제2형 당뇨병환자에서 당뇨병성 신증에 따른 Transforming Growth Factor-beta 1 Codon 10 유전자의 다형성
충북대학교 의과대학 내과학교실
전현정, 김옥희, 길 호, 권순길, 오태근
Transforming Growth Factor-beta 1 Gene Polymorphisms According to Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes
Hyun Jeong Jeon, Ok Hee Kim, Kil Ho, Soon Kil Kwon, Tae Keun Oh Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine
Abstract
Background: Transforming growth factor-β is known to play a role in the interaction between metabolic and hemodynamic factors in mediating accumulation of extracellular matrix in the diabetic nephropathy. TGF-β1 gene polymorphism was associated with circulating TGF-β levels and influenced the pathogenesis of fibrotic diseases including diabetic nephropathy.
In this study, we examined the relationship between TGF-β1 gene codon 10 polymorphism and type 2 diabetic nephropathy with more than 10-year history of disease.
Methods: We conducted a case-control study, which enrolled 325 type 2 diabetes. A total of 176 patients with diabetic nephropathy were compared with 149 patients without diabetic nephropathy. TGF-β1 codon 10 genotyping was determined using polymerase chain reaction with sequence specific primers method.
Results: Distribution of TGF-β1 codon 10 genotype in the patients either with nephropathy or without nephropathy is confined to Hardy-Weinberg equilibrium. The patients with nephropathy have higher frequency of TGF-β1 GA/GG genotypes than the patients without nephropathy [GA/GG:AA = 119 (67.6%) : 57 (32.4%) vs. 80 (53.7%) : 69 (46.3%), P < 0.05]. Among patients with diabetic nephropathy, those with TGF-β1 GA/GG genotypes had higher serum levels of total cholesterol and LDL-cholesterol.
Conclusion: Our results suggest that TGF-β1 gene codon 10 polymorphism may contribute to the type 2 diabetic nephropathy. (J Kor Diabetes Assoc 31:144~150, 2007)
Key Words: Diabetic nephropathy, TGF-β1 polymorphism, Type 2 diabetes
접수일자: 2006년 10월 30일, 통과일자: 2007년 2월 9일, 책임저자: 오태근, 충북대학교 의과대학 내과학교실
* 이 글은 2005년도 충북대학교 학술연구지원사업의 연구비 지원에 의하여 연구되었음.
서 론
당뇨병성 신증은 말기신부전의 가장 중요한 원인 질환으 로 서구뿐만이 아니라, 우리나라에서도 말기신부전의 가장 흔한 원인을 차지하고 있다1-3). 당뇨병성 신증에 의한 말기 신부전환자와 비당뇨병성 신증에 의한 말기신부전 환자의 사망률은 각각 19.3%, 9.2%로 당뇨병성 신증에 의한 경우, 더욱 사망률이 높아, 당뇨병성 신증에 대한 예방과 치료가
필수적이다4,5). 당뇨병성 신증 발생의 대표적인 요인으로는, 대사적 요소와 혈류역동학적 요인이 알려져 있다6,7). 그러나, 일부 환자에서는 장기간의 불량한 혈당 조절에도 합병증이 발생하지 않고8), 인종 간에 차이를 보이며, 당뇨병성 신증의 가족력이 있는 경우에서 더욱 호발한다는 점9), 또한 당뇨병 성 신증 가족 사이에는 유사한 형태의 염색체 이상이 관찰 되는 점을 볼 때, 대사적, 혈류역동학적 요인 이외에 유전적 인 요인이 함께 관여할 것으로 생각되고 있다10).
Table 1. Clinical characteristics of patients with Type 2 diabetes with or without diabetic nephropathy Clinical characteristics Without diabetic nephropathy With diabetic nephropathy P-value
No of patients 149 176 0.21
Sex (F/M) 88:61 82:94 0.025
Age (years) 61.1 ± 9.5 59.5 ± 11.5 0.183
BMI (kg/m2) 23.72 ± 2.78 24.07 ± 2.80 0.316
Durations of diabetes 14.95 ± 5.12 14.97 ± 5.82 0.959
SBP (mmHg) 135.4 ± 15.7 142.8 ± 17.3 0.001
DBP (mmHg) 84.8 ± 9.9 87.9 ± 10.9 0.001
FBS (mmol/L) 7.69 ± 2.51 8.58 ± 3.41 0.015
PP2 (mmol/L) 12.70 ± 4.28 14.08 ± 5.84 0.023
HbA1c (%) 7.80 ± 1.52 8.05 ± 1.86 0.202
C-peptide (ng/mL) 3.91 ± 2.83 2.82 ± 2.09 0.512
Cholesterol (mmol/L) 4.60 ± 0.92 4.82 ± 1.48 0.122
Triglyceride (mmol/L) 4.05 ± 2.04 4.93 ± 3.61 0.015
HDL (mmol/L) 1.22 ± 0.32 1.12 ± 0.29 0.031
LDL (mmol/L) 2.61 ± 0.73 2.74 ± 1.09 0.341
BUN (mmol/L) 5.35 ± 3.68 13.98 ± 8.67 0.001
Cr (mmol/L) 0.07 ± 0.02 0.33 ± 0.29 0.001
Data are means ± SD or %.
BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; FBS, fasting blood sugar; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; PP2, 2 hours postprandial blood sugar; SBP, systolic blood pressure.
TGF-β1 (transforming growth factor-β1)은 세포외간질 의 생성을 조절하는 중요인자로, 당뇨병성 신증 발생의 주 요 기전을 담당하는 것으로 알려져 있다11). TGF-β1는 신장 의 메산지움세포, 신세뇨관세포에 분포하고 있으며, 당뇨병 성 신증이 발생한 환자에서 TGF-β1 mRNA 발현증가와 메 산지움, 사구체 기저막 등에서 collagen type IV생성 증가가 연관이 있음이 알려져 있다12). 이와 함께 당뇨병성 신증을 유발한 쥐 모델에서 TGF-β1 중화 항체 투여 시, 세포외간 질 축적이 억제되고 당뇨병성 신증의 발병을 감소시킴이 보 고 되고 있어13)TGF-β1의 조절 기전 이해는 당뇨병성 신증 의 발생 및 치료의 근간을 마련해 줄 수 있을 것으로 생각 된다. TGF-β1의 조절인자로는 고혈당, 사구체 내 혈압, 레 닌안지오텐신 등이 알려져 있으나, 이러한 대사학적 혈류역 동학적 요인 이외에 다른 요소가 있을 것으로 생각된다. 그 중 하나가 유전적 요인으로 간경변이 있는 환자에서 TGF-β 1 T869C 유전자 다형성에 따라 섬유화 속도가 증가됨이 보 고되어14), TGF-β1 조절에 유전적 요인이 함께 작용하는 것 으로 생각되고 있다. TGF-β1 유전자 다형성은 713-8delC, Thr263Ile, Leu10Pro 등이 알려져 있으며15), 이 중 codon 10에 있는 leucine이 proline으로 치환된 Leu10Pro 변이가 있는 제1형 당뇨병환자에서 당뇨병성 신증과 관계가 있음이 보고되었다16). 하지만 제2형 당뇨병에서 발생한 신증을 대 상으로 한 연구는 중국에서 발표된 소규모 연구이외에는 연 구된 바가 없다17).
이에 저자들은 당뇨병 이환기간이 10년 이상된 제2형 당 뇨병환자를 대상으로 TGF-β1 codon 10 유전자 다형성과
당뇨병성 신증과의 연관성을 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
본 연구는 2004년 3월부터 2006년 3월까지 충북대학교 병원에 내원한 제2형 당뇨병환자 중, 당뇨병 이환기간이 10 년 이상 된 제2형 당뇨병환자 325명을 대상으로 하였다. 대 상환자 모두에서, 유전자 검사에 대한 동의서를 받았다. 당 뇨병성 신증의 진단은 당뇨병성 망막증이 동반되어 있으며 요로감염이 없는 상태에서 시행한 소변검사에서 알부민뇨가 2회 이상 1+ 이상으로 관찰되거나, 24시간 소변 단백 배설 량이 500 mg 이상인 환자들을 대상으로 하였다. 또한 당뇨 병성 만성신부전증으로 본원 신실에서 정기적인 혈액투석을 받는 환자들도 대상 환자군에 포함시켰다. 당뇨병성 망막증 은 안저 촬영 결과, 경도 이상의 비증식성 망막증, 증식성 망막증을 보이는 경우로 정의하였다. 키, 몸무게, 혈압을 측 정하였고, 공복 혈당, 식후 2시간 혈당, 당화혈색소, C-펩타 이드, 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤, 혈청 크레아티닌, 24시간 요 알 부민 검사를 시행하였다.
2. 방법
TGF-β1 codon 10의 유전자 다형성은 PCR-SSP (polymerase chain reaction with sequence specific primers)를 이용해 분 석하였다. Primer는 sense oligonucleotide TGF-β 5'(A):
Table 3. Clinical characteristics of different TGF-β1 genotypes in diabetic nephropathy
AA GA/GG P-value
No of patients 57 119
Sex (F/M) 33:24 49:70 0.037
Age (years) 60.1 ± 10.1 59.1 ± 12.1 0.497
BMI (kg/m2) 24.22 ± 2.98 23.99 ± 2.72 0.666
Durations of diabetes 15.2 ± 5.4 14.9 ± 6.0 0.777
SBP (mmHg) 143.5 ± 15.6 142.5 ± 18.1 0.753
DBP (mmHg) 87.4 ± 10.6 88.3 ± 11.1 0.633
FBS (mmol/L) 8.23 ± 3.03 8.78 ± 3.61 0.376
PP2 (mmol/L) 13.75 ± 5.52 14.23 ± 5.99 0.657
HbA1c (%) 7.87 ± 1.87 8.14 ± 1.86 0.404
C-peptide (ng/mL) 2.92 ± 2.37 2.77 ± 1.91 0.708
Cholesterol (mmol/L) 4.43 ± 1.41 5.02 ± 1.49 0.024
Triglyceride (mmol/L) 4.27 ± 3.20 4.31 ± 3.78 0.136
HDL (mmol/L) 1.09 ± 0.34 1.12 ± 0.27 0.413
LDL (mmol/L) 2.39 ± 0.83 2.92 ± 1.17 0.016
BUN (mmol/L) 15.26 ± 8.77 13.38 ± 8.60 0.168
Cr (mmol/L) 0.35 ± 0.33 0.33 ± 0.28 0.548
Table 2. Distributions of TGF-β1 genotypes and alleles in patients with or without diabetic nephropathy TGF-β1 genotypes Without diabetic nephropathy
(N = 149)
With diabetic nephropathy
(N = 176) P-value
AA 69 (46.3%) 57 (32.4%) 0.010
GA 43 (28.9%) 80 (45.5%)
GG 37 (24.8%) 39 (22.2%)
AA 69 (46.3%) 57 (32.4%) 0.010
GA/GG 80 (53.7%) 119 (67.6%)
GCA GCG GTA GCA GCA GCA, TGF-β 5'(G): GCA GCG GTA GCA GCA GCG와 anti-sense oligonucleotide TGF-β3': TCC ACC ACT GCG CCC TTC를 사용하였다.
말초혈액에서 추출한 genomic DNA 20 ng, 각각의 primer 0.5 μM, Tris-HCl (pH 8.8) 67 mM, MgCl2 2 mM, Taq DNA polymerase 2.0 U, dNTP 200 μM를 혼합하여 총 PCR산물 20 μL로 하여 PCR cycler에 넣고 94℃에서 1 분간 denaturation, 이어서 94℃에서 30초간 denaturation, 63℃에서 30초간 annealing, 72℃에서 30초간 extension시 키고 이 과정을 32회 반복시행, 72℃에서 5분간 enlongation시 켜 TGF-β1 codon 10 유전자를 증폭시켰다. 증폭된 TGF-β1 유 전자 산물은 2% agarose gel에서 전기 영동하여 GG (Pro/Pro), GA (Pro/Leu), AA (Leu/Leu) 3가지 형으로 확인하였다.
3. 통계분석
통계분석은 SPSS program (version 11.0)이용하였고, 변 수는 평균 ± 표준편차로 표시하였다. 양 군 간의 TGF-β1 codon 10 유전자 다형성과 대립유전자 빈도의 비교는 chi-square test를 이용하였고, 양 군 간의 임상적 특성은 unpaired t-test로 하였다. 통계학적 유의수준은 P값이 0.05
미만인 경우에 유의하다고 판정하였다.
결 과
1. 연구 대상환자의 임상적 특성
본 연구의 총 대상자 수는 325명이였으며, 당뇨병성 신 증이 없는 대조군 149명과 당뇨병성 신증이 발생한 군 176 명으로 구성되었다 (Table 1). 당뇨병성 신증이 없는 대조군 에서는 여성:남성 88:61이였으며 당뇨병성 신증이 있는 군 에서는 여성:남성 82:94으로 남성의 비율이 높았다 (P <
0.05). 당뇨병성 신증이 있는 군에서는 공복혈당, 식후 2시 간 혈당이 통계학적으로 유의하게 상승되어 있었으며 (P <
0.05, P < 0.05), 이와 함께 수축기 및 이완기 혈압 모두 상 승되어 있었다 (P < 0.05, P < 0.05). 또한 혈청 지질학적 검사에서 총콜레스테롤 및 저밀도 콜레스테롤은 유의한 차 이가 관찰되지 않았으나, 중성지방과 고밀도 콜레스테롤은 유의한 차이를 보였다 (P < 0.05, P < 0.05).
2. TGF-β1 codon 10 유전자 다형성 분포
당뇨병성 신증이 없는 대조군에서는 TGF-β1 codon 10
Table 5. TGF-β1 genotype according to micro and macrovascular complications
Diabetic retinopathy (-) Diabetic retinopathy (+) P-value
Genotype 0.562
AA 29 (45.3%) 79 (38.7%)
GA/GG 35 (54.7%) 125 (61.3%)
Coronary artery disease (-) Coronary artery disease (-) P-value
Genotype 0.096
AA 87 (37.7%) 37 (41.6%)
GA/GG 144 (62.3%) 52 (58.4%)
Cerebrovascular disease(+) Cerebrovascular disease(+) P-value
Genotype 0.527
AA 110 (39.4%) 15 (35.7%)
GA/GG 169 (60.6%) 27 (64.3%)
Table 4. TGF-β1 genotype in diabetic nephropathy according to severity of diabetic nephropathy Group A (serum Cr < 5.0 mg/dL) Group B (serum Cr ≥ 5.0 mg/dL) P-value
Genotype 0.501
AA 36 (30.5%) 20 (35.7%)
GA/GG 82 (69.5%) 36 (64.3%)
유전자형의 분포는 AA:GA:GG = 69(46.3%):43(28.9%):37 (24.8%), 당뇨병성 신증이 있는 군에서는 AA:GA:GG = 57 (32.4%):80(45.5%):39(22.2%)으로 당뇨병성 신증이 없는 군과 당뇨병성 신증이 발생한 군 사이의 TGF-β1의 genotype의 빈도는 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (P
< 0.05). 모든 유전자형 분포는 Hardy-Weinberg equilibrium 을 따랐다. 또한 당뇨병성 신증이 발생한 군에서 TGF-1 GA/GG의 빈도가 통계학적으로 의미 있게 높았다. [GA/GG:
AA = 119(67.6%):57(32.4%) vs. 80(53.7%):69(46.3%), P <
0.05] (Table 2).
당뇨병성 신증이 발생한 군에서 GA/GG군과 AA군으로 나누어 임상적 특성을 비교해 보았을 때, GA/GG군은 AA 군에 비해 총콜레스테롤 (5.02 ± 1.49 mmol/L vs. 4.43 ± 1.41 mmol/L, P = 0.024)과 저밀도 콜레스테롤 (2.92 ± 1.17 mmol/L vs. 2.39 ± 0.83 mmol/L, P < 0.05) 수치가 유의하게 높았다 (Table 3). 또한 GA/GG군에서 AA군에 비해 남성의 비율이 높게 나타났다. (GG/GA, F:M = 49:70 vs. AA, F:M = 33:24, P < 0.05)
TGF-β1 유전자형 분포와 당뇨병성 신증의 심한 정도와 의 관계를 알아보기 위해, 당뇨병성 신증이 발생한 군에서 혈청 Cr 5.0 이하인 군과 이상인 군으로 나누어 비교해 보 았으나, AA군과 GA/GG군 사이에 유의한 차이는 보이지 않았다 (Table 4). 당뇨병성 혈관합병증 유무에 따라 당뇨병 성 망막증, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환으로 나누어 TGF-β1 유전자 다형성을 비교해 보았으나 유의한 차이는 관찰되지 않았다 (Table 5).
고 찰
TGF-β는 다면발현성 사이토카인의 대표적인 물질 중의 하나로, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 3가지 종류가 체내에 존 재하고 있다. TGF-β1은 신장의 메산지움, 신세뇨관 세포에 분포하고 있으며, 당뇨병성 신증 발생에 있어 대표적인 인 자 중의 하나로 생각되고 있다. TGF-β1은 collagenase 생성 억제와 metalloprotease inhibitor의 생성을 증가시켜 세포외 간질을 조절한다18). 고혈당, 고혈압, 사구체 내 혈압 증가, 안지오텐신 등은 잘 알려진 당뇨병성 신증의 유발요인으로, 이 요인은 마찬가지로 TGF-β1 생성을 촉진시키는 요인으로 작용하고 있다19). 하지만 이러한 대사적, 혈역학적 요인만으 로는 TGF-β1 생성기전이 충분히 설명되지 않고, 개인마다 TGF-β1 합성 정도 차이가 관찰되고 유전적 요인이 함께 작 용할 가능성이 제시되어 TGF-β1의 유전자 다형성에 대한 연구가 진행되었다. TGF-β1 유전자 다형성과 체내 세포외 간질 생성과의 연관성 가능성이 보고되면서, 당뇨병성 신증 과 TGF-β1 유전자 다형성과의 관련성에 대한 연구가 시작 되었다. TGF-β1 유전자 다형성은 988C/A, -800G/A, -509Cc/T, codon 263 C/T, codon 25 C/G, codon 10 T/C 등이 밝혀져 있다20). 본 연구에서는 TGF-β1 codon 10 T/C 의 다형성과 제2형 당뇨병성 신증과의 연관성을 살펴본 결 과, GG (Pro/Pro), GA (Pro/Leu)유전자 형이 당뇨병성 신 증과의 연관성이 있는 것이 관찰되었다. 중국인을 대상으로 한 제2형 당뇨병성 신증 환자에서도 GG (Pro/Pro), GA (Pro/Leu)유전자형이 높은 빈도로 관찰되었다17). 그러나 본
연구 결과와는 다르게 G allele의 빈도가 높게 관찰되었다.
일본에서도 제2형 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 TGF-β1 codon 10 T/C를 보았으나 상관관계는 없는 것으로 나타났 다21). 이러한 차이를 보이는 것은 우선 일본에서 시행한 연 구는 대상환자가 40명으로 소규모라는 제한점이 있고, 중국 에서 시행된 연구 역시 대상환자가 140명으로 본 연구보다 는 대상환자가 적다. 당뇨병성 신증의 심한 정도에 따라서 도 차이가 있음이 보고되어, 본 연구에서도 당뇨병성 신증 의 심한 정도에 따라 비교 분석해 보았으나, 차이는 보이지 않았다. TGF-β1 codon 10 T/C에서 Leucine은 자체에 소수 성 지방족 물질을 함유하고 있어, α-helix구조 형성을 용이 하게 하나, Proline은α-helix구조 형성을 방해하여 단백질의 구조를 변화시켜, 결과적으로 단백질의 기능 또는 분비이상 이 발생하게 된다22,23). 이를 뒷받침 하는 근거로는 골다공증 환자에서 TGF-β1 G allele이 있는 경우, 혈청 TGF-β1 농도 가 상승하는 것으로 보고되고 있고24), 또한 간병변 환자에 서 TGF-β1 유전자 다형성과 간경변의 섬유화의 심한 정도 가 상관관계가 있음이 알려져 있다14). 본 연구에서는 혈청 TGF-β1 농도를 직접 측정하지 않았지만, 다른 연구결과에 비추어 TGF-β1 유전자 다형성에 따라 혈청 TGF-β1 농도는 차이가 있을 것으로 추정된다.
GG/GA유전자형의 임상적 영향을 알아보기 위해, 당뇨 병성 신증이 발생한 군에서 GG/GA, AA군으로 나누어 임 상적 특성을 비교해 보았다. GG/GA 유전자형에서 총콜레 스테롤수치가 유의하게 높은 결과가 나타났다. 당뇨병성 신 증이 있는 군과 없는 군과의 비교에서는 당뇨병성 신증이 발생한 군에서 중성지방이 높고 고밀도콜레스테롤이 의미 있게 낮게 나타났다. 따라서 당뇨병성 신증에서 GG/GA 유 전자 빈도가 높고, 당뇨병성 신증이 발생한 GG/GA 유전자 형에서 총콜레스테롤과 저밀도 콜레스테롤이 증가된 점을 볼 때, 고지혈증 역시 당뇨병성 신증의 유발요인 중의 하나 로, TGF-β 유전자 다형성이 지질대사에 영향을 미쳐 당뇨 병성 신증 유발에 함께 작용할 가능성이 있을 것으로 생각 된다.
한편, TGF-β1이 세포외 간질 축적뿐만이 아니라, 내피세 포 증식 및 염증반응에도 영향을 미치는 것이 알려져 있어, 본 연구에서는 당뇨병성 혈관합병증인 망막증, 관상동맥 질 환, 뇌혈관 질환과 TGF-β1 유전자 다형성을 비교해 보았으 나, 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 관상동맥 질 환과 뇌혈관 질환에서 TGF-β1의 영향은 다소 상반된 결과 가 보고되고 있다. Graninger 등25)은 진행된 동맥경화증에 서 혈중 TGF-β1의 농도가 감소되어 있어, TGF-β1가 심혈 관 질환에 있어 보호하는 역할을 하는 것을 제시하였고, 이 에 반하여 Wang 등26)은 관상동맥 질환 환자에서 TGF-β1의 농도가 증가되어 있어 심혈관 질환을 악화시키는 요인으로 보고하고 있다. TGF-β1 유전자 다형성과 심혈관계 질환과
의 연관성 역시, 다양한 결과가 보고되어 있다. Sie 등27)은 심근경색과 TGF-β1의 유전자 다형성은 유의한 상관관계를 보이지 않았으나, 뇌경색환자에서는 -509C/T, codon 10Leu /Pro 유전자 다형성이 어느 정도 유의한 상관관계가 있는 것으로 보고하였다. 또한 codon 10Leu/Pro 다형성과 뇌경 색을 살펴본 연구에서는 특히 여성에서, 미세혈관을 침범한 뇌경색 환자에서 Leu/Leu의 발현빈도가 높게 나타났다28). 여성호르몬을 투여한 결과 TGF-β1의 mRNA발현이 증가되 고, 증가된 TGF-β1은 여성호르몬 수용체 전사 증가를 가져 와 여성호르몬과 TGF-β1은 상호작용이 있음이 밝혀져 있어
29,30)
, Leu/Leu 유전자형을 가진 여성에서 혈중 TGF-β1의 농도가 낮아 여성호르몬 수용체 전사 감소를 가져와 뇌경색 의 유병률이 높은 것으로 보고하였다. 본 연구에서는 혈중 GA/GG (Pro/Leu, Pro/Pro)군에서 남성의 비율이 높았으나, 혈중 TGF-β1을 측정하지 않은 제한점이 있어, 성호르몬과 TGF-β1의 관계에 대한 상관성을 알 수는 없었다. 당뇨병성 망막증 역시 미세혈관합병증의 하나로 본 연구에서도 망막 증의 유무에 따라 비교해 보았으나, 유의한 차이는 관찰되 지 않았다. Beraneck31) 등은 증식성 당뇨병성 망막증에 따 른 TGF-β1 유전자 다형성을 비교한 결과, TGF-β1의 R25P 유전자 다형성과 증식성 당뇨병성 망막증과의 유의한 상관 관계를 보고하였고 이와 함께 codon 10에서, 증식성 당뇨병 성 망막증 환자에서 Leu/Leu, Leu/Pro의 빈도가 높음이 관 찰되었다. 따라서, TGF-β1 유전자 다형성과 심혈관 질환의 상관관계에 대해서는 한가지 기전보다는 여러가지 요소가 복합적으로 작용할 것으로 생각된다.
본 연구에서는 이환기간이 10년 이상된 제2형 당뇨병환 자에서 당뇨병성 신증과 TGF-β1 codon 10 유전자 다형성 과의 연관가능성을 찾을 수 있었다. 앞으로 환자 가족을 포 함하여 대상 환자군의 범위를 넓힌다면 더 좋은 연구결과가 나올 것으로 기대된다.
요 약
연구배경: TGF-β1은 세포외간질을 조절하는 대표적인 사이토카인 중의 하나로, 당뇨병성 신증 발생에 있어 중요 한 역할을 담당하고 있다. TGF-β1 유전자 다형성에 따른 혈중 TGF-β1농도 및 세포외 간질 축적 정도에 차이가 있어 유전적 요인에 따른 신증 발생 빈도에 차이가 있을 것으로 여겨진다. 이에 본 연구는 당뇨병 이환기간이 10년 이상된 환자에서 당뇨병성 신증과 TGF-β1 codon 10 유전자 다형 성과의 연관성을 살펴보았다.
방법: 대상 환자는 제2형 당뇨병환자 325명으로 당뇨병 성 신증이 없는 대조군 149명, 당뇨병성 신증이 발생한 176 명으로 구성되었다. TGF-β1 codon 10 유전자 다형성은 polymerase chain reaction with sequence specific primers
을 이용하여 분석하였고, 대상의 임상적인 특성과 생화학적 특성을 비교 관찰하였다.
결과: 당뇨병성 신증이 없는 군과 당뇨병성 신증이 발생 한 군 사이의 TGF-β1의 유전자형의 빈도는 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (P < 0.05). 당뇨병성 신증이 없는 군 에서는 AA:GA:GG = 69(46.3%):43(28.9%):37(24.8%), 당 뇨병성 신증이 발생한 군에서는 AA:GA:GG = 57(32.4%):
80(45.5%):39(22.2%)로 나타났다. 또한 당뇨병성 신증이 발생한 군에서 TGF-β1 GA/GG의 빈도가 통계학적으로 의 미있게 높았다. [GA/GG:AA = 119(67.6%):57(32.4%) vs.
80(53.7%):69(46.3%), P < 0.05]. 당뇨병성 신증이 발생한 환자에서 GA/GG 유전자형을 가진 군이 혈중 콜레스테롤 (GA/GG:AA = 5.02 ± 1.49 mmol/L : 4.43 ± 1.41 mmol/L, P = 0.024)과 저밀도 콜레스테롤 (GA/GG:AA = 2.92 ± 1.17 mmol/L : 2.39 ± 0.83 mmol/L, P < 0.05)이 증가되어 있었다.
결론: 제2형 당뇨병에 의한 당뇨병성 신증은 TGF-β1 codon 10 유전자 다형성과 연관성이 있을 것으로 생각된다.
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