Klinefelter 증후군은 남아 약 600명 출생당 1명 의 빈도로 발생하는 성분화 이상 질환으로 대개 는 47, XXY의 핵형을 갖지만, 46, XY/47, XXY 같 은 모자이크형이나 48, XXXY, 혹은 49, XXXY
등의 핵형도 보고된다. 특징적인 증상은 일차성 남성 생식샘저하증(hypogonadism), 작고 딱딱한 고환, 불임, 무정자증, 여성형 유방, 큰 키를 보일 수 있지만, 모자이크형의 경우에는 증상이 경하며 고환의 크기도 정상일 수 있다1,2).
생식세포 종양은 소아종양의 약 3%를 차지하며, 호발부위는 천미골(39%), 난소(29%), 고환(12%)이 나, 종격이나 심막(6%), 송과체 등 두개강(4%), 복
Klinefelter 증후군 1례
전남대학교 의과대학 화순전남대병원 소아과학교실, 1흉부외과학교실, 2병리학교실, 3진단검사의학교실
이시운 백희조 한동균 국 훈 김찬종 이교선1 송상윤1 최 찬2 신명근3 황태주
A Case of 47, XXY/46, XX/46, XY Mosaic Klinefelter Syndrome with Mediastinal Germ Cell Tumor
Si Un Lee, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Hoon Kook, M.D., Chan Jong Kim, M.D., Kyo Sun Lee, M.D.1, Sang Yun Song, M.D.1, Chan Choi, M.D.2, Myung-Geun Shin, M.D.3 and Tai Ju Hwang, M.D.
Departments of Pediatrics, 1Thoracic Surgery, 2Pathology and 3Laboratory Medicine, Chonnam National University Hwasun Hospital,
Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea
Klinefelter syndrome (47, XXY) is a well documented abnormality of sex differentiation.
Characteristic clinical findings are less prominent in mosaic Klinefelter syndrome. Klinefelter syndrome is often associated with mediastinal germ cell tumors. We report herewith a rare case of mosaic Klinefelter syndrome with mediastinal germ cell tumor. A 16-year-old boy presented with incidentally detected mediastinal mass on chest X-ray. A chest CT revealed about 5×5×5 cm sized heterogeneous opacification with calcifications in left anterior mediastinum. A complete surgical resection was performed. Pathologic findings demonstrated a mature cystic teratoma with small foci of germinoma components. Chromosomal analysis and fluoresent in situ hybridization using XY-probe showed 47, XXY/46, XX/46, XY mosaic Klinefelter syndrome. Without further chemoradiotherapy, he remains free of tumor at 1.5 years after the surgery.
(Clin Pediatr Hematol Oncol 2007;14:83∼88)
Key Words: Klinefelter syndrome, Mosaicism, Mediastinal germ cell tumor
책임저자 국 훈, 전남 화순군 화순읍 일심리 160번지 화순전남대병원 소아과, 519-809
Tel: 061-379-7696, Fax: 061-379-7697 E-mail: hoonkook@chonnam.ac.kr 임상소아혈액종양
제 14 권 제 1 호 2007 83
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막뒤공간(4%)에서도 발생한다. Klinefelter 증후군 환자는 백혈병, 림프종, 유방암, 폐암 발생의 위험 도가 높다고 알려져 있고3∼6), 종격 생식세포종양과 도 밀접한 관련이 보고된다2,7,8). 국내에서도 Kline- felter 증후군을 동반한 종격 생식세포종 환자가 현재까지 5례가 보고되었으나, 모두 47, XXY의 핵형을 가지고 있었다9∼13).
저자들은 종격동에 생긴 혼합 생식세포종양을 가진 환아에서 매우 드문 형태의 모자이크형 Kline- felter 증후군을 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 김○○, 16세 5개월, 남아
주 소: 건강 검진에서 우연히 발견된 종격종의 종괴
과거력: 환아는 1세경에 음낭수종으로 치료받 은 적이 있음.
현병력: 환아는 학교 건강 검진 시 시행한 흉부 단순 촬영에서 우연히 종격동에 종괴를 발견하고 타 병원에서 흉부 전산화 단층촬영을 시행한 후 본원에 내원하였다. 흉부 전산화 단층 촬영에서 좌 측 전흉부에 약 5×5×5 cm의 종괴가 관찰되었으 며 내부는 석회화조직을 포함하고 있었다(Fig. 1).
진찰 소견: 활력 징후는 혈압 120/70 mmHg, 맥 박 64회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.3oC로 안정적 이었고 체중 44 kg (3∼10백분위수), 신장은 174 cm (75∼90백분위수)였다. 환아의 의식은 명료하 였고 지능은 정상이었으며, 호흡곤란이나 흉통 등 의 증상은 없었다. 흉부에서 여성형 유방은 관찰 되지 않았고, 폐음과 심음 청취 시 이상 소견은 없었다. 복부에서 간 및 비장은 촉진되지 않았다.
턱수염과 액와모가 드문드문 관찰되었으며, 음모 의 성 성숙도는 3단계, 생식기의 성 성숙도는 2단 계였다. 양측 고환의 크기는 각각 3 mL 정도였고, 종괴는 만져지지 않았다.
검사 소견: 입원 당시 말초 혈액 검사에서 백혈 구 6,900/μL (호중구 58.0%, 림프구 33.4%, 단구 5.7%, 호산구 2.5%), 혈색소 15.2 g/dL, 혈소판 213,000/μL이었다. LDH를 포함한 혈청화학 검사 및 소변검사는 정상 범위였다. 수술 후 시행한 종 양 표식자는 α-FP 0.614 IU/mL (정상치: 0∼5.8 IU/mL), β-hCG ＜2 mIU/mL (정상치: 0∼5 mlU/
mL)을 보였다. 복부골반 전산화 단층촬영에서 전 이성 종괴나 림프절 종대는 보이지 않고, 골주사 검 사와 골수 생검에서도 전이소견은 보이지 않았다.
염색체 분석: 골수에서 실시한 염색체 검사에서 47, XXY [13/20]/46, XX [5/20]/46, XY [2/20]의 모 자이크형을 보였다(Fig. 2). 말초혈액의 유핵세포
Fig. 1. (A) Chest PA on admission and (B) CT scan demonstrated a mass with calcifications in the left anterior mediastinum, measuring 5× 5× 5 cm.
를 chromosome XY-satellite probe (OncorR, USA)를 사용하여 형광교잡법을 시행한 결과도 XXY (268/
300 cells), XX (28/300 cells), XY (4/300 cells)로 모 자이크형 Klinefelter 증후군으로 진단하였다.
치료 및 경과: 전절제 개흉술 후 완전종양절제 를 시행하였다. 조직검사 결과 대부분 성숙 낭성 기형종이나 극히 일부에 종자세포종(germinoma) 을 포함하는 혼합 생식세포종이었다(Fig. 3). 환아 는 수술 후 추가적인 항암요법이나 방사선 치료 는 시행하지 않았다. 수술 후 2개월째 시행한 호 르몬 검사에서 LH 35.3 mIU/mL (정상치: 2∼15.4 mIU/mL), FSH 59.3 mIU/mL (정상치: 1.7∼8.5 mIU/mL), estradiol 51.1 pg/mL (정상치: 1.0∼3.6 pg/mL), free testosterone 4.2 pg/mL (정상치: 52∼
280 pg/mL), testosterone 1.69 ng/dL (정상치: 200∼
620 ng/dL)의 고성선자극호르몬성 생식샘저하증
(hypergonadotropic hypogonadism)을 보였다. 혈중 T3는 124 μg/dL, free T4는 2.10 μg/dL, T4는 11.1 ug/dL, TSH는 1.61 uIU/mL로 정상 범위였다. 이후 1달 간격으로 testosterone 근육 주사를 통한 보충 요법을 시행 중이며, 현재 생식기와 음모는 성성 숙도 5단계 소견을 보이나 고환의 크기는 여전히 5 mL 정도이다. 현재까지 1년 6개월간 재발의 증 거는 보이지 않고 외래 추적 관찰 중이다.
고 찰
Klinefelter 증후군은 전 세계적으로 약 0.1∼
0.2%의 유병률을 가지고 있는데, 한 연구에 의하 면 Klinefelter 증후군의 10%는 산전 진찰에서 진 단되고, 26%는 소아나 성인기에 생식샘저하증이 나, 여성형 유방, 불임의 증상으로 진단되지만, 나 Fig. 2. Chromosomal karyotype illustrating mosaic pattern of Klinefelter syndrome. (A) 47, XXY [13/20], (B) 46, XX
[5/20] and (C) 46, XY [2/20].
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머지 64%는 진단되지 않은 채로 남아있다고 보고 하였다14). 마찬가지로 덴마크의 전국 등록연구에 서도 성인 Klinefelter 증후군 중의 단지 4분의 1만 이 진단된다고 하였다15). 사춘기 이전에는 정상 아이들과 성 발달이 같기 때문에 진단이 어려우 나, 고환의 크기가 정상보다 작거나, 긴 다리를 가진 경우 의심해 볼 수 있다. 하지만 대부분에서 는 사춘기 이후에 작고 단단한 고환과 안드로겐 결핍의 증상들과 특징적인 신체 비율, 큰 키, 여 성형 유방 등의 증상으로 진단된다1).
Klinefelter 증후군의 약 10%에서는 모자이크형 을 보이는데, 대부분 46, XY/47, XXY의 핵형을 보이며, 이러한 경우는 임상양상이 경미하여 내분 비 이상도 심하지 않고 여성형 유방이나 무정자 증 등의 증상도 드물며 고환의 크기가 정상인 경 우가 많다1,2). 46, XY cell line을 포함한 모자이크 형 Klinefelter 증후군의 경우에는 46, XY의 수에 따라 약간의 고환 기능 부족증에서 무정자증까지 다양한 증상을 나타낸다. 46, XX cell line을 포함 한 모자이크형은 훨씬 드문 것으로 알려졌는데, 46, XXY/46, XX 핵형은 최근까지 6례만 보고되었 고, 46, XX cell line을 포함한 2개 이상의 cell line 을 갖는 모자이크형도 5례만 보고되었다16).
본 환아의 경우는 47, XXY/46, XY/46, XX의 드 문 핵형을 갖는 Klinefelter 증후군으로 수술 전 호
리호리한 체형과 고환 크기가 작은 것을 제외하 고는 생식기와 음모의 변화 등 정상적인 사춘기 변화를 보이고 있었다.
생식세포종이 종격에 생기는 경우는 약 5%로 주로 성인 남자에서 드물게 관찰된다. 종격 생식 세포종은 Klinefelter 증후군과 밀접한 관계가 있 다고 알려져 있다7,8,17). 한 보고에서는 악성 종격 생식세포종이 있는 10명의 청소년기 남자 중 반 에서 47, XXY의 핵형을 가지고 있었고17), Kline- felter 증후군과 동반된 종격 생식세포종은 동반되 지 않은 군보다 10년 정도 어린 나이에 발견된다 고 하였다(18세 vs. 28세)18).
본 환아의 경우에서는 종격 생식세포종 진단 시 나이가 16세 5개월이었고, 흉부 방사선 촬영에 서 우연히 발견되었다. Klinefelter 증후군의 전형 적인 증상은 호리호리한 체형과 고환이 작은 소 견만 있었지만, 종격 혼합 생식세포종이 있어 시 행한 염색체 검사에서 모자이크형 Klinefelter 증 후군으로 진단되었다.
Klinefelter 증후군에서 생식세포종의 발생이 높 은 이유에 대한 가설은 일차성 생식샘부전증(pri- mary gonadal insufficiency)으로 인한 생식샘자극 호르몬(gonadotropin)의 증가가 직접적으로 배세포 증식을 항진시키고 간접적으로는 신체조직을 증 식시켜서 발생한다는 것이다. 또 다른 가설로는 Fig. 3. (A) Mature cystic teratoma showing sebaceous glands and skin components (H&E stain, × 100). (B) Small foci
of germinoma component was found (H&E stain, × 400).
X 염색체의 유전적 인자가 관여할 것으로 여겨지 나, 현재까지 두 질환 사이의 명확한 관계는 밝혀 지지는 않았다8).
β-hCG를 분비하는 생식세포종을 동반한 Kline- felter 증후군에서는 사춘기와 비슷한 증상이 나타 날 수 있다. 따라서 Klinefelter 증후군에서 흔히 보이는 생식샘부전 증상이 감춰지고 사춘기 변화 가 있는 것으로 오인될 수가 있다8,19). 본 환아에 서는 수술 후 시행한 호르몬검사에서 혈중 testos- terone 농도는 낮으며, LH, FSH 농도는 현저히 높 은 1차 생식샘부전증을 보였다. 내원 당시 고환 용적을 제외한 다른 사춘기 변화가 정상에 가깝 게 진행되었던 이유는 아쉽게도 수술 전에 β -hCG가 측정되지는 않았지만, 종자세포종에서 분 비되는 β-hCG 때문일 가능성과 내분비학적 이상 증상이 경미한 모자이크형 Klienfelter 증후군 때 문일 것으로 생각된다.
일부 보고에서는 Klinefelter 증후군에서 종격 생식세포종의 발생률이 일반인보다 높지만 전체 적으로는 약 1% 정도에서만 발생하므로 의례적 으로 종격 생식세포종에 대한 선별검사를 할 필 요가 없다고 하였다3). 하지만, 다른 보고에서는 Klinefelter 증후군으로 진단된 젊은 환자에서 종 격종양의 발생률이 높으므로 의례적으로 흉부 방 사선 촬영을 시행할 것을 제안하였다2,20). 그러므 로 종격 생식세포종양으로 진단된 젊은 남자의 경우에는 염색체 검사를 시행하여 Klinefelter 증 후군 여부를 확인해야 할 필요가 있겠고, Kline- felter 증후군으로 이미 진단된 환자에서는 의례적 으로 주기적인 선별검사는 아니더라도 생식세포 종양이 호발하는 15∼20세 사이에 흉부 단순 방 사선 촬영을 시행해 보는 것을 추천할 수 있다.
종격 생식세포종의 치료는 양성일 경우에 수술 적 절제가 일차적인 치료이나, 악성인 경우에는 수술적 절제 후 항암화학요법이나 방사선치료가 필요하다2). 본 증례에서는 종양의 대부분이 성숙 기형종이었고 종자세포종 부분이 아주 작은 일부 에 국한되어 있어 수술적 완전절제 후 항암화학 요법이나 방사선 치료를 시행하지 않고 관찰하는
데, 현재 수술 후 1년 6개월째 재발의 증거는 보 이지 않고 있다.
본 증례는 종격 혼합 생식세포종 환자에서 47, XXY/46, XX/46, XY의 드문 핵형을 가진 모자이 크형 Klinefelter 증후군으로 진단된 경우이다. 모 자이크형 Klinefelter 증후군의 경우에는 전형적인 임상증상이 나타나지 않을 수도 있으므로, 정상적 인 성성숙도를 보이더라도 사춘기 남아에서 종격 생식세포종이 있을 경우 Klinefelter 증후군의 가 능성을 고려해 염색체검사를 시행해야 할 것으로 사료된다.
요약하면, Klinefelter 증후군(47, XXY)은 성분화 에 장애를 초래하는 성염색체 이상증후군으로 가 끔 종격 생식세포종을 동반할 수 있다. 저자들은 종격동에 생긴 혼합 생식세포종양을 가진 16세 남아에서 매우 드문 형태의 모자이크형 Klinefelter 증후군(47, XXY/46, XX/46, XY)을 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
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