하였다. 또한 1 9 9 7년 현재 전세계 총 결핵 환자 1천6백1 8만명중 7 0 %는 동남아시아와 서태 평양에 거주하며 신환의 6 2 %도 이 지역에서 발생하고 있다고 추정하고 있다.
BCG : 전세계적으로 가장 널리 사용되고 있는 백신이지만( 1 9 9 3년 현재 8 5 %의 영아가 접종) 그 효과 에 대한 평가는 매우 다양하며 결핵 방어에 대한 믿을만한 면역학적 표식자가 없어 정확한 효능에 대한 평가를 어렵게 하고 있다. 폐결핵 예방 효과는 미국 남부와 남부 인도/ C h i n g l e p u t의 조사에서는 0%, 영 국에서는 8 0 %로 다양하게 나타났다. 왜 이렇게 다양한 결과가 나타났는지에 대한 원인 조사나, 일치된 의견은 없다. 백신의 결핵 방어 효과가 BCG 균주나 제조회사에 따라 좌우되지는 않았으며 어떤 연구에 서는 이전에 m y c o b a c t e r i a에 노출되어 감작 되어진 경우 효과가 낮았다고 하였으나 증거가 일치하지 않 았다. 결핵 방어 효능도 예방접종으로 유도된 tuberculin test에 대한 반응 예민도나 BCG 흉터의 크기와 일치하지 않았다. 결국 BCG 접종이 결핵성 뇌막염이나 속립성 결핵에 대하여 방어력이 있다는 결과는 (약 7 5 - 8 6 %의 방어율), BCG 접종이 세균의 혈행성 파급을 막을 수는 있지만 폐 내에서의 국소적인 병 변의 성장을 막지는 못한다는 이론을 만들게 하였다. BCG백신의 폐결핵에 대한 효과가 의심스럽기 때 문에 결핵 관리 프로그램의 근간은 환자를 찾고 치료하는 것이 더 중요하지만 출생시에 BCG 접종은 소아에게 결핵으로부터 사망률과 질병 이완률을 낮출 것이다.
디프테리아 : 유럽에서 2차 세계대전 중 크게 유행하여 종전 이후까지 유행하였다. 1943년에만 약 1 , 0 0 0 , 0 0 0명이 발생하여 이중 약 1 0 %인 5 0 , 0 0 0명이 사망하였다. 최근 1 9 9 0년대 후반에 러시아와 우크라이 나에서 유행이 있었다.
Diphtheria toxoid: 디프테리아 톡소이드는 항원성을 높이기 위하여 알루미늄염에 흡착시킨 d i p h t h e r i a t o x i n을 포르말린으로 불활성화 시킨 것이다. 이 톡소이드는 톡신의 작용을 방어한다. 예방접종을 받은 사람도 독소를 생산하는 디프테리아 균주에 감염될 수 있지만 디프테리아 톡신에 의한 전신 증상은 일 으키지 않는다. 디프테리아 톡소이드의 임상 효과에 대한 무작위 대조 임상자료는 없지만, 유행시 조사 에 의하면 87% 이상의 효능이 있었다. 디프테리아 톡소이드는 항상 D P T로 파상풍 톡소이드와 백일해 와 같이 기본 접종한다. 다른 혼합백신의 성분으로 혹은 1가 백신으로도 가능하다. DPT 백신은 도스당 10-20 Lf의 디프테리아 톡소이드를 함유하며 도스당 디프테리아 톡소이드는 최소한 30 IU이다. 디프테 리아와 파상풍의 혼합 백신은 두 가지의 형태로 있는데, DT는 도스당 10-30 Lf로 7세 혹은 그 이하의 연령에게 접종하며, Td는 디프테리아 톡소이드의 양을 2-5 Lf로 낮춘 것으로, 이전에 디프테리아 톡소 이드 항원에 감작된 사람들에게 과민 반응을 줄이기 위하여 연장아와 성인에게 사용한다. DT는 D P T 중 파상풍 백신에 금기인 어린이에게 접종하며 T d는 일생동안 이 톡소이드 성분의 추가 접종이 필요한 국가에서 사용된다.
킴은 물론이고 비용편익의 측면에서도 효율적인 사업으로 인정됨에도 불구하고, 국내에서는 효능이 검 증되지 않은 백신이 예방접종 사업에 사용되고 있는데 대한 이의 제기, 백신 부작용 발생으로 인한 사 회적 불안감, 영리를 목적으로하는 무분별한 집단접종, 새로운 백신 도입을 위한 임상시험에 대한 왜곡 된 비판 등이 부각된 바 있다. 뿐만아니라 백신 부작용과 이와 관련된 소문은 불충분하고 졸렬하게 처 리되고 있는 실정이다. 백신과 관련된 언론매체의 관심과 보도는 다소 순기능과 역기능을 갖고 있다 할 수 있으며 순기능으로는 백신 제조회사와 관련 당국으로 하여금 더욱 안전한 품질의 백신을 제조생산 하고 이를 감독하게끔 하는 압력이 될 수 있다는 것다. 역기능으로는 자칫 백신과의 연관성이 의학적으 로 완전히 밝혀지지 않았음에도 불구하고 특정 백신과 관련된 것으로 단정 지어져 자칫 예방접종 자체 에 대한 신뢰도에 악영향을 끼쳐 예방접종 반대운동으로 이어질 수 있다는 점이다. 일반 국민들은 대상 전염병이 감소되면 백신 이상반응과 관련된 위험도에 대해 견디지 못하고 이를 인정하려 들지 않는다.
그러므로 백신 부작용과 관련된 근거없는 주장들에 대하여, 즉각적으로 효과있게 대처하지 못한다면, 예 방접종에 대한 국민들의 신뢰도는 손상을 받게된다. 궁극적으로 이러한 현실은 예방접종률 감소와 질병 발생의 증가라는 극적인 결과로 귀착될 수 밖에 없다.
저자는 세계보건기구의 V P D를 예방을 위한 계획과 1 9 9 0년대에 진행되어온 WHO/EPI 내용과 예방접 종 대상 전염병과 백신의 이상반응에 대한 국내 현황을 간략히 소개 하고자 한다.
백신개발과 예방접종을 위한 전세계적 동맹
(Global Alliance for Vaccine and Immunization, GAVI)
W H O는 백신개발과 예방접종을 위한 전세계적인 동맹 기구( G A V I )의 실행 부서라 할 수 있다.
G A V I는 2 0 0 0년 1월 3 1일 스위스 D a v o s에서 열린 세계경제포럼에서 창립되었는데 이들의 임무는 백신 을 널리 보급하여 인간의 건강을 보호하고 어린이들의 생명을 구하는데 있으며 특히 개발도상국가를 위한 사업에 큰 비중을 두고 있다. GAVI의 전략을 간단히 소개하면 지속적으로 예방접종이 실행될 수 있는 방법을 개발하고 현재 사용중인 안전하고 비용대 효능이 높은 백신을 더욱 광범위하게 사용 하며 새로운 백신개발과 예방접종 사업 도입을 가속화하고, 백신 개발을 위한 연구를 지원하는데 특히 개발도상국가에 필요한 AIDS, 말라리아, 결핵 백신 연구를 지원하며, 이러한 사업을 평가하는 것으로 집약할 수 있다. 2000~2003년간 구체적인 계획으로는 향후 4년간 퇴치할 목표 전염병을 설정하고 대 상질환의 백신과 공급의 혁신, 예방접종 체계 강화, 대상 전염병 관리의 가속화 등에 대한 구체적인 전 략 개발과 9가지의 목표 및 임무를 설정 하였다. 이중에서도 우선순위에서 다음 4가지 목표에 대한 구 체적인 전략이 도입되었다. 1) 지구상에서 소아마비 근절 선언, 2) 대부분의 빈곤국에 H i b와 B형 간염 백신 도입, 3) 예방접종의 안전성을 최대한 보장할 수 있는 체계 확립, 4) 새로운 백신 및 보급체계 개 발에 대한 실질적인 연구, 등 이다. 상기 열거된 4가지 목표 중 세번째인 국가예방접종 사업으로 시행 되는 모든 예방접종의 안전성( s a f e t y )을 보장할 수 있는 포괄적인 시스템의 확립은 우선순위가 매우 높다.
소아마비 : 불결한 위생환경의 저개발국에서는 대부분 항문-구강에 의하여 전파되지만 위생상태가 좋 은 나라에서는 인두를 통한 감염이 더 중요하다. 대부분의 소아마비 바이러스 감염은 무증상으로 1세 미만의 경우 2 0 0명 감염자 중 1명에서 1 ~ 1 4세의 소아에서는 1 0 0명 감염자중 1명에서만 증상이 나타난 다. 편도절개, 임신, 스트레스, 외상 등이 있는 경우 증상 발현의 위험이 높다.
Poliomyelitis vaccines: 경구용과 주사제 백신이 있다. 경구용 소아마비 백신( O P V )은 약독화한 3가지 p o l i o v i r u s ( 1 , 2 , 3 )로 구성되어 있다. 가격이 싸고, 투약이 쉽고, 장관 면역 유도가 우수하며, 접종자와 같이 사는 가족이나 접촉자에게 2차 감염을 유도하므로 E P I는 소아마비 박멸을 위한 백신으로 3가 경구용 소아마비 백신을 선택하도록 권장하고있다. 선진국에서는 경구용 소아마비 3회 투여 후 항체 양전율이 3가지 바이러스 모두 높다(>90%). 그러나 개발도상국에서는 항체 양전율이 낮아 1형은 73%(36%~99%), 2형은 90%(71%~100%), 3형은 7 0 % ( 4 0 % ~ 9 9 % )로 나타났었는데, 백신의 냉장 보관 이 잘 관리되면서부터 경구용 소아마비 3회 투여 후 마비성 폴리오 감염 예방효과가 7 2 % ~ 9 8 %임이 확 인 되었다. 면역반응을 감소시킬 수 있는 냉장 관리 문제점 이외에도 다른 장바이러스 감염에 의한 간 섭효과와 3가지 소아마비 바이러스간의 상호 간섭 효과가 있을 수 있다(백신 조성의 3가지 형 바이러스 간의 상대적인 도스와 연관된 것으로 추측된다). 많은 개발도상국가에서는 일반적인 기본 접종 만으로 는 야생 폴리오 바이러스의 전염을 막을 수 없어 추가적인 접종을 권장하고 있다.
이미 소아마비 발생이 없는 나라에서는 생백신에 의한 마비성 환자의 발생을 우려하여 일부 국가에서 는 소아마비 사백신( I P V )에 대한 관심이 높아져 사백신만으로 혹은 경구용 소아마비와 같이 접종하는 스케줄이 도입되고 있다. IPV가 야생 폴리오 바이러스의 인두로의 배출을 억제하지만 장관내 폴리오 바이러스 배출을 억제하는데는 한정된 효과를 가지고 있다. 그러므로 구강-분변 감염이 우세한 개발 도 상국가에서 소아마비를 박멸하기 위해서 I P V를 사용하는 것에 대해서는 회의적이다.
홍역 : 호흡기 감염으로 매우 전염력이 높으며 대부분의 사망 원인은 2차 세균감염 때문이다.
Measles vaccine: 홍역 백신은 1 9 5 0년대에 분리된 여러 균주에서 유래된 약독화 생백신이다. 표준 역가 의 백신은 도스당 3 log10 (즉, 1000) 이하의 감염 단위(infectious units per dose)를 포함한다. 이보다 높 은 역가의 백신도 9개월 혹은 그 이상의 소아에게 접종되었을 때 항전율을 증가시키지는 않는다. 개발 도상국가에서 항전양전률과 임상 방어효과는 보통 8 5 %를 상회한다.
홍역.볼거리.풍진 혼합 MMR 백신: 주로 타액선에 병변을 일으키는 바이러스성 감염 질환인 멈프스 (급성 유행성 이하선염)는 전세계적으로 년간 발생율은 100~-1,000/100,000, 매 2 ~ 5년마다 유행양상, 주 로(주로 5 ~ 9세) 소아들에서 발병, 성인에서도 감염되며 뇌수막염, 고환염과 같은 합병증이 비교적 흔하 게 발생하며, 뇌염과 같은 영구적인 신경학적 후유증은 매우 드물게 발생한다. 이하선염 바이러스에 의 한 자연감염으로 얻은 면역력은 평생 지속된다. 선천성 풍진과 볼거리를 동시에 예방하려는 방법은 효 율적인 영유아 접종 사업이 진행중이고 높은 수준의 접종률을 유지할 만한 충분한 자원 가능하고, 볼거 리 예방이 공중보건학적으로 높은 우선 순위를 차지하는 국가에게 권장하고 있다. WHO는 홍역퇴치와 선천성 풍진증후군의 예방과 관리에 볼거리 유행 관리 보다 더 중요한 우선순위를 두고 있기 때문에 볼 거리 예방접종 사업은 반듯이 홍역퇴치와 풍진예방사업이 이미 확립된 국가에서만 실시하도록 권장한 다. 그러므로 볼거리 예방접종 사업을 도입 하기로한 국가는 MMR 백신을 사용토록 권장한다. 대규모 파상풍 : 선진국에서는 소아시기에 거의 예방접종을 받아 주로 노년층에서 발생한다. 산모 파상풍은
산후 상처 감염으로 발생하며 예방접종과 아울러 위생적인 분만과 상처관리가 파상풍을 줄이는데 중요 하다.
Tetanus toxoid :파상풍 톡소이드( T T )는 항원성을 높이기 위하여 알루미늄염에 흡착시킨 파상풍 독소 를 포르말린으로 불활성화 시킨 것이다. TT는 안정된 상태여서 실온 노출시에는 몇 달간, 37C에서 몇 주간 방치하여도 중대한 효능 손실없이 보관할 수 있다. TT는 독소를 중화시키는 특이 항독소 생성을 유도한다. 산모에게 능동면역이 되면 태반을 통하여 태아에게 항독소가 전달되어 신생아 파상풍을 예방 한다. 일반적으로, 파상풍 항독소 수준은 중화반응 검사처럼 in vivo assay에 의하여 결정 되어진 대로 혈청 내 0.01 IU/ml가 최소 방어수준으로 생각한다. 다른 방법으로 측정한 경우 항체 수준이 높을 수 있 다. 보통 E L I S A나 passive hemagglutination과 같은 in vitro assay로 측정하면 항체가 0.1 IU/ml를 안전한 방어수준의 평가로 간주된다. 다른 백신과 마찬가지로 예방접종 후에도 질병이 발생하는 경우가 가끔 있지만 T T는 아주 효능이 높은 백신이다. 대부분의 연구에서 임신 중의 TT 2회 접종한 경우 8 0 ~ 1 0 0 % 까지 신생아 파상풍을 예방한다.
백일해 : 심한 기침을 동반하며 수주간 지속된다. 특징적인 기침과 간혹 청색증과 구토를 동반한다.
어린 영아에서 기침없이 무호흡을 나타내기도 한다. 이러한 증상은 B. pertussis의 특정 톡신( p e r t u s s u s toxin) 때문인 것으로 알려져 있으며 새로운 개선된 항원 백신이 개발 사용되고 있다.
Pertussis vaccine: 두 가지 형태의 백일해 백신이 존재하는데, 전세포 백신과 개량형 백신이다. 전세포 백신은 화학적 혹은 열처리로 사멸된 백일해균 전체를 포함하고 있다.
전세포 백신은 백일해에 의한 심각한 질병을 예방하는데 효과가 있지만 병균체에 대하여 완전한 방어 는 하지 못한다. 효과와 항체가는 예방접종 후 시간이 지남에 따라 감소한다. 백일해에 대한 항체의 방 어 수준은 확실하지 않다. 연구에 따라 특히 조사 방법의 차이 등으로 방어의 정도가 매우 다양하게 조 사되었고 그나마 개발도상국에서의 연구는 거의 없다. 그럼에도 불구하고 예방접종 프로그램이 잘 정립 된 선진국, 혹은 개발도상국가에서 백일해의 발생이 감소하고있고, 스웨덴이나 일본에서 백신에 대한 불 신으로 예방접종률이 떨어진 후 반사적으로 백일해의 발생이 증가한 것은 예방접종의 중요성을 다시 한 번 보여주는 것이었다. 전세포 백신은 국소 이상반응과 발열을 자주 초래하며 가끔은 신경학적 반응 도 초래한다.
개량형 백일해 백신은 분리, 정제된 백일해 항원을 포함한다. 여기에는 백일해 독소의 독성을 파괴하 여 만든 백일해 톡소이드, filamentous hemagglutinin, agglutinogens, outer membrane protein이 포함된다.
전세포 백신보다 국소 이상반응은 훨씬 적다. 어린 소아에서 심각한 신경학적 이상반응의 빈도는 아직 확정되지 않았다. 개량형 백일해 백신은 1 9 8 1년 일본에서 2세 이상의 소아에게 일상적으로 사용되어왔 고 미국에서 1 9 9 1년 1 5개월 이상 6세까지의 소아에게 추가 접종으로 허가되었다. 몇몇 임상 시험이 영 아의 1차 접종에서 전세포, 개량형 백신 효과를 비교하기 위하여 진행 중이다. 그러는 동안에 전세포 백 일해 백신을 포함한 DPT 백신은 백일해 관리에 초석이 되었다.
볼거리 예방접종 사업을 도입하려는 국가는 반드시 백신으로 예방이 가능한 기타 다른 질병들과 볼거 리를 놓고 투자대 편익에 대한 신중한 분석에 근거하여 결정하여야 한다. 만일 소아에서 볼거리 예방접 종률이 충분치 못하게 되면 볼거리 발생은 청장년 성인층으로 이동하게 되어 심각한 합병증 발생이 증 가할 수 있고 결과적으로 질병 부담이 예방접종 사업 도입 이전보다 더 커질 수 있다.
급성 B형 간염 : 급성감염 이후 만성 간질환, 간경화, 간암으로 이행 된다. 특히 영유아 시기의 감염은 9 5 %에서 만성 간질환으로 이행되며 성인에서는 10% 정도에서 만성 간질환으로 이행된다. 그러므로 예 방접종 시기는 반드시 출산 후 시행되어야 하며 특히 산모의 감염으로 인한 신생아의 수직감염 방지가 중요하다.
Hepatitis B vaccine :HBs 항원을 포함하는 두 가지 백신이 있는데, 혈장 유래 백신과 유전자 재조합 백 신이다. 두 가지 백신 모두 안전하고 출생시에 접종하더라도(모체로부터의 Anti-HBs 항체가 백신의 효 과에 영향을 미치지 않는다) 면역원성이 좋고 매우 효과적이다. 감수성이 있는 90% 이상의 어린이에게 서 3회 접종 후에 방어 항체 반응(10 mIU/ml 이상)에 의한 장기면역 효과가 나타난다. 20년 이상의 코 호트 조사에서 만성 보균자 예방 효과가 90% 이상이다. HBs 항원 양성인 산모에게서 태어난 신생아는 종종 이미 감염이 있고 난 후에 백신 접종이 되어 백신에 대한 반응이 적다. 이러한 신생아에서 만성 보균자로의 예방 효과는 75% ~ 95% 이다. 백신 접종 이외의 추가적인 B형 간염 특이 면역글로불린 ( H B I G )의 출생시1회 접종은 백신의 효과를 어느 정도 향상시킨다. 그러나 대부분의 개발도상국가에서 H B I G의 사용은 쉽지 않다.
백신 이상반응의 종류
백신은 병원체를 이용하여 만든 생물학적 제제로 접종 후 드믈게 크고 작은 원치않는 이상 반응이 생 길 수 도 있으므로 현재로서는 접종 후 이상 반응의 발생 빈도를 줄이는 것이 최선의 방법이다. 백신 성분에는 활성 면역항원, 부유액(증류수, 식염수, 달걀단백질 항원, 세포배양유래 항원), 백신 배양시 세 균의 성장과 오염을 예방하며, 항원을 안정시키기 위하여 보존제(thimerosal), 안정제(gelatin), 항생제 (streptomycin, kanamycin, erythromycin, neomycin), 조기 면역반응을 유도하고, 면역력을 증가시키기 위 하여 면역보강제(aluminum salt) 등과 이외 다른 성분들이 들어 있을 수 있다. 이와 같은 성분들은 백신 을 만드는데 필수적이나 접종 후 이상 반응을 일으킬 수 있는 원인이 되기도 한다.
예를들어 일반적으로 접종 후 일어 날 수 있는 이상 반응으로는 계란이나 계란과 관계되는 항원에 의 한 알레르기 반응(MMR, 인플루엔자 백신), 수은제제( B형 간염, DTaP, 일본 뇌염, 인플루엔자 백신) , 안정제(MMR, 수두 백신)나 항생제에 의한 과민 반응과 아직 알려지지 않은 백신 병원체의 어떤 성분 에 의한 이상 반응 등을 들 수 있다. 따라서 접종 후에는 3 0분간 병?의원에서 이상 반응 여부를 관찰하 여야 하고, 지연성 두드러기나 드물지만 생명에 위협을 줄 수 있는 맥관부종 등의 가능성에 대하여 설 명을 꼭 해주어야 한다.
이상반응 발생 빈도
예방 접종 후 중증 이상 반응 발생에 대한 W H O의 1 9 9 9년 보고를 보면 경구용 폴리오 백신 3 0 0만 접 종 중 1건, MMR 백신은 1 0 0만 접종 중 1건으로 매우 낮으며, 개량 D T P에 대한 보고는 없으나 D T w P 백신은 7 5만 접종 중 1건으로 보고 되었다. 일본에서는 연간 약 1,800 만건의 예방접종이 일어나는데 이 중 약 6 4 0여건의 중증 이상반응이 보고 되고 있으며, 미국은 연간 접종 횟수가 약 1억 건으로, 중증 이 상반응은 약 1만 여건으로 이 중 사망 1 6 0명, 중증장애 2 0 0명, 입원 치료 8 8 0명, 혼수상태 1 6 5명으로 보 고 되고 있다. 우리나라와 미국의 경우를 산술적으로 단순하게 비교한다면 우리나라는 연간 약 1 , 0 0 0만 도스가 접종되고 있어 1년간 예방 접종 후 약 1 5 ~ 1 6명에서 심각한 이상반응이 발생할 가능성이 있다는 계산이 된다. 오늘날 개발되는 새로운 개념의 백신이라 할지라도 안전성이란 측면에서는 주의를 기울여 야 할 문제가 있다. 예를들어 1 9 9 9년 새로 개발된 로타 바이러스 백신 접종 후 이상반응이 문제가 되었 다. 영?유아 설사 질환의 주요 원인인 로타 바이러스 검염을 예방을 목적으로 미국 Wyeth 사가 개발한 로타바이러스 백신은 1 9 9 8년 8월 미국 식품의약품안전국( F D A )의 허가를 받아 1 9 9 8년 9월부터 1 9 9 9년 7 월 까지 생후 2, 4, 6개월에 약 1 5 0만 도스를 접종하여 하였으나, 접종저중 1 5명에서 장중첩증이 발생하 여 1 9 9 9년 1 0월 백신 접종이 중단된바 있다. 국내에서도 MMR 백신 부작용으로 무균성 뇌막염 발생에 대한 논란이 있었으며 mumps 바이러스 Urabe AM-9주의 무균성 뇌막염 발생빈도가 8 4 . 4 / 1 0 0 , 0 0 0로 나 타나 2 0 0 0년 2월 Urabe 주의 사용을 금지하였다.
이상반응과 백신과의 인과관계
예방접종 후 발생한 이상반응이 접종 백신에 의한 것이라고 단정하기 위해서는 1) 특정한 검사 소견 으로 입증되거나, 2) 어떤 특징적인 임상 증후를 보이거나, 3) 혹은 두 가지 모두 연관성이 나타나야 한 다. 그러나, 특정 사례 조사만으로는 인과관계를 밝히기 어려운 경우가 대부분이며, 특정 백신 혹은 특 정 L o t와 이상반응의 연관성을 밝히기 위하여 추가적인 역학 조사가 필요한 경우가 있다. 이상반응의 여러 사례들을 모아서 시행하는 역학 조사에서는 주로 case series, 혹은 환자-대조군 연구를 시행하게 되는데, 이 경우 다른 역학 조사의 인과성 입증 방법과 동일하나, 사례 조사에서 인과성을 규명하기란 매우 어려워 다음과 같은 6가지 사항에 대하여 검토할 것을 제시하고 있다.
① 이전에 백신을 사용해 본 일반적인 경험
② 백신이외에 이러한 증상이 일어날 수 있는 원인에 대한 분석
③ 이상반응이 일어날 수 도 있는 위험성이 큰 접종자의 개인적 특성
④ 이상반응이 발생한 시간적 순서
⑤ 이상반응의 특성(실험실 결과)
⑥ 재접종에 의한 동일한 증상 발생
참 고 문 헌
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예방접종 부작용에 대한 국가보상 현황
1 9 9 5년부터 2 0 0 0년도까지 예방접종 후 이상반응 피해에 대한 보상을 신청한 3 6건 중 1 7건( 4 7 . 2 % )이 보상을 받았다. 접종백신별로 보면 D T a P가 총 1 7건( 4 7 . 2 % )으로 가장 많았고, 다음으로 일본뇌염 백신 8건(22.2%), 비씨지 백신이 8건(22.2%) 이었다. 이중 보상건 1 7명은 DTaP 접종 받은 경우가 1 1건 (64.8%), 일본뇌염 백신 접종 6건( 7 5 % )이 보상을 받았다. BCG, B형 간염, MMR 백신의 경우 모두 기 각되었다. 이상반응 종류별로 살펴보면 신경계 부작용으로 인한 사망 3건을 제외한 사망 2 1건 중 9건이 보상 신청을 하여 그 중 과민성 쇼크사로 판단된 4건( 4 4 . 4 % )이 보상을 받았다. 영아 돌연사 증후군으로 판단된 총 4건 중 2명이 보상신청을 하였으나 전원 기각되으며, 급성심남염 및 심근증 1명도 기각되었 다(표 1). 부검으로 사망원인이 밝혀진 경우를 살펴보면 부검이 시행된 1 5건 중 7건이 보상을 신청하여 4건이 보상을 받았다. 부검을 받지 않은 6건 중 2건이 보상을 신청하였으나 모두 기각되었다(표 2). 신 경계 부작용은 1 7건이 보상신청을 하여 이 중 1 3건( 7 6 . 5 % )가 보상을 받았다. 보상받지 못한 경우는 열 성경련 1건, 뇌염 2건, 뇌증 1건이었으며 뇌염과 뇌증은 각각 마이코플라즈마 뇌염, 단순포진 바이러스 뇌염, 장내 바이러스 뇌염으로 밝혀져 예방접종과 무관한 사례였다. 그 외의 뇌염, 뇌증, 경련, 횡단성 척 수염 등은 모두 보상을 받았다. 기타 부작용으로는 BCG 접종에 의한 결핵성 임파선염 7명, 접종부위의 압통, 부종이나 농양 등의 국소 부작용 4명, 전신 발진 3명, 아나필락시스양 반응 1명, 혈소판 감소증 1 명, 피하 점상출혈 1명, 간염 1명, 심낭명 1명, 패혈증 1명 등이 있었다. 이중 보상 신청을 한 경우는 결 핵성 임파선염 7명, 국소부작용 2명, 패혈증 1명 이었으나 모두 기각되었다. 결핵성 임파선염 7명과 국 소 부작용 2명은 역학조사 결과 관련성은 인정되었으나 국가 보상 대상에 들지 않으므로 모두 기각되었 다. 따라서 기타 부작용 중에서는 한 건도 보상을 받은 경우가 없었다.
결 론
보건당국은 접종률을 높이기 위한 교육, 홍보도 중요하지만 백신의 품질과 안정성을 확보할 수 있는 모든 단계를 강화하여야하며 이에 필요한 제도적 보완, 인적 및 예산 지원 등이 있어야 한다. 아울러 전 염병 관리를 위한 예방접종 사업이 부정적인 영향을 받는 것을 최소화하기 위한 즉각적이고 효과적인 대처 방안이 필요할 뿐만 아니라 백신의 안정적 공급을 위한 국가보건 기간산업으로 백신제조 시설의 지원이 필요하다.
표 1. 1995~2000년 예방접종 심의위원회에 상정된 이상반응 피해보상 요구 백신별 양상
* BCG, Bacille Calmette-Guerin Vaccine ;HBV, hepatitis B virus; DTaP, diphtheria-tetanus-acellular pertusis; Polio, oral poliovirus;
HiB, haemophilus influenza type b; MMR, measles-mumps-rubella; JE, japanese encephalitis; KHF, Korean hemorrhagic fever.
Type of Vaccines and Adverse Events No. of Reported No. of Claimed No. of Compensated V a c c i n e s *
B C G 9 7 0
B C G / H B V 1 1 0
H B V 3 2 0
D T a P 6 3 2
D T a P / P o l i o 2 1 1 2 9
D T a P / P o l i o / H B V 3 2 0
D T a P / P o l i o / H i B 4 0 0
M M R 3 1 0
J E 9 6 4
J E / H i B 1 1 1
J E / K H F 1 1 1
Adverse events
사망 2 1 9 4
아낙필락시스 쇽 4 4 4
영아돌연사 4 2 0
흡입 3 0 0
급성심근염 1 1 0
장폐색 1 0 0
전해질불균형 1 0 0
탈수와 선천성 기형 1 0 0
패혈증 1 0 0
U n k n o w n 5 2 0
신경계 2 0 1 7 1 3
뇌염 7 6 4
뇌증 4 4 3
경련 3 3 3
열성경련 3 1 0
횡단성척수염 2 2 2
죄골신경병증 1 1 1
기타 2 0 1 0 0
BCG 임파선염 7 7 0
접종부위 국소부작용 4 2 0
전신발진 3 0 0
아낙필라시양 반응 1 0 0
줄혈성 반점 1 0 0
혈소판감소증 1 0 0
심막염 1 0 0
간염 1 0 0
폐렴 1 1 0
T o t a l 6 1 3 6 1 7
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예방접종 이상반응 평가
이 환 종
서울의대 소아과
본 문
예방접종은 비용 대비 효과면에서 매우 경제적인 수단의 하나이다. 그러나 그 효과 또는 접종 후 이 상반응면에서 완전 무결한 백신은 없다. 백신 접종율의 증가로 인해 백신으로 예방 가능한 질병의 빈도 가 감소함에 따라, 질병에 걸리는 것보다 예방접종과 연관된 위험에 더욱 관심을 갖게 된다. 예방접종 후에 발생하였다고 보고되는 질병 중에는 실제 백신에 의한 반응도 있지만 우연히 예방접종 후에 발생 한 질환도 있다. 백신은 매우 많은 사람이 접종받기 때문에, 백신의 안전성과 이에 대한 국민들을 인식 은 공중 보건에 미치는 영향이 매우 크므로, 백신의 개발 및 예방접종 사업을 시행하는 과정에서 예방 접종 후 발생할 수 있는 이상반응을 인지하고 백신과의 인과관계를 규명하고 적절하게 대처할 수 있는 체제를 갖추고 있어야 한다.
1. 예방접종 후 이상반응의 원인, 분류 및 종류
백신에는 활성 면역 항원(active immunizing antigens) 외에도, 백신에 따라서는 부유액( s u s p e n d i n g fluid; sterile water, saline, egg antigen, tissue culture-derived antigen), 백신 제조시 세균의 오염을 예방하 기 위한 항생제(streptomycin, kanamycin, erythtromycin, neomycin 등), 안정제(stbilizer; gelatin 등), 보존 제(stabilizer; thimerosal 등), 면역 반응을 증강시키기 위한 면역 보강제(adjuvant; aluminum salt 등) 등 이 포함되어 있다. 이와 같은 성분들은 백신을 만드는데 필수적이나 접종 후 이상반응을 일으킬 수 있 는 원인이 되기도 한다. 일반적으로 예방접종 후의 이상반응은 계란이나 계란과 관계되는 항원( M M R , 인플루엔자 백신), 수은 제제( B형 간염, DTaP, 일본 뇌염, 인플루엔자 백신), 안정제(MMR, 수두 백신) , 항생제(MMR 등) 및 백신 병원체의 어떤 성분이나 아직 알려지지 않은 백신 성분에 의해 일어난다. 이 상반응이 이러한 성분의 직접적인 약리 효과에 의해 발생 할 수도 있지만, 이들 성분에 대한 과민 반응 이 흔히 원인이 된다.
예방접종 후 발생하는 이상반응은 빈도(흔한 반응과 드문 반응), 범위(국소 반응과 전신 반응), 심한 정도(입원, 불구 또는 사망), 원인 및 예방 가능성(백신 자체의 문제, 생산의 문제, 투여상의 문제) 등에 따라 분류할 수다. 예방접종 이상반응에 대한 대책을 수립하는 관점에서는 다음과 같이 분류할 수 있다.
1) 백신 반응(vaccine reaction) - 백신 제제 자체의 특성 또는 접종자의 백신에 대한 반응의 특성에 기 표 2. 예방접종 후 사망례에 대한 부검 결과( 1 9 9 5 ~ 2 0 0 0년)
아낙필락시스 쇽 4 4 4 - - -
영아돌연사 4 2 0 - - -
흡입 2 0 - 1 0 -
급성심근염 1 1 0 - - -
장폐색 1 - - - - -
전해질불균형 1 - - - - -
탈수 전해질 불균형 - - - 1 0 -
패혈증 1 - - - - -
U n k n o w n 1 - - 4 2 0
T o t a l 1 5 7 4 6 2 0
Cause of Death
A u t o p s y Y e s
No. of R e p o r t e d
No. of C l a i m e d
No. of C o m p e n s a t e d
No. of
R e p o r t e d No. of Claimed No. of Com pensated N o
(예, 화농 또는 농양 형성), 전신 반응(예, 패혈증 또는 독소 쇼크 증후군), 또는 blood-borne 감염(예, HIV, B형 또는 C형 간염) 등이다. 무균성 농양(sterile abscess)은 DTP 등 a l u m i n u m을 포함하는 백신 접 종시 약 100,000 회 접종당 1회의 빈도로 매우 드물게 발생한다. 백신 v i a l을 사용전에 잘 흔들지 않거나 superficial injection하거나 또는 동결된 백신을 접종하면 무균성 농양과 다른 국소 반응의 빈도가 증가한 다. BCG를 피내 주사하지 않고 피하 주사하면 농양이 형성된다. 백신 대신에 다른 약제를 투여하거나 또는 백신의 용해에 다른 약제를 사용한 경우에는 사용된 약물의 효과가 나타난다.
3) 우연히 속발한 경우: 특정한 반응이 우연히 백신 접종 후에 발생하여 백신 접종과 연관되었다고 잘못 생각될 수 있다. 즉, 우연히 시간적으로 연관되어 백신 접종에 기인했다고 잘못 판단될 수 있다.
많은 수의 사람이 접종받으면 단순히 시간적으로 연관되어 발생하는 반응이 필연적으로 발생한다. 백신 은 흔히 영아기에 많이 접종되며, 영아기에는 감염 및 기존하는 선천성 질환 또는 신경성 질환 등의 다 른 질병들이 흔히 발현한다. 그러므로 많은 질환, 심지어 사망을 초래하는 질환들이 우연히 백신 접종 후에 발현하여 백신과 연관되었다고 잘못 판단할 수 있다. 예를 들면, 영아 돌연사(sudden infant death s y n d r o m e )은 예방접종이 흔히 시행되는 영아기에 가장 흔히 발생한다. 그러므로, 영아 돌연사가 흔히 예방접종 후에 발생한다. 그러나, 대조 연구 결과에 의하면 예방접종과 돌연사는 우연히 시간적으로 예 방접종과 연관되어 있고 인과관계는 없었다(1, 2).
우연히 발생하는 반응 또는 질병들의 빈도는 특정한 집단의 크기와 그 집단에서의 질병 또는 사망의 빈도에 의해 결정되며, 이러한 자료가 있으면 백신 접종 후에 우연히 발생할 수 있는 반응 또는 질병의 빈도를 예측할 수 있다. 예측된 수와 실제 발생한 수를 비교하면, 발생한 반응이 우연에 기인하는지 여 부를 통계적으로 검정할 수 있다.
2. 예방접종 이상반응의 평가
예방접종 후 발생할 수 있는 이상반응을 평가하고 적절하게 대처하기 위해서는 백신의 개발단계에서 부터 백신의 허가를 위한 임상시험 과정, 허가 후 임상 시험 및 허가 후 조사 등 여러 단계에서 검정하 게 된다.
1) 허가전(pre-licensure) 평가
백신은 다른 의약품과 마찬가지로 허가 전에 실험실 실험, 동물 실험 및 사람을 대상으로 하는 임상 시험에서 효과와 안전성에 대한 광범위한 검정을 거친다.
사람을 대상으로 하는 임상 시험은 흔히 3단계로 나누어서 시행된다. 1상에서는 수십명, 대개는 2 0명 미만을 대상으로 시행되며 거의 모든 접종자에서 나타날 수 있는 백신의 독성 또는 매우 흔한 이상반응 여부를 검정한다. 2상에서는 수백명을 대상으로 대개의 경우 이중 맹검으로 시행하기 때문에, 항원의 농 도, 항원의 종류, 제제의 제조 기법, 반복 접종 등과 흔히 나타나는 이상반응과의 연관성에 관한 중요한 자료를 얻을 수 있다. 효과 및 이상반응 면에서 적절한 백신 제제를 결정하여 3상 시험에 사용한다. 3상 시험에서는 백신 효과의 검정을 1차적인 목표로 하며, 백신의 종류에 따라 수백명에서 수만명을 대상으 로 대조군이 포함된 이중 맹검법으로 시행한다. 접종받지 않는 대조군이 포함되고 이상반응을 이중 맹 인하며, 이는 백신을 접종하지 않는 경우에는 발생하지 않는다. 2) 백신에 의해 유발된 반응( v a c c i n e -
potentiated reaction) - 백신을 접종받지 않았더라도 언젠가는 발생할 수 있었지만 백신 접종으로 인해 유발된 반응으로서, 예를 들면 열성 경련의 소질이 있는 소아에서 백신 접종 후 처음으로 열성 경련이 발생한 경우 등이 있다. 3) 운영상의 문제(programme error) - 백신의 준비, 취급 또는 접종 과정의 실 수에 의해 발생하는 이상반응. 4) 우연히 속발한 경우(coincidental) - 백신과 관련이 없으나 시간적으로 우연히 백신 접종 후에 발생한 경우를 말한다. 5) 일부에서는 원인을 알 수 없다( u n k n o w n ) .
1) 백신 반응: 대부분의 백신 반응은 경미하며 저절로 좋아진다. 심한 반응은 드물고 일반적으로 장 기적인 문제를 일으키지 않는다.
예방접종은 접종자의 면역계를 자극하여 백신에 대한 반응을 유발하는 것이다. 국소 반응, 발열 및 일 부의 전신 반응은 이러한 면역 반응에 기인할 수 있다. 또, 백신의 성분의 일부(예, aluminum 보강제, 안정제 또는 방부제)가 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응을 극소화하고 면역 반응은 극대화한 것이 좋은 백신이다. 흔히 사용되는 백신의 접종 후에 발생하는 경미한 반응의 종류와 빈도는 Table 1과 같 다. 대부분의 백신 접종 후에는 접종 부위의 동통, 종창 및 발적 등의 국소 반응이 약 1 0 %에서 나타나 며, DTP를 접종하거나 파상풍 백신의 추가 접종 후에는 그 빈도가 다소 높다. BCG를 피내( i n t r a d e r m a l ) 접종시에는 2 - 3주 후에 구진( p a p u l e )에 이어 궤양이 형성되었다가 수개월 후에 흉터를 남기며 치료된다.
발열 등의 전신 반응이 대분분의 백신 접종 후 약 10% 미만에서 나타나며, DTP 접종 후에는 그 빈도 가 다소 높고 보챔, 피로감, 식욕부진 등도 나타날 수 있다. Measels/MMR 및 OPV 접종 후에는 백신 바이러스 감염에 의해 전신 증상이 나타날 수 있다. 홍역 바이러스는 발열, 발진, 결막염을 일으키며 접 종자의 5 - 1 0 %에서 나타난다. 이는 자연 홍역 감염시보다 가벼운 경과를 밟으나, 면역 기능이 억제된 환 자에서는 심한 경과를 밟을 수 있으며 이로 인해 사망을 초래할 수 있다. Mumps 백신 바이러스에 의해 이하선염의 종창, rubella 백신 바이러스에 의해 관절통과 림프절 종대가 나타날 수 있으며 그 빈도는 소 아에서는 1% 미만이다. Rubella 백신에 의한 증상은 성인에서 더 흔히 나타나며 관절통은 1 5 %에서 나 타난다. OPV 백신 바이러스에 의한 설사, 두통 및 근육통 등의 전신 증상은 접종자의 1% 미만에서 나 타난다.
대표적인 백신들의 심하고 드문 백신 반응은 Table 2와 같다. 경련, 혈소판감소증, hypotonic hyporesponsive episodes, persistent inconsolable crying 등의 심하고 드문 백신 반응의 대부분은 장기간 지 속되지는 않는다. 사망을 초래할 수도 있는 a n a p h y l a x i s는 장기적인 문제를 전혀 남기지 않고 치료될 수 있다. 뇌증( e n c e p h a l o p a t h y )이 홍역과 D T P의 드문 이상반응에 포함되어 있지만, 실제 이러한 백신이 뇌 증을 일으키는지 확실하지 않다. 백신 접종 후에 다른 심하고 드문 반응들도 보고되었지만 실제 백신에 의한 반응이라기보다는 우연히 백신 접종 후에 발생한 반응일 가능성이 많다.
2) Programme error: Programme error는 백신의 준비, 취급 및 투여시의 실수로 인해 발생한다.
programme error가 있으면 비슷한 이상반응이 c l u s t e r로 발생한다. 이러한 c l u s t e r는 대개 특정한 백신 투 여자, 접종 기관, 또는 부적절하게 준비하거나 오염된 특정한 v i a l과 연관성이 있으며, 많은 수의 v i a l과 연관될 수도 있다(예, 냉장 보관하여야 할 백신을 보관 또는 수송중에 부적절하게 동결된 경우에는 국 소 반응이 증가할 수 있다.) 가장 흔한 programme error는 오염된 주사기에 의한 감염으로서, 국소 반응
3) 예방접종 후 이상반응의 감시( s u r v e i l l a n c e )
백신의 허가 후에도 백신의 이상반응을 감시하기 위해, 백신 허가의 연장으로서 백신의 허가 기관에 서 4상 임상 시험 등을 통하여 허가 후 평가를 시행하며, 또 백신이 공중 위생에 미치는 중요성을 감안 하여 허가 기관과 별도로 예방접종 정책을 관장하는 기관에서 이상반응의 감시가 필요하다. 백신의 허 가 기관과 예방접종 정책 기관에서는 서로 정보를 공유하고 협조하여, 이상반응의 징후의 조기 발견과 이의 합리적인 검정에 이어 적절한 대책을 수립하여야 한다. 백신 허가후의 평가는 주로 백신 제조회사 를 중심으로 이루어져 백신 허가 기관으로 집계되며, 백신 접종 후 이상반응의 감시 체계는 공공 기관 을 중심으로 이루어져 예방접종 정책 결정 기관으로 집계되나, 대부분의 이상반응은 일선 의료 기관에 서 발견하므로 두 가지 체계의 상당한 부분은 중복된다.
미국의 경우에 1 9 7 8년부터 1 9 9 0년까지는 백신의 시판 후 평가가 F D A와 C D C로 이원화되어 있었다.
공공 자금으로 구입하여 접종된 백신에 의한 이상반응은 C D C의 Monitoring System for Adverse Events Following Immunizations (MSAEFI)로 보고되었으며, 개인 부담으로 접종된 백신의 이상반응은 F D A의 Adverse Drug Reaction System(9)으로 보고되었다. 그에 따라서 공공 의료기관에서는 주로 C D C로 보고 하고, 사설 의료기관의 의사와 백신 제조회사에서는 주로 F D A로 보고하였다. 두 기구간에 협조가 이루 어지고 있었지만, 두 기구간에 사용하는 보고 양식과 보고의 요구 사항이 달랐기 때문에 자료를 분석하 는데 어려움이 있었다. 1986년에 National Childhood Vaccine Injury Act가 입법화되었으며, 이에 의하면 미국에서 허가된 백신을 접종하는 의료인과 백신 제조회사는 백신 접종 후 발생하는 특정한 이상반응 을 보고하는 것을 의무화시켰다. 이 법의 목적은 이상반응에 대한 책임 문제, 백신의 공급 부족 및 백신 가의 상승으로 인한 예방접종 사업에 대한 위협을 줄이고 백신에 의한 상해를 입는 접종자에 대한 보상 을 제공하기 위한 것이었다. 이 법에 근거하여 The Department of Health and Human Service(DHHS)에 서는 백신 접종 후 발생하는 이상반응을 수집하고 분석하는 일원화된 체계인 Vaccine Adverse Events Report System (VAERS)을 1 9 9 0년에 설립하게 되었으며, 이는 F D A와 C D C가 공동으로 운영하고 있다 (10, 11). WHO의 Extended Programme on Immunization(EPI)에서도 1 9 9 1년부터 모든 국가들이 예방접 종 후 발생하는 이상반응에 대한 감시 체계(Adverse Events Following Immunization; AEFI)를 시행할 것을 권고하였다(12).
그러나, 이러한 수동적 감시 체계들은 전술한 바와 같이 그 방법론에 있어서 내재적인 문제들을 안고 있다. 이를 극복하기 위하여 최근에는 수십만명의 의료 보험 대상 환자 등을 대상으로, 전향적으로 설계 된 L L D B를 이용하여 예방접종과 입원, 외래 방문, 응급실 방문 및 사망에 관한 모든 의료 기록과 연계 하고 출생, 대상수 등의 다른 변수들을 고려하여 좀 더 정확한 백신의 안전성에 관한 자료를 얻는다. 미 국 C D C에서는 이러한 목적으로 1 9 9 0년 Vaccine Safety Dataline(VSD) Project를 시작하였다(13). 이러한 d a t a b a s e는 일상적인 의료에서 자료가 생성되기 때문에 별도의 보고서를 작성할 필요가 없으며, 보고에 서 누락되는 문제 및 기억의 오류 문제도 배제할 수 있다.
백신과 각 백신의 l o t를 추적하는 다른 방법으로서 예방접종 등록(immunization registry)을 하는 것이 다. 예방접종 등록은 예방접종을 받는 소아 및 그 소아들의 예방접종에 관한 기록을 모두 전산화하여, 이들 정보에 대해 쉽게 접근할 수 있게 한다.
검으로 검정하기 때문에, 3상 시험에서 관찰되는 흔한 이상반응은 백신과의 인과관계가 분명하다. 그러 나, 3상 시험은 백신의 효과의 검정을 목적으로 하기 때문에 드문 이상반응이 발견될 정도로 대상 수가 많지 않고, 접종 후 추적 관찰 기간이 1 - 2년으로 짧으며, 허가전에 시행된 수개의 결과가 향후 백신이 접종될 모든 대상 집단에게도 적용된다고 단정할 수 없다.
과거에 안전한 백신으로 인정되어 허가가 되었으나, 허가 후에 안전성의 문제로 인해 접종이 중단된 백신들이 있다. 1990년대 초에 Esmonston-Zagreb 주로 만든 고역가의(high-titered) 홍역 백신이 허가 전 임상 시험에서 생후 6개월에 접종해도 안전하고 충분한 예방력을 유발한다고 판단되어 W H O의 인가를 받았다(3-5). 그러나, 초기 임상 시험이 포함된 대상들을 장기간 추적한 결과 백신 접종자에서 사망률이 높다는 것이 발견되어 접종이 중단되었다(6, 7). 최근에는 미국에서 rhesus rotavirus reassortant vaccine이 1 9 9 8년에 인가되었다. 이 백신의 임상 시험에서 효과가 인정되었으나, 드문 이상반응까지 검정될 정도로 대상 수가 충분하지 않았다. 허가전 임상 시험에서 이상반응으로서 장중첩증이 발견되었으나, 그 빈도면 에서 대조군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 허가 후에 많은 수의 영아가 접종받은 후에야 접종자에서 장중첩증의 빈도가 통계적으로 유의하게 높다는 것이 밝혀졌다( 8 ) .
2) 허가 후(post-licensure) 평가
백신을 적절하게 사용하기 위해서는 백신 제형의 변경, 백신 제조에 사용된 주, 접종 연령, 접종 회수 및 접종 간격, 다른 백신과의 동시 접종, 다른 회사 제품과의 교체 접종 등에 의한 백신의 효과와 안전 성에 대한 영향을 평가하기 위해, 사용이 허가된 후에도 임상 시험이 시행될 수 있다. 이러한 임상 시 험으로 인해 고역가의 E d m o n s t o n - Z a g r e b주 백신 접종아가 정상 역가의 백신 접종자보다 사망률이 높 다는 것이 밝혀졌다. 또, 매우 드물거나, 늦게 나타나거나 또는 특정한 집단에 한정하여 나타나는 이상 반응 등은 허가 전에 발견되지 않을 수 있기 때문에, 백신의 허가 후에도 지속적으로 이상반응에 대한 평가가 필수적이다. 또 백신은 생물학적 제제이기 때문에 제조 회사 또는 l o t에 따라 효과 및 이상반응 에서 차이를 보일 수 있다. 지속적인 허가 후 평가를 통하여 이러한 제조 회사나 l o t에 따른 차이를 조 기에 발견할 수 있다. 전통적으로 백신의 허가 후 평가에는 자발적 보고에 의존하는 S p o n t a n e o u s Reporting System(SRS)과 이러한 S R S나 다른 이유로 특정한 백신과 특정한 이상반응의 연관성이 의 심되면 이를 평가하기 위한 한정된 목적을 가지고 시행하는 역학적 연구(ad hoc epidemiological study) 에 의존하였다. SRS는 이상반응의 발견이나 보고 빈도 등에 있어서 여러 가지 변수에 영향을 받을 뿐 만 아니라 백신 접종 후 발생한 이상반응의 숫자만으로는 백신과 이상반응과의 인과관계를 밝히는데 어려움이 많다. 인과 관계를 밝히기 위해서는 이상반응을 보인 접종자의 숫자뿐만 아니라 접종받은 사 람의 수, 접종받지 않은 사람에서의 이상반응과 비슷한 증상을 보이는 사람의 빈도도 알아야 한다. 접 종 후 이상반응을 적극적으로 발견하기 위해 고식적인 방법으로 4상 임상 시험을 시행하기도 하나, 숫 적인 제한이 있다. 최근에는 의료 보험 환자등 대규모의 특정 대상 집단들의 예방접종력뿐만 아니라 의 료 기관을 이용하는 의료에 관한 모든 기록과 변수가 될 수 있는 사회경제적인 여건까지도 전산화가 가능해 짐에 따라 이러한 전산 자료를 이용하여(large-linked database; LLDB), 수십만명을 대상으로 여러 가지 가설을 동시에 검정할 수 있게 되었으며, 이러한 L L D B를 이용하여 4상 임상 시험을 시행하 기도 한다.
혈소판 감소증 등), 약독화된 백신주에 의해서도 발생할 수 있다는 것은 이해할 수 있다. 시기적으로 백 신 접종 후에 집중적으로 발생하면, 보고 삐뚤림(reporting bias)의 가능성만 배제할 수 있다면, 인과관계 가 있다는 것을 시사한다. 일반적으로 보호자나 의사들이 백신 접종과 이상반응의 간격이 짧을수록 두 가지간의 연관성을 의심하는 경향이 있기 때문에 보고 삐뚤림이 발생할 수 있다. 열성 경련이 세균의 사백신 접종 후에는 접종 후 1일 내에, 바이러스 생백신 접종 후에는 1주일 정도에 잘 발생한다. swine influenza vaccine 후의 Guillain-Barre 증후군은 자가 면역에 의한 탈수초화( d e m y e l i n a t i o n )가 천천히 진행 되기 때문에 6주까지 지연되어 나타났다.
대부분의 중증의 이상반응에서는 이상에서 언급된 것과 같이 인과 관계를 추론할 수 있는 독특한 양 상이 없다. 자폐증, 만성 피로 증후군, 영아 돌연사, 경련 및 Guillain-Barre 증후군 등의 이상반응은 다른 여러 가지 원인들이 있고 또 아직 원인이 밝혀지지 않은 경우도 있다. 이러한 반응들은 백신이 주된 원 인이 아닌 것은 분명하다. 백신이 주된 원인이라면 접종되는 백신의 횟수를 고려하면 더 많은 예가 발 생하였을 것으로 판단된다. 이러한 반응들에 있어서 주된 의문은 감수성이 있는 소수의 사람에서 백신 이 이러한 이상반응들을 유발시킬 수 있는가하는 것과, 아니면 이러한 반응들은 우연히 백신 접종 후에 발생했지만 접종 후에 국소 부위의 반응에 이어서 개인에게 매우 큰 영향을 미치는 결과가 발생했기 백 신에 기인했을 것으로 간주하는가 하는 것이다. 이러한 이상반응들에서 백신과의 연관되었을 가능성은 다른 가능한 원인을 배제한 후에 이를 근거로 판단하게 된다. 이러한 경우에도, 다른 원인이 있지만 발 견되지 않았을 가능성이 있으므로, 연관성이 있다는 결론은 매우 미흡한 판단이 될 수 있다.
특징적인 임상상 또는 검사 소견이 없는 경우에는, 이상반응과 백신과의 연관성의 평가는 역학적인 연구 결과에 의존할 수밖에 없다. 이용 가능한 역학적인 자료로서 대부분의 경우에는 미국의 V A E R S 또는 W H O의 A E F I같은 수동적 감시 체계를 이용하여 수집된 이상반응을 보인 예의 숫자만 있으므로 특정한 이상반응과 특정한 백신과의 인과관계를 밝히기 어려운 수가 많다. 필요한 경우에는 전술한 바 와 같이 4상 임상 시험, 특정한 목적을 가진 역학적인 조사, LLDB를 이용한 VSD Project, Immunization R e g i s t r y를 이용한 역학 조사 등을 이용할 수 있다
4. 맺는 말
백신 접종 후 발생하는 이상반응은 앞으로 계속해서 중요한 과제가 될 것이며, 백신과의 인과관계를 밝히기가 어려운 경우가 많다. 백신 접종 정책은 백신 접종으로 얻을 수 있는 이득과 이로 인해 초래되 는 위험을 비교하여 수립되어야 한다. 백신 접종의 이득과 위험을 비교하고 백신 정책을 적절하게 조정 하기 위해서는 백신의 안전성에 대한 감시가 필수적이다. 백신에 의한 반응과 우연히 백신 접종 후 발 생하는 질병을 구별하기 위해서는 백신의 안전성에 대한 연구가 지속되어야 한다.
5. 참고 문헌
1. Howson CP, Howe CJ, Fineberg HV, editors. Adverse effects of pertussis and rubella vaccines.
Washington DC: Institute of Medicine, Naitonal Academy Press, 1991.
3. 예방접종 이상반응과 백신과의 인과관계의 평가
예방접종 후 발생하는 이상반응과 백신과의 인과 관계의 평가가 쉽지 않은 경우가 많다. 예방접종 이 상반응과 백신과의 인과관계의 평가에는 잠재적 인과성(potential causality), 후향적 인과성( r e t r o s p e c t i v e causality) 및 인과성의 예측 (predictive causality) 등의 3가지 측면에서 고려되어야 한다.
잠재적 인과성은 백신이 그러한 이상반응을 일으킬 수 있는가하는 잠재성을 판단하는 것이며, 이를 위해서는 인구 집단을 대상으로 시행한 역학적인 연구에서 유도된 추론과, 연관성의 강도(strength of association), 분석상의 삐뚤림(analytical bias), 용량에 따른 생물학적 반응의 정도(biological gradient and dose-response), 통계적 유의성(statistical significance), 일관성(consistency) 및 생물학적 유발 가능성과 연 관성(biological plausibility and coherence) 등을 고려하여야 한다.
각 개인에서 발생한 반응의 평가에는 실제 그 반응이 백신에 기인했는지 여부의 후향성 인과성에 대 한 질문이 더욱 적절하며, 만약 그 반응이 백신에 기인했다고 판단되면 앞으로도 그 백신에 의해 같은 반응이 나올 것인가하는 인과성의 예측도 가능하다. 예방접종 후에 이상반응이 발생하면 그 반응이 백 신에 기인했다고 의심하는 것은 당연하지만, 인과 관계는 있을 수도 있지만 전혀 무관할 수도 있다. 각 개인의 예의 인과성을 평가하는데는, 다음과 같은 요소를 고려하여야 한다. 1) 백신이 사용된 기간, 접 종자의 수, 다른 백신 접종자나 백신을 접종받지 않은 사람에서 비슷한 반응이 발생했는지 여부, 백신이 원인이라는 것을 검정할 수 있는 실험 동물 모델이 있는지 여부 등의 백신에 대한 과거의 경험( p r e v i o u s general experience with vaccine), 2) 다른 원인(alternative cause) 이 있는지 여부, 3) 반응이 나타난 접종 자의 이상반응에 대한 감수성 여부 (susceptibility), 4) 이상반응이 나타난 시기 (timing), 5) 확정적인 검 사실 소견 등의 이상반응의 특징 (characteristics of the event) 및 6) 동일한 백신을 재접종할 경우의 반 응(rechallenge) 등이다.
특정한 백신이 특정한 이상반응을 일으킬 수 있는 잠재적 가능성이 있다면, 인과성의 예측은 각 개인 에서는 이상반응이 나타날 가능성, 집단에서는 같은 이상반응이 나타나는 비율, 즉, 귀속 위험도 (attributable risk)를 말한다. 이러한 자료는 대상 집단에서 백신의 이득-위험에 관한 정책을, 개인에서는 위험도에 따라 적절한 금기 사항을 결정하는데 중요하다. 그러나 인과성의 예측은,역학적인 연구 자료에 의해서만 가능하기 때문에, 어려운 경우가 많다.
특정한 이상반응이 독특한 검사 소견이나 임상 양상을 가지고 있으면 특정한 백신에 기인했다고 말할 수 있다. 예를 들면, Urabe주로 만든 mumps 백신 접종 후 발생한 뇌막염 환자의 뇌척수액에서 유전자 의 염기 서열 분석상 야생주가 아니고 백신주의 mumps 바이러스가 분리되면 Urabe mumps 백신주에 의한 이상반응으로 간주할 수 있다. 혈액 내 파상풍 독소에 대한 항독소 항체가가 높은 경우에 파상풍 예방접종 후 심한 국소 종창이 발생한다는 사실은 종창의 기전이 Arthus reaction에 기인한다는 것을 시 사한다. 또, 야생주에 의한 폴리오가 발생할 가능성이 거의 없는 지역에서, OPV 접종 후에 임상적으로 폴리오와 부합하는 질병이 발생하면 백신주에 의한 폴리오일 가능성이 높다. B형 간염 백신 접종 후의 탈모증과 같이 한 개인에서 특정한 이상반응이 같은 백신을 접종할 때마다(rechallenge) 나타나면 인과 관계를 추론할 수 있다( 1 4 ) .
이상반응이 백신 예방 가능한 질병의 야생주에 의해 발생하는 경우에는(예, 풍진 후에 급성 관절염과
Table 1. Common, minor vaccine reactions
*Symptoms include diarrhea, headache, and/or muscle pains.
#Rate of local reactions likely to increase with booster doses, up to 50 to 85%.
V a c c i n e
B C G 9 0 - 9 5 % - -
Hib 5 - 1 5 % 2 - 1 0 % -
Hepatitis B adults - 15% 1 - 6 % -
children - 5%
M e a s l e s / M M R ˜1 0 % 5 - 1 5 % 5% (rash) Orol poliomyelitis (OPV) - < 1 % < 1 % * T e t a n u s / D T / T d ˜1 0 % # ˜1 0 % ˜2 5 % Pertussis (DTwP) up to 50% up to 50% up to 55%
Local reaction (local swelling, redness
Irritability, malaise and systemic symptoms) Fever >38oC
2. Howson, Fineberg HV. Adverse events following pertussis and rubella vaccines. Summary of a report to the Institute of Medicine. JAMA 1992;267:392-6
3. Aaby P et al. Trial of high-dose Edmonston-Zagreb measels vaccine in Guinea-Bissau: protective efficacy. Lancet 1988;2:809-811
4. Whittle H et al. Trial of Edmonston-Zagreb measels vaccine in The Gambia; antibody response and side effects. Lancet 1988;2:811-814.
5. Extended Programme on Immunization. Measles immunization before 9 months of age. Weekly Epidemiology Record 1990;65:2-8
6. Garenne M et al. Child mortality after high-titre measles vaccine. Prospective study in Senegal. Lancet 1 9 9 1 ; 3 3 8 : 9 0 3 - 9 2 0 .
7. Extended Programme on Immunization. Safety of high-titre measles vaccine. Weekly Epidemiology Record 1992;67:357-361.
8. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine-United States, 1998-1999. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1999;48:577-581.
9. Stetler HC, Mullen JR, Brennan JP, et al. Monitoring system for adverse events following immunization.
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10. CDC. Vaccine adverse event reporting system. MMWR 1990;39(RR-41):730-3.
11. Chen RT, Rastog SC, Mujllen JR, et al. The vaccine adverse event reporting system (VAERS).
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12. World Health Organization. Surveillance of adverse evetns following immunization. Geneva, WHO/EPI/TRAM/93.02 Rev.1, 1997.
13. Chen RT, Glasser J, Rhodes P, et al. The Vaccine Safety Datline Project: A novel tool for improving vaccine safety monitoring in the United States. Pediatrics 1997;99:765-773.
14. Wise RP, Kiminyo KP, Salive ME. Hair loss after routine immunizations. JAMA 1997;278:1176-1178
예방접종 이상반응 보고와 관리
강 진 한
가톨릭의대 소아과
1 .백신의 안전성
백신은 생물학적 제제의 특성과 건강한 사람에게 투여되기 때문에 백신의 안전성은 효율성보다 필수 적으로 선행되어야 한다. 이러한 관점에서 예방접종 후에 발생할 수 있는 이상반응과 연관된 안전성 문 제는 매우 드믄 이상반응에 까지 철저한 원인 규명이 필요하고, 백신 접종과의 연관성을 규명하여 백신 에 의한 손상을 최소화하며 나이가 더욱 안전성 있는 백신을 생산하고 올바른 지침을 정하여 백신에 대 한 사회적 신뢰감 실추를 최대한 방지하여야 한다.
2 .백신의 이점과 위험성
예방접종의 이점과 위험성의 객관적이며 올바른 평가는 결과적으로 백신 사용 지침(접종 연령, 간격 및 횟수)의 적합성 증명, 사용 정책 결정, 건강 정책의 결정 등에 중요한 근거가 될 수 있으며 이상반응 에 대한 보상 결정에도 큰 도움이 될 수 있다.
3. 예방접종 이상반응 보고 및 관리 목적
•예방접종 후 이상반응의 발생 빈도와 경향 파악
•예방접종 후 이상반응 발생의 신속하고 적절한 대처와 국민 피해 최소화
4. 예방접종 이상반응 보고를 위한 국가 시책
•전 국민 예방접종 기록 등록사업(National Immunization Registry)을 기초로한 보고 체계 구축
•국립보건원과 식품의약품안전청간의 공동 감시체계 구축을 원칙으로 함
•예방접종 후 이상반응 보고의 전산화를 단계별로 추진
•“역학조사관”양성과 안전 예방접종 교육훈련 강화 Table 2. Rare vaccine reactions, onset interval, and rates
*Reactions (except anaphylaxis) do not occur if already immune (˜90% of those receiving a second dose); children over 6 years unlikely to have febrile seizure.
†VAPP: risk higher for forst dose (1 in 750,000 compared to 1 in 5.1 million for subsequent doses), and for adults and i m m u n o c o m p r o m i s e d .
‡Seizures mostly febrile and risk dependents on age, with much lower risk in infants under the age of 4 months.
B C G Suppurative lymphadenitis 2-6 months 1 in 1-10 000 1 0 0 - 1 0 0 0 BCG osteitis 1-12 months 1 in 3000 to 0 . 0 1˜3 0 0
100 million
Disseminated BCG infection 1-12 months ˜1 in million 0 . 1 9 - 1 . 5 6
H i b Not known
H e p a t i t i s A n a p h y l a x i s 0-1 hours 1 in 6-900 000 1 - 2
M M R * Febrile seizure 6-12 days 1 in 3000 3 3 0 or measles T h r o m b o c y t o p e n i a 15-35 days 1 in 30 000 3 0
Anaphylactoid (severe allergic) reaction 0-2 hours ˜1 in 100 000 ˜1 0 A n a p h y l a x i s 0-1 hours ˜1 in 1000 000 ˜1 E n c e p h a l o p a t h y 6-12 days <1 in 1000 000 < 1
O P V Vaccine associated paralytic polio 4-30 days 1 in 2.4-3 million ˜0 . 4†
T e t a n u s Brachial neuritis 2-28 days 0.5-1 in 100 000 5 - 1 0 A n a p h y l a x i s 0-1 hours 1 in 100 000 to 0 . 4 - 1 0 1 in 2 500 000
P e r t u s s i s Persistent (>3 hrs) inconsolable screaming 0-24 hours 1 in 15 to 1000-60 000 1 in 1000
( D T w P ) S e i z u r e 0-2 days 1 in 1750 to 8 0 - 5 7 0‡
1 in 12 500
Hypotonic hyporesponsive episode 0-24 hours 1 in 1000-33 000 3 0 - 9 9 0 A n a p h y l a x i s 0-1 hour 1 in 50 000 2 0 Encephalopathy (note: risk may be zero) 0-2 days 0-1 in 1 million 0 - 1 V a c c i n e R e a c t i o n O n s e t
i n t e r v a l
Number of doses per reaction
Reactions per million doses
이해할 수 있는 범위 내에서 접종 전에 설명하는 것이 중요하다.
2) 이상반응의 확인
모든 백신접종 후 최소한 3 0분까지 관찰하여 백신에 의한 즉각적인 이상반응(아나필락시 반응)을 일 차적으로 필히 확인하며, 접종 후 3일 내에 발생되는 중증 이상반응이 발생될 경우 즉각적으로 연락을 취하거나 직접 방문을 하도록 당부한다. 그리고 7일 이내에(백신에 따라 3 0일 까지 관찰이 필요한 이상 반응 사항이 있음) 드믄 중증 이상반응의 발생할 경우 역시 연락을 취하거나 다시 방문하도록 교육한 다. 또한 접종자는 경한 이상반응의 발생여부를 백신 접종을 위하여 피접종자가 재방문할 경우 문진을 통하여 반드시 확인하여 기록하여야 한다. 이러한 이상반응의 확인 사항은 가능한 현재 국가와 학회에 서 권장하고 있는 전산화 프로그램을 활용하면 많은 이상반응 데이터 확보를 통한 백신의 시판 후 안전 성 연구에 활용될 수 있고 자연적으로 예방 접종 등록(immunization registry)이 이루어질 수 있는 이점 이 있다. 그리고 이와 같은 전산화 프로그램을 활용할 경우 접종 시기를 놓친 경우에 백신을 접종할 기 회를 줄 수 있고(recall system), 일정한 시기에 접종해야할 백신의 정보를 제공(reminder system)할 수 있다.
3) 이상반응의 보고
모든 이상반응은 일정한 양식에 기재하여 정확한 기초자료로 활용토록 하여야 하고 중증 이상반응의 경우에는 제조사와 행정기관(보건소)에 알리는 것이 원칙이며 검사나 입원을 요할 정도의 이상반응을 보인 경우에는 반드시 지역 내 보건소에 즉각 보고 형식에 따라 보고하여(부록 참조) 동일 생산 제조 백신의 사용의 중지 여부를 결정하여야 한다. 이와 같은 보고를 정상적으로 취할 수 없을 정도의 급박 한 상황에는 피접종자를 최대한 돌 볼 수 있는 병원으로 우선적으로 전원하고 보고(환자의 상태 및 검 사 기록)의 협조를 요청한다.
7. 의료기관의 예방접종 후 이상반응 보고 절차 및 내용
1) 보고 절차
•보고자:예방접종 후 이상반응이 추정되는 자를 진단 또는 검안한 의사
•보고시기:즉시
•보고방법:전화, 전송, 우편, 전자문서(EDI) 등의 방법으로 해당 의료기관 소재 관할 보건소에 보고
•보고서식:전염병 예방법 시행규칙 별지 제 1 2호 서식
그림. 예방접종 후 이상반응 발생 보고
5. 국외의 이상반응 보고 현황
일부 선진 외국에서는 1 9 7 0년대 이후부터 전염성 질환들이 예방접종에 의해 조절되면서부터 전염성 질환의 발생 자체보다는 백신에 대한 안전성이 오히려 사회적으로 문제로 대두되기 시작하였고 이후 예방접종률 저하가 문제가 되었다. 또한 백신 이상반응을 사회적 문제로 다루기 시작하면서 이와 관련 된 법제정이 이루어졌다. 대표적으로 미국에서는 백신 접종 후 발생된 심각한 이상반응에 대처하기 위 하여 1 9 8 6년 국가 소아 백신 손상법(national childhood vaccine injury act)이 제정되었다. 이 법규에서 제 일 중심적인 사항은 백신 접종자와 제조사는 백신 후 발생되는 이상반응에 대하여 의무적으로 보고를 규정한 것으로서 이후 다른 선진국에서도 이와 유사한 법제정이 이루어졌다. 한편 미국에서는 백신 이 상반응에 대한 보상법이 백신 이상반응은 고의적 잘못이 없다는“no fault basis”개념을 기초로 제정되 어 이상반응을 능동적으로 보고하게 유도하였다. 백신 이상반응의 보고와 연관된 문제는 CDC, FDA에 서 양분하여 관장하였으나 1 9 9 0년에 Vaccine Adverse Events Report System(VAERS)를 설립하여 일원 화시키었다. 한편 세계보건기구에서는 EPI 대상 백신에 대하여 이상반응 감시 체계를 위한 A d v e r s e Events Following Immunization(AEFI)를 발족 시켜 모든 EPI 백신 접종 전에 이상반응 감시 체계를 구 축한 후에 접종 사업을 실시하도록 하였다. 그러나 이 당시에 시행한 모든 이상반응 보고 체계는 발생 후 의료인이나 제조사가 수동적으로 보고하는 방식이므로 피접종자수를 고려하지 않았고 보고 숫자가 적으며 특징적 임상 기록의 누락과 검사 기록이 없는 등의 단점이 있었다. 이를 보완하기 위하여 많은 보험 가입자를 대상으로 종합병원, 응급센터, 일차진료기관, 의료보험회사 등이 연계한 시스템과 의무기 록을 토대로 한 largelinked data bases(LLDBs) 방법을 활용한 Vaccine Safety Dataline(VSD) project가 미국에서 1 9 9 0년부터 실시되어 많은 이상반응의 후향적 또는 전향적 평가 연구가 실시되고 있다. 동시 에 이와 같은 모든 이상반응 보고 방식은 제일 기본적으로 예방 접종 등록(immunization registry)을 법 제한 상황에서 실시되어 예방 접종을 개별적으로 관리하는 기반을 구축하였다. 결과적으로 VSD project 의 실시는 피접종자의 예방 접종력이 모두 전산화되어 많은 정보를 쉽게 처리하고 누락될 수 있는 약점 을 최소화하며 자료의 효율적 관리가 가능하게 되었다. 그러므로 이상반응 보고 체계 초기에 발생되었 던 일부 역학적 자료에 의한 발생율에 의한 간접적 이상반응 평가에서 원인적 연관성과 가설적 이상반 응의 원인적 확인 등의 발전된 연구 결과가 보고되기 시작하였다. 일부 다른 선진국에서도 1 9 9 0년대 중 반 이후부터 이와 같은 전산화보고 체계가 구축되어 실시하고 있다.
6. 임상에서 이상반응의 실질적 보고를 위한 과정
1) 접종 전 백신 이상반응의 특성에 대한 교육
모든 백신은 생물학적 제제의 특성상 접종 후 이상반응이 발생될 수밖에 없고 이러한 이상반응 중 개 인의 특이 체질에 의한 이상반응의 발생은 접종 전에 확인할 수 없으며, 백신에 따라 이상반응의 내용 이 다를 수 있는 특성이 있음을 충분히 피접종자에게 접종 전에 교육시켜야 한다. 동시에 이상반응을 조기발견 할 경우 이에 따른 적절한 대처가 신속하게 이루어 질 수 있는 이점을 이해시켜야 한다. 특히 접종하고자 하는 백신의 접종 후 이상반응(경한 것과 중한 것 모두)에 관한 증상과 증세를 피접종자가
보 건 소
의 사
보 고 ↑ ↓ 결과 환류