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III. 인체용의약품 사전환경위해성평가제도 도입·운용 사례

3.2. 외국의 인체용의약품 사전환경위해성평가제도

3.2.2. 미국

미국에서는 미국 환경보호청(U.S.EPA)을 중심으로 환경위해성평가 방법론에 대한 연구가 진행되어 왔다. 1992년에 처음으로 생태위해성평 가(ecological risk assessment)의 원칙과 방법론을 기술한

“Framework for Ecological Risk Assessment(EPA/630/R-92/001,

February 1992)

를 발간한 이후, 외부 자문과 내부 검토를 거쳐

“Guidelines for Ecological Risk Assessment(EPA/630/R-95/002F,

April 1998)”(이하

“가이드라인”이라 함)를 발간하였다. 이 가이드라인

은 생태위해성평가를 수행하는 평가자 또는 생태위해성 관리자를 대상으 로, 이들이 생태위해성평가를 수행하는데 필요한 과학적 사고방식과 접 근법을 제공하기 위해 작성된 환경보호청 내부 문서로, 법적 효력이 없 을 뿐만 아니라 법적 규제를 위한 기준으로 삼지 않는다고 밝히고 있다 (U.S.EPA, 1998). 그러나 호주 및 캐나다 등에서 자국의 위해성평가 방법에 대한 가이드라인을 작성하면서 미국의 가이드라인을 참고하였다 고 밝히고 있는 만큼(Chris, 2009) 미국의 가이드라인은 잘 정비된 방 법론 중 하나이다.

가. 법적 근거

미국은 환경정책법(the National Environmental Policy Act of 1969, NEPA)에 따라 연방 기관으로 하여금 각 기관의 업무가 환경에 미치는 영향을 평가하도록 하고 있으며, 그 수단으로 환경평가(Environmental Assessment, EA), 환경영향평가서(Environmental Impact Statement, EIS)를 작성하도록 규정하고 있다(40 C.F.R. 1508.9; 40 C.F.R.

1508:11; 21 C.F.R. 25.15). 이에 따라 미국 식품의약청(Food and

Drug Administration, U.S.FDA) 업무인 신약승인신청(new drug applications, NDAs), 제네릭의약품허가신청(abbreviated new drug applications, ANDAs), 바이오의약품허가신청(biologics license applications, BLAs) 등의 신청자는 신청과정에서 EA를 작성하여 제출 하여야 하고(21 C.F.R. 25.15; 21 C.F.R. 25.40), 그렇지 않을 경우에는 EA를 작성하지 않아도 되는 예외사유(categorical exclusion)에 해당함 을 보여야 한다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998).

미국 식품의약청은 인체용의약품에 대한 EA 작성과정에서 언제 예외 조건에 해당하는지, 언제 EA를 제출해야 하는지, 어떤 내용으로 제출해 야 하는지, 환경에 관련된 문제는 어떤 것이 있는지, 어떤 방법을 분석 할지 등에 관한 중요한 정보 및 방법 등을 제공하기 위해 가이드라인 (Guidance for Industry Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)을 만들고 EA로 제출해야 하는 서류에 tiered approach에 따른 환경위해성평가 과정 및 결과를 제출하도록 하 고 있다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998). 따라서 미국 역시 유럽연합과 마찬가지로 인체용의약품에 대한 사전환경위해성평가제도를 마련하고 있 다고 판단할 수 있다. 그러나 미국은 유럽연합과 달리 신약허가 신청인 이 EA를 성실하게 수행하지 않거나, EA를 작성하지 않아도 되는 예외 사유에 해당함을 증명하지 않은 채 EA를 제출하지 않으면 신약승인신청 등이 거절될 수 있어서 EA는 중요한 절차적 단계에 해당한다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998).

나. 평가 주체

미국에서 인체용의약품의 사전환경위해성을 평가하는 주체는 미국 식 품의약청(U.S.FDA)이다. 미국 식품의약청은 신약허가신청 등의 신청자

가 제출한 EA를 평가하여 EIS가 필요한지를 판단한다. EIS의 작성이 필요하다고 판단될 경우에는 미국 식품의약청이 직접 EIS를 작성하며 (21 C.F.R. Subpart D, E), EIS가 필요하지 않다고 판단되는 경우에는

‘중대한 영향없음 확인서(Finding of No Significant Impact, FONSI)’를

작성한다(21 C.F.R. 25.41). 미국 식품의약청은 산하에 의약품평가연구 센터(the Center for Drug Evaluation and Research, CDER)를 두고, 제출된 EA가 적절하게 작성되었는지, 의약품이 환경에 미치는 영향이 제대로 검토되었는지, 예외사유에 해당한다고 제출된 서류가 적절한지 여부를 검토하도록 하고 있다.

미국 식품의약청에 신약허가신청 등을 신청하려는 자는 EA 신청 서류 에 함께 신청자 정보, 제품 사용 정보와 물질의 기본 정보 외에 해당 물 질로 인한 환경문제 서술 및 생물체 독성실험 자료, 환경 거동 자료, 환 경유출 메커니즘, 예측 환경 농도 및 tiered approach에 따른 위해성평 가를 수행한 자료를 제출하도록 하고 있다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998).

다. 평가 대상

미국의 인체용의약품 사전환경위해성평가 대상은 미국 식품의약청의 신청 업무와 관련된 모든 인체용의약품이다. 그러나 환경에 영향을 미치 지 않는다고 판단되는 다음의 경우에는 예외사유(categorical exclusion)로 정하고, 이 경우에 해당하면 EA를 작성하지 않는다. 그러 나 예외사유에 해당한다고 해도 환경의 질에 유의하게 영향을 미칠 것으 로 예상되는 경우에는 EA를 작성하여야 한다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998).

1. 미국 식품의약청 승인 결과로 활성성분 사용량이 증가하지 않는 신약승

인신청, 제네릭의약품허가신청, 바이오의약품라이센스신청 및 그러한 신 청들의 보완신청

2. 미국 식품의약청 승인 결과로 활성성분 사용량이 증가하기는 하지만 물 환경 진입시점에서의 예측환경농도가 1 ppb 이하로 예측되는 신약승인 신청, 제네릭의약품허가신청 및 그러한 신청들의 보완신청

3. 미국 식품의약청 승인 결과로 물질 자체 또는 대사체, 분해산물의 분포 나 농도가 심각하게 바뀌지 않는, 자연적으로 발생하는 물질로 구성된 신약승인신청, 제네릭의약품허가신청, 바이오의약품라이센스신청 및 그 러한 신청들의 보완신청

4. 임상시험신청

5. 혈액제재 바이오의약품 시판승인신청

라. 평가 시기

미국은 인체용의약품 시판승인신청시 신청인에게 EA를 작성하여 제출 할 것을 의무화하고 있다. 미국 식품의약청은 제출된 환경평가(EA) 자 료를 바탕으로 환경영향평가서(EIS) 작성이 필요한지를 검토하는 체계 를 갖추고 있다. 유럽연합과 마찬가지로 인체용의약품이 환경에 미치는 영향을 평가하는 단계가 시판승인과정에 포함되어 있기 때문에 사전환경 위해성평가라고 할 수 있다.

마. 평가 과정

미국의 인체용의약품 사전환경위해성평가는 phase-tiered approach 를 따르는 유럽연합과 달리 phase 구분 없이 Tier 1, Tier 2, Tier 3로 구분하는 tiered approach를 따르며 각 단계별 기능 및 판단 수준이 다 르다.

1) 노출 추정(Phase I), 2) 초기 환경거동 및 영향 분석(Phase II Tier A), 3) 확장 분석(Phase II Tier B) 순서로 진행되는 유럽연합의 인체용의약품 사전환경위해성평가와는 달리, 미국은 Tier 1과 Tier 2에 서 급성 독성실험, Tier 3에서 만성 독성실험을 실시하며, 각 단계에서 반수유효농도(EC50) 혹은 반수치사농도(LC50)를 최대예측환경농도 (Maximum Expected Environmental Concentration, MEEC)로 나눈

평가지표(assessment factor, AF)를 이용하여 Tier 1에서는 1,000, Tier 2에서는 100, Tier 3에서는 10 이하인지를 평가하고 최종 단계에 서 위해성 여부를 판단한다.

바. 위해성 평가 방법

Tier 1에서는 1개의 종을 이용한 급성 생태독성실험을 진행한다.

EC50 혹은 LC50를 MEEC로 나눈 평가지표가 1,000 이상인 경우와 1,000 미만인 경우에 따라 진행 단계가 다르다. 평가지표가 1,000 이상 일 경우 중 MEEC에서 아치사 효과(sub-lethal effect)가 나타나지 않 는다면 더 이상 분석은 진행하지 않지만, MEEC에서 아치사 효과가 나 타난다면 Tier 3로 이동하고 평가지표가 1,000 미만인 경우에는 Tier 2 로 이동한다.

Tier 2에서는 수생 또는 육상 생물의 최소 실험군을 이용한 급성 생 태독성실험을 진행한다. 평가지표가 100 이상인 경우 중 MEEC에서 아 치사 효과가 나타나지 않는다면 더 이상 분석을 진행하지 않지만, MEEC에서 아치사 효과가 나타난다면 Tier 3로 이동하고 평가지표가 100 미만인 경우에도 Tier 3로 이동한다.

Tier 3에서는 만성 독성실험을 진행한다. 분석 대상 물질이 잠재적으 로 생축적성(bioaccumulation) 및 생농축성(bioconcentration)을 보이 거나, 더 독성이 강한 물질로 생변형(biotransformation)될 것으로 보이 는 경우, 즉 분석대상 물질의 옥탄올/물 분배계수(Kow)의 log 값이 3.5 이상으로 친유성을 띄는 경우에 Tier 3을 수행한다. 이는 Tier 1 단계 들어가기 전에 판단하는데, 해당 성분의 Log Kow 값이 3.5 미만이면 Tier 1부터 분석하지만 Log Kow 값이 3.5 이상인 경우에는 Tier 3으로 이동하여 분석한다. Tier 3에서 평가지표가 10 이상인 경우 중 MEEC에

서 아치사 효과가 나타나지 않는다면 더 이상 분석을 진행하지 않지만, 그렇지 않는 경우에는 의약품이 환경에 영향을 미치는 것으로 판단한다 (U.S.FDA CDER/CBER, 1998).

사. 위해성 판단 기준

미국에서 인체용의약품의 사전환경위해성평가를 수행하지 않는 사유는 유럽연합과 마찬가지로 인체용의약품이 환경에 미치는 영향이 없는 것이 명백한 경우이며, 물환경 진입 순간의 예측유입농도(Expected Introduction Concentration, EIC)가 1 ppb 미만(즉 EIC < 1 ㎍/L)인 경우이다(U.S.FDA CDER/CBER, 1998). 이 기준에 미치지 못하면 환 경에 미치는 영향을 배제할 수 없는 경우로 판단하여 환경위해성평가를 실시한다. 미국의 인체용의약품 사전환경위해성평가 과정에서 위해성을 판단하는 기준은 Tier 3에서 EC50(or LC50) / MEEC < 10 이다 (U.S.FDA CDER/CBER, 1998).