Update in Fibromyalgia 섬유근통(Fibromyalgia)의 최신 지견

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접수일_{: 2010}년 ₆월 ₁₄일_,게재승인일_{: 2010}년 ₉월 ₅일 책임저자_:최은석_,대전시 중구 대흥동 _520-2

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섬유근통(Fibromyalgia)의 최신 지견

가톨릭대학교 의과대학 재활의학교실

최 은 석

Update in Fibromyalgia

Eun-Seok Choi, M.D., Ph.D.

Department of Rehabilitation Medicine, School of Medicine, The Catholic University of Korea, Daejeon, Korea

Fibromyalgia, a poorly-understood chronic pain syndrome, is marked by widespread musculoskeletal pain and multiple symptoms such as sleep disturbance, fatigue, cognitive dysfunction, and depressive episodes, all in the absence of otherwise apparent organic disease. While the etiology of fibromyalgia is still not unclear, there is strong evidence that cardinal pain symptoms of fibromyalgia may be due to alterations in central processing of sensory input, along with aberrations in the endogenous inhibition of pain.

Genetic study has shown familial aggregation of fibromyalgia and other related disorders like irritable bowel syndrome and temporomandibular disorder. In some cases, psychological and behavioral factors are also in play. The presentation of fibromyalgia is heterogenous, and the treatment approach should be individualized for each patient.

The management of fibromyalgia includes the identification and treatment of all pain sources that may be present in addition to fibromyalgia, such as co-morbid peripheral pain generators (e.g., osteoarthritis or neuropathic pain) or vis- ceral pain (e.g., irritable bowel syndrome). It is also im- portant to address that the treatment should strive to im- prove the patient's function and global health status. In most cases, the management of fibromyalgia involves both pharmacologic and nonpharmacologic treatment. The recent advancement in the knowledge of concept, pathophysiology and management of fibromyalgia deserves to attention of the physicians who are interested in the management of the patients with chronic musculoskeletal pain. (Clinical Pain 2010;9:72-76)

Key Words: Fibromyalgia, Chronic pain syndrome, Pathophysio- logy, Management

서 론

섬유근통은 만성 광범위 통증과 피곤, 수면장애, 인지기 능장애 그리고 우울증 등을 포함하는 다발성 증상이 특징 이다.¹⁾ 현대의학에서 만성 통증은 통증의 원인이 되는 기존 질환과는 별개의 질환으로 인정된다. 통증 부위에 상관없 이 특발성 혹은 기능적통증증후군으로 알려진 다양한 질환 들의 기전은 유사한 것으로 이해되고 있으며 섬유근통은 중추성 통증증후군의 기본 형태로 인식되고 있다. 관련 질 환으로 만성피로증후군, 과민대장증후군, 과민방광증후군 혹은 사이질(interstitial) 방광염, 그리고 턱관절장애 등이 있다.²⁾

1904년 가우워즈(Gowers)가 섬유염(fibrositis)이라는 용 어를 소개한 이후, 광범위한 근육통을 보이며 특정 부위 근 육에 압통이 존재하면서 류마티스 질환의 특징적인 발현이 없는 환자에서 섬유염이라는 용어가 사용되었다. 1981년 유누스(Yunus) 등은 섬유염에서 암시되는 염증 과정은 발 견되지 않는다는 이유로 섬유염보다 섬유근통이라는 용어 를 추천하였다.³⁾

섬유근통은 근막통증증후군과 비슷한 면과 다른 점을 보 인다. 비슷한 점으로 두 군 모두 근육 통증을 호소한다. 하 지만 섬유근통의 진단을 결정하는 압통점(tender points)은 단단한 결절(taut band)과 연관통 같은 근막통증증후군의 특징과 반드시 일치하는 것은 아니다.⁴⁾ 또한 섬유근통은 광 범위한 통증 증후군인 반면, 근막통증증후군은 국소 통증 증후군이다. 현재 관련 학계에서 섬유근통은 근막통증증후 군과 다른 질환이라는 의견에 일치를 보인다. 최근 연구에 서 섬유근통의 통증은 국소 또는 동시에 여러 곳에 존재하 는 근육 질환에 의한 것이라기보다 감각자극에 대한 중추 처리과정의 변화(alteration)와 함께 내인성 통증 억제 기전 의 이상(aberration)에 의한 것이라는 근거가 증가되고 있 다.^5,6)

전술한 바와 같이 섬유근통은 최근 들어 질환의 개념이 새로이 정립되고 있으므로 만성 근골격계 통증 환자를 대 하는 의사들의 감별진단 목록에 포함되어야 하며 적절한 치료 또는 관리를 위한 새로운 지식의 습득이 요구된다 하 겠다.

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본 론 1. ^{역사적 고찰}

섬유근통이란 용어는 최근에 사용되었지만, 비슷한 증상 은 수세기 동안 문헌에 기록되어 왔다. 1970년대 중반 Smythe와 Moldofsky에 의해 섬유근통이라는 용어가 사용 되면서 결체조직의 염증 대신 통증 질환이라는 현재 개념 이 정립되었다.⁷⁾ 1990년에 발표된 미국류마티스학회(Am- erican College of Rheumatism) 기준에 따르면 광범위한 만 성 통증이 있으면서 선정된 18개 압통점 중에서 11개 이상 에서 압통을 보일 때 섬유근통으로 진단된다.⁸⁾ 미국류마티 스학회 진단기준 개발의 취지는 연구 목적으로 만들어진 것이지만, 실제 임상에서 진단기준이 너무 엄격하게 적용 되면서 섬유근통이 동반질환의 비율이 높은 다중 질환임이 간과되고 있다.

현재 섬유근통, 과민대장증후군, 턱관절질환은 중추통증 처리 기능장애가 특징인 다중 증상 질환으로 이해되고 있 으며 중추성 민감(sensitivity) 혹은 중추성통증증후군, 비침 해성통증(non-nociceptive pain), 만성다중증상질병(chronic multisymptom illness) 등의 용어도 사용되고 있다.⁹⁾

2. ^병인

1) ^{유전 요인}: 섬유근통은 가족요인이 있다. 환자의 직계 가족은 일반인에 비해 섬유근통 발병 위험이 8배 높다.¹⁰⁾ 또한 환자의 가족은 통증에 훨씬 예민하며 과민대장증후 군, 턱관절장애, 두통, 다른 국소통증증후군 등이 함께 발생 하기 쉽다. 최근, 섬유근통과 관련된 특정 유전자 다형태증 (polymorphism)이 알려졌는데, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 전달자, 도파민 D1 수용체, 그리고 카테콜-O-me- thyltransferase 등을 코드화하는 유전자의 다형태증 빈도가 섬유근통 환자에서 증가되어 있다.¹¹⁾ 유전자 다형태증은 사람의 스트레스 반응에서 핵심적인 역할을 하는 모노아민 대사에 영향을 미치며, 섬유근통 환자에서 통증과 감각처 리를 위한 기준치(set point)에 변화가 일어나게 되는 것으 로 이해된다.

2) ^{환경 요인}: 환경 요인은 섬유근통 및 관련 질환의 촉발 에 뚜렷한 역할을 한다. 신체, 특히 체간의 외상, C형 간염, 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus), 파르보바이러스 (parvovirus), Lyme 병과 같은 감염, 그리고 정서적 스트레 스 등이 중요하다. 하지만 이들 환경요인은 노출된 개인 중 약 5∼10%에서만 섬유근통을 일으킨다.

3. ^{발병 기전}

1) ^{스트레스 요인}: 스트레스 반응은 시상에서 분비되어

뇌간의 청색반점(locus ceruleus)/노르에피네프린계를 활성 화시키는 코르티코트로핀분비호르몬에 의해 매개된다. 만 성 통증 질환에서 스트레스 반응계가 매일 다양한 종류의 사소한 사건에 의해 부적절하게 촉발되고 허용될 수 있는 범위를 초과하는 경우 비정상 생리적 반응은 악순환을 야 기하게 된다.

섬유근통 환자에서 일상적이며 개인적인 스트레스 요인 이 증상의 주원인이 된다. 한편, 여자, 만성 통증에 대한 우 려, 스트레스 사건 후 비활동이나 업무중단 등은 통증이나 다른 체성증상 촉발의 원인으로 알려져 있다.¹²⁾ 여러 스트 레스 요인에 동시에 노출되는 것 역시 체성 증상이나 심리 적 후유증의 위험을 증가시킨다. 외상 외에 수면 혹은 운동 박탈이 통증을 초래할 수 있다. 최근 외상후스트레스증후 군 군인에 대한 연구에서 규칙적인 운동을 하는 군에서 운 동을 하지 않는 군에 비해 섬유근통 발생률이 유의하게 감 소되었음이 보고되었다.¹³⁾

2) ^{신경내분비 이상}: 스트레스와 섬유근통 간의 연관성 에 대하여 교감신경계의 변화가 관련이 있을 것으로 추정 되었으나, 시상-뇌하수체-부신 축의 이상은 만성 통증 혹은 스트레스의 원인이라기 보다 결과로 이해된다. 한편, 안정 때 심박수와 경사대에서의 심박수 변화 정도는 섬유근통 환자에서 자율신경계 기능평가를 위해 측정된다. 체위 변 화에 따른 심박수 변화의 이상이 있는 환자에서 섬유근통 증상이 발현되는 가능성이 증가됨이 알려져 있으며 잠재적 위험군을 파악하는데 도움이 될 수 있다.¹⁴⁾

4. ^{병태 생리}

1) 과장된 통증 및 감각처리: 섬유근통 환자에서 압력에 대한 민감도가 과장되어 있으나 열, 냉각, 전기자극에 대한 반응은 일반인과 비슷하다. 한편, 섬유근통 환자에서 침해 성 청각자극에 대한 역치는 낮다. 건강한 사람에게 강한 통 증 자극을 2∼5분간 주면 전신에 통각상실이 발생한다. 이 러한 광범위 침해억제조절(diffuse noxious inhibitory control) 반응이 섬유근통 환자에서 약화되거나 없다.¹⁵⁾ 광범위 침해억제조절 반응은 하행성 아편유사제(opioid) 경로와 하 행성 세로토닌-노르아드레날린 경로에 의해 부분적으로 매 개된다. 최근의 생화학 및 신경영상 연구에서 섬유근통 환 자의 아편유사제 경로의 활성은 정상이거나 증가되어 있어 이들 환자에서 마약성진통제가 효과가 없다는 임상 소견과 일치한다. 반면에, 이들 환자에서 세로토닌과 노르아드레 날린 활동은 약화되어 있다. 혈청 세로토닌과 그 전구체인 L-tryptophan 수치가 감소되고, 뇌척수액 내 세로토닌 대사 산물인 5-hydroxyindoleacetic acid 수치가 감소된다. 따라 서 세로토닌과 노르아드레날린을 동시에 증가시키는 약제 (삼환계, duloxetin, milnacipran, tramadol) 등은 섬유근통

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과 관련 질환에서 효과가 있다.¹⁶⁾

“Wind-up”이란 초기 통증 자극에 이은 일시적인 가중 현상을 말하며, 초기 자극에 이어 주어진 동등한 세기의 통 증 자극이 더 강하게 인식된다. 섬유근통 환자에서 과장된

“wind-up” 현상을 보이는데 이는 물질 P의 과도한 활동과 관련이 있으며 이들 환자에서 뇌척수액 내 물질 P 수치는 정상 대조군에 비해 3배 높다.¹⁷⁾ 한편, 흥분성 신경전달물 질인 글루타메이트 수치가 섬유근통 환자의 뇌척수액 내에 서 증가되어 있으며, 최근 양성자분광검사(proton spectro- scopy)를 이용한 연구에서 뇌섬엽(insula)에서 글루타메이 트 수치가 변화됨이 보고된다.¹⁸⁾

2) 기능적 신경영상에서의 이상 소견: 단일광자방출전산 화단층촬영(SPECT) 연구에 따르면 섬유근통 환자에서 대 조군에 비해 꼬리엽(caudate)과 시상에서 국소뇌혈류가 감 소된다. 또한, 체성감각피질 내 관류증가가 있는 반면, 전방 및 후방 대상엽(cingulate), 편도(amygdala), 내측 전두엽과 주위해마이랑(parahippocampal gyrus), 그리고 소뇌 등에서 관류저하가 관찰된다. 섬유근통 환자(n=14)에서 아미트립 틸린 투여 후 양측 시상과 기저핵에서 국소뇌혈류가 증가 되었는데 이는 아미트립틸린이 뇌혈류를 정상화시킴으로 써 통증을 완화시킬 수 있음을 시사한다.¹⁹⁾

통증성 압력을 가하면서 기능적자기공명영상(fMRI)을 촬영한 연구에서 환자군(n=16)은 대조군(n=16)에 비해 혈 액산소농도에 의존하는 신호가 증가된 부분이 관찰되는데, 이 부위는 1차 및 2차 체성감각피질, 뇌섬엽, 전방 대상엽 부위로, 정상 성인에서 통증 자극이 있을 때 기능적자기공 명영상 활성이 증가되는 곳이다. 흥미로운 점은 섬유근통 환자가 호소하는 통증 점수를 유발하는 동일한 압력을 대 조군에 줄 때도 유사한 소견을 보인 것으로, 섬유근통 환자 가 뇌 감각처리시스템에서 과장을 경험함을 시사한다.²⁰⁾

3) ^수면장애: 섬유근통 환자에서 수면장애는 흔한 증상 이지만 다른 증상과는 상관이 없다. 실제 임상에서 수면질 환(폐쇄성수면무호흡증)을 치료하여도 섬유근통의 핵심 증 상의 호전은 없다.

4) ^{행동과 심리적 요인}: 섬유근통 환자에서 정신질병 동 반 비율은 30∼60%이며 우울증과 불안장애가 가장 흔하 다. 하지만 일반 인구에서 미국류마티스학회 진단기준에 의해 섬유근통으로 진단된 환자를 대상으로 한 정신과 질 환 비율은 훨씬 낮다.

5. 섬유근육통의 진단

만성 광범위 통증 환자의 평가에는 근골격계 문진과 진 찰이 중요하다. 건강하고 증상이 없는 사람에서도 검사실 또는 영상검사 소견이 비정상일 수 있기 때문에 혼동이 생 길 수 있다. 그러므로 일차로 근골격계 문진과 진찰을 통해

정확한 진단 또는 감별할 질환 범위를 좁힌 후에 확진을 위해 추가적인 진단적 검사들을 시행한다.

섬유근통 진단을 위한 미국류마티스학회 진단기준은 연 구를 위하여 만들어진 것이지 임상적인 진단기준을 제시할 목적으로 만들어진 것이 아니다. 따라서 임상적으로 명백 한 섬유근통 환자 중 많은 수에서 전신에 걸친 통증이 없거 나 11개 이상의 압통점을 보이지 않는다는 사실을 알 필요 가 있다. 그러므로 환자가 여러 곳에 통증이 있으면서 이환 된 부위가 손상이나 염증의 기준으로 설명되지 않을 때 섬 유근통의 가능성을 반드시 의심해야 한다. 대부분의 환자 에서 근골격계 통증이 가장 현저하지만, 전신에 걸쳐 통증 경로가 증폭되어 있기 때문에 섬유근통 환자에서 통증은 보다 전신적으로(generally) 지각될 수 있다. 즉, 만성 두통, 인후통, 흉통, 복통, 그리고 골반통 등이 아주 흔하며, 극단 적으로 표현하자면, 역으로 이들 부위 중 한 곳이라도 만성 국소 통증이 있는 환자는 섬유근통의 가능성을 배제할 수 없다. 통증은 섬유근통을 정의하는 기준이므로 그 양상을 정확하게 파악하는 것이 감별진단에 유용하다. 통증은 전 형적으로 광범위 혹은 다발성이며, 악화와 호전을 반복하 며 이동하는 특징을 보인다. 이는 전형적으로 통증 부위와 강도가 일정한 말초 통증과는 확연히 다르다. 피로, 수면장 애, 근육약화, 집중과 기억장애, 설명하기 힘든 체중 변화, 열과 한랭불내성, 조조강직, 그리고 사지의 주관적인 부종 등이 섬유근통 환자에서 발생하고 지속된다.

진찰 소견은 압통을 제외하고는 특징적이지 않다. 환자 의 증상이 수년간 지속된 경우 추가검사가 요구되는데, 온 혈구검사, 혈청화학검사, 갑상선자극호르몬, 적혈구침강속 도와 C-반응단백질 등에 국한한다.

섬유근통은 많은 질환과 비슷하거나 혹은 함께 발병할 수 있어 진단에 혼동을 준다. 특히 자가면역질환과의 감별 진단이 필요하다.²¹⁾ 확진된 전신홍반성낭창, 류마티스관절 염, 강직성척추염 환자 중 최대 25%에서 섬유근통의 미국 류마티스학회 진단기준을 만족시킨다. 주의할 점은 섬유근 통이 자가면역질환 후에 발병되었을 때 간과될 수 있으며, 이 경우 환자는 불필요한 면역억제약을 처방받을 위험이 있다.

섬유근통에 흔히 관련되는 기능적 질환은 비심인성 흉 통, 가슴 쓰림, 두근거림, 과민대장증후군이다. 골반과 관련 된 증상 역시 흔한데 여자의 경우 월경통, 사이질(interstitial) 방광염, 자궁내막증, 질전정염과 질통증 등으로 진단 되며, 남자는 만성 또는 비세균성 전립선염으로 진단된다.

특징적인 피부 양상도 종종 관찰되는데, 뺨 홍조, 그물울혈 반(livedo reticularis), 레이노양(Raynaud-like) 수부 발적이 있으며 전신홍반성낭창 같은 자가면역질환으로 오진되기 도 한다.

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6. ^치료

섬유근통의 임상 양상은 다양하므로 치료는 환자 각 개 인마다 개별화되어야 한다. 모든 통증 원인들에 대하여 확 인과 치료가 필요하며 특히 골성관절염과 신경병성 통증 그리고 내장 통증(과민대장증후군) 등이 흔히 동반되는 말 초통증 원인이므로 이에 대한 대증치료가 필요하다. 만성 통증 환자의 치료 계획에 통증의 완화 외에 환자의 기능 및 전체 건강상태를 향상시키는 것도 중요한 목표가 되어 야 한다. 대부분의 섬유근통 환자에서 약물치료와 함께 비 약물치료 방법의 적용이 필요하다. 교육, 약물, 운동 그리고 인지행동치료 등을 강조하는 다면적 프로그램을 적용하는 치료하는 것은 임상적 근거가 있다.

1) ^{삼환계 항우울제}: 세로토닌 그리고/혹은 노르에피네 프린 재흡수를 직접 차단시킴으로써 이들 농도를 증가시킨 다. 여러 연구의 메타분석에서 통증, 수면장애, 피로 치료에 있어 효과가 입증되었다. 내성(tolerability)이 문제가 되지 만 초기 용량을 소량으로 시작함으로써 호전될 수 있다.

2) 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(Selective serotonin reuptake inhibitors): 삼환계 항우울제에 비해 부작용이 적다. 섬유근통에서 선택적 세로토닌 재흡수 차단제의 효 과는 결론이 나지 않은 상태이다.

3) ^세로토닌-노르에피네프린 동시 재흡수 차단제(Sero- tonin and norepinephrine dual reuptake inhibitors): 세 로토닌과 노르에피네프린 재흡수를 모두 차단한다는 점에 서 삼환계 항우울제와 유사하지만, 다른 수용체들에 대하 여 작용이 없다는 점이 다르다. 부작용이 적어 내성이 높다.

벤라팍신(venlafaxine)은 신경병성통증 치료와 편두통과 긴 장성 두통 예방에 효과가 있다. 섬유근통 환자를 대상으로 무작위대조군 연구에서 벤라팍신 75 mg/일 투여한 결과 효 과가 없었으나, 고용량에서 효과적이라는 증례 보고가 있 다.²²⁾ 둘로세틴(duloxetine)과 밀나시프란(milnacipran)은 미국 식약청으로부터 섬유근통 치료제로 인증 받은 약이 다. 둘로세틴은 섬유근통 환자의 통증과 다른 증상 영역에 서 효과가 입증 된 바 있다. 최근 대규모 센터 연구에서 밀 나시프란 역시 통증 외에 피로와 신체기능에서 효과가 있 음이 보고되었다.²³⁾

4) 기타 중추신경계 작용 약물: 프레가발린(pregabalin)은 알파₂-델타 칼슘통로 리간드로서 신경병증 통증 치료에 인 증을 받았고 미국 식약청으부터 섬유근통 치료에 처음으로 인증을 받은 약제이다. 최근의 무작위양측맹검위약대조군 연구에서 통증, 수면장애, 피로를 향상시킴이 보고되었 다.²⁴⁾ 가바펜틴(gabapentin)은 프레가발린과 약리학적으로 유사한데 대상포진후신경통이 적응증이 되며 섬유근통과 두통 예방 등에서 연구되고 있다. 진정-수면제가 섬유근통

환자에서 흔히 사용되는데 비벤조디아제핀 수면제인 졸피 뎀(zolpidem)은 통증에는 효과가 없으나 수면과 피로를 향 상시킨다. 경직에 쓰이는 알파2-아드레날린 작용제인 티자 니딘(tizanidine)은 섬유근통 환자에서 통증, 수면 삶의 질 을 향상 시킬 수 있다.

5) ^진통제: 섬유근통에서 마약성진통제는 효과가 없다.

트라마돌(tramadol)은 마약성진통제 역할 외에 세로토닌- 노르에피네프린 동시 재흡수 차단제 역할도 혼합되어 있으 며 섬유근통에서 단독 혹은 아세트아미노펜과 함께 투여 때 어느 정도 효과가 있다.

6) ^{비약물적 치료}: 인지행동치료와 운동은 섬유근통 치 료에 효과적임이 밝혀져 있다. 두 가지 모두 임상적인 효과 가 1년 이상 지속된다.

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