Can We Predict Treatment Response in Major Depression?

KISEP Review 생생생생물물물물 정정정정신의학신의학신의학신의학 Vol. 11, No. 2, November 2004

주요우울증에서 치료반응을 예측할 수 있는가?

고 영 훈^**·김 용 구^***†

Can We Predict Treatment Response in Major Depression?^*

Young Hoon Ko, M.D.,^** Yong Ku Kim, M.D., Ph.D.^***†

ue to the high population prevalence of major depression and the strong emphasis on pharmacotherapy for this disorder, antidepressants are among the most frequently prescribed pharmacological agents. But the clinicians are still unable to predict accurately the response of their depressed patients to medication.

This article reviews the biological predictors of treatment response including monoamine, neuroendocrine, pharmacogenetic, and psychophysiologic markers. The biological predictors of response, despite some inter- esting leads that may in the long term be of considerable importance, are not yet sufficiently established to be of routine clinical usefulness.

Many of the predictive factors explored in this article are examples of mediators and moderators that affect outcomes. Each one alone may not provide definitive answers for predicting response to treatment, but each must be taken into account at the outset of treatment. It is clear that treatments must be individualized for each patient.

It would be necessary to develop the algorithm in order to predict the responsiveness of antidepressant treatment with integration of the results from the previous studies.

KEY WORDS：Depression・Predictor・Monoamine・Neuroendocrine・Pharmacogenetics・Antidepressant.

서 론

주요우울증은 대부분의 나라에서 3~4% 이상의 높 은 유병율을 보이며¹⁾ 특히 국내에서의 유병율도 3.31~

3.47%에 이르는 것으로 보고 되었다.²⁾ 최근에는 우울 증 치료에 대한 인식의 전환으로 인하여 약물 치료가 강 조 되고 있기 때문에 주로 항우울제가 처방 되고 있다.

그러나 항우울제의 종류가 늘어감에 따라 우울증의 약 물치료의 그 적응증을 찾는데 더욱 복잡하고 혼란스럽

D

ABSTRACT

*본 연구는 보건복지부 보건의료기술진흥사업의 지원에 의해 이루어진 것임(0405-NS01-0704-0001).

**고려대학교 의과대학 구로병원 신경정신과학교실

Department of Psychiatry, College of Medicine, Korea University, Guro Hospital, Seoul, Korea

***고려대학교 의과대학 안산병원 신경정신과학교실

Department of Psychiatry, College of Medicine, Korea University, Ansan Hospital, Ansan, Korea

†교신저자：김용구, 425-020 경기도 안산시 단원구 고잔1동 516

전화) (031) 412-6551, 전송) (031) 412-5144 E-mail) yongku@korea.ac.kr

게 되었다.

정신과 의사에 의해 처방 되는 항우울제는 크게 삼환 계 항우울제(TCAs), 세로토닌 재흡수차단제(SSRIs), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수차단제(SNRIs) 등의 단가아민의 재흡수를 차단하는 약물들과, 단가아민 산화 효소 억제제(MAOIs), 가역적 산화효소억제제(RIMA) 등의 단가아민의 대사에 관여하는 효소를 억제하는 약 물들, trazodone, mianserine, mirtazapine 등의 시냅스 전후의 수용체에 작용하는 약물들로 구분할 수 있다.

정신과 의사는 이들 약물들의 약리학적 효과에 근거 하여 투여를 하지만 환자가 어떤 약물에 혹은 투여 후 얼마 만에 반응을 나타낼지를 명확하게 알 수 없다. Sac- keim³⁾은 환자의 약 60%만이 처음 투약한 약물에 반응 을 나타낸다고 보고하였으며, 이는 각각의 환자에게 적 절한 약물을 선택할 수 있는 근거를 마련하는 일이 상당 히 어렵다는 것을 시사하고 있다. 심한 우울증에서 TCA 가 SSRI에 비해 우수하다는 일부 연구⁴⁾⁵⁾를 제외하고 는 한가지 항우울제가 정신약물학적인 측면에서 다른 항 우울제에 비해 효과적이라는 근거는 없으며 이는 부작 용 측면에서도 마찬가지이다. 예를 들면, 성적인 부작용 이 SSRI의 대표적인 부작용이라고 알려져 있지만 어떤 환자에서 이러한 부작용이 나타나는지 명확히 밝혀져 있 지 않으며, 이러한 부작용이 적을 것이라고 예상한 약물 에서조차도 성적 부작용의 발현이 보고되기도 한다.⁶⁾ 이 러한 약물학적인 효과와 부작용 등을 근거로 하여 항우 울제에 대한 다양한 반응예측인자를 찾고자 하는 연구 들이 시도되었다. 이들 연구들은 약물유전학, 인구통계 학적・임상적・인격적 특성의 평가, 소변과 혈장 내의 단 가아민의 농도 측정, dexamethasone suppression test (DST)와 같은 신경내분비 표지자에 대한 연구, 대뇌 자 기공명영상을 통한 피질 하 고밀도부(hyperintensity) 측정, 수면다원검사를 통한 REM(Rapid Eye Move- ment) 수면잠복기의 감소 측정 등 다양한 분야에서 이 루어져 왔다. 그러나 이들 연구들을 모두 이해하고 다루 는 것은 어려운 일이며 특히 연구 방법이 일관되지 않기 때문에 결과를 모두 비교한다는 것은 불가능한 일이다.

이에 저자들은 이러한 다양한 예측 인자들 중 비교적 연구 방법이 동일한 비교적 체계적인 연구 결과들을 재 고하여 생물학적 표지자들을 중심으로 우울증의 치료 반 응에 대한 예측인자를 살펴보고자 하였다.

1. 단가아민계의 치료반응 예측인자

노르아드레날린과 관련된 우울증의 주요 가설들은 주 로 다음의 몇 가지에 초점을 두고 있는데, 첫째, 시냅스 전 신경원의 단가아민의 생성이나 분비의 결손, 둘째, 시 냅스 전 α2 수용체 자가수용체의 활성 증가에 따른 분 비의 감소, 셋째, 노르아드레날린계의 조절 장애로 인하 여 시냅스 후 수용체 혹은 2차, 3차 전달자(messenger) 의 활성 저하 등이 제시되었다.

우울증의 노르아드레날린 가설로부터 뇌척수액, 혈장, 소변 내의 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MH- PG) 등의 노르아드레날린의 대사 산물에 대한 연구가 많았다. 그러나 여러 연구에서 소변의 MHPG의 농도와 특정 항우울제에 대한 반응 사이의 관련성을 밝히려 하 였으나 상충하는 결과들이 보고 되었다.⁷⁾ 심한 일중 변 화와 같은 다양한 요인들이 소변 내 MHPG 농도에 영 향을 주었으며^7-10) 심지어는 우울증군이 정상대조군과 유의한 차이를 나타내지 못한 경우도 있었다.¹¹⁾ 그러나 imipramine을 이용한 연구에서는 낮은 소변의 MHPG 농도가 좋은 임상 반응을 예측한다는 일관된 결과를 보 여주었으며,^12-15) nortriptyline¹⁴⁾과 maprotiline¹⁵⁾에서 도 유사한 관련성을 보여주었다. 그러나, amitriptyline 을 이용한 연구는 일관된 결과를 보여주지 못하였으며 치료 반응을 예측하지 못하였다.^12)16-18) 다른 항우울제 의 경우, 충분한 연구가 이루어지지 못해 MHPG의 혈 장 혹은 CSF 농도와 임상적인 반응 사이의 관계를 단정 지을 만한 연구는 거의 이루어지지 않았다.

대조군과 주요우울증 환자 모두에서 혈장의 노르아드 레날린 농도가 뇌척수액의 노르아드레날린 농도를 반영 한다는 연구 결과에 따라 중추신경계의 활성에 대한 지 표로 혈장 노르아드레날린을 사용하게 되었으며 여기서, 우울 삽화 동안 혈장의 노르아드레날린이 증가한다는 일 관된 증거들이 보고되었다.^19-22) 또한 여러 연구에서 전 기충격요법(ECT)이 주요우울장애에서 혈장 내 노르아 드레날린의 농도를 저하시킨다는 사실이 밝혀졌으며, 더 욱이 노르아드레날린의 감소는 우울증의 단기적인 호전 과 관련되어 있음이 보고되었다.^20)23)24) 그러나 John- ston 등²⁵⁾이 40명의 환자들을 대상으로 8년 동안 추적 관찰을 통해 높은 혈장의 노르아드레날린 농도가 좋은 치료 반응과 관련되어 있음을 보고한 이후에 예측인자로 서 혈장 노르아드레날린의 농도에 대한 연구는 거의 이 루어지지 않았다.

세로토닌계에 대한 대부분의 연구에서는 세로토닌의 전달 및 분비의 감소가 우울증의 병발에 관여함을 지지 하고 있다. 뇌의 세로토닌(이하 5-HT) 활성에 대한 간 접적인 지표들이 우울증 환자에서 말초적인 생물학적 요 인들로 평가되었다. 혈소판 5-HT 농도는 그 중 하나 로 우울증 환자에서 감소되었다고 보고된 연구들이 있 으며⁴⁾⁵⁾ 낮은 농도가 특히 자살 행동과 관련되었다는 보 고들도 있다.²⁶⁾²⁷⁾ 이와 반면에, 높은 5-HT 농도가 공 격적인 행동과 관련되어 있다는 보고도 있다.²⁷⁾ Karege 등²⁸⁾은 혈소판 5-HT 농도는 우울증의 심각한 정도와 는 무관하지만 약물 치료와는 관련성을 보인다고 결론 지었는데, 기저 수준의 혈소판 5-HT 농도가 높은 경우 paroxetine의 치료에 좋은 반응을 보였다는 연구 보고 들이 이를 뒷받침 해준다.²⁹⁾³⁰⁾ 그러나 fluvoxamine을 이 용한 Celada 등³¹⁾의 연구에서는 반대로 낮은 5-HT 혈 소판 농도가 좋은 치료반응을 예측하는 등 일관되지 않 은 결과가 보고되어 있어 혈소판 5-HT와 치료 반응 사이에는 보다 폭 넓은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

소변의 MHPG 농도와는 달리 세로토닌의 대사산물인 5-hydroxyindoleacetic acid(이하 5-HIAA)의 뇌척 수액 농도는 우울기분과는 관련 없이 우울증에서 회복 된 후에도 상당기간 낮은 농도로 유지된다.³²⁾ 한편, 주 요우울증 환자에서 낮은 뇌척수액 5-HIAA의 농도는 심 각한 자살 경향을 반영하지만,³³⁾³⁴⁾ 이는 우울증의 지표 라기 보다는 충동성 때문이라는 증거들이 많다.³⁵⁾ 제한 적이지만 우울증 환자에서 낮은 뇌척수액 5-HIAA 농 도는 5-hydroxytryptophan과 같은 세로토닌 전구물 질³²⁾이나 clomipramine³⁶⁾과 같은 세로토닌 재흡수 차 단 약물 등에 대한 좋은 반응을 예측하게 해준다. 이와 반대로 높은 뇌척수액 5-HIAA 농도는 amitriptyline,³⁷⁾ nortriptyline³⁸⁾과 같은 약물에 대한 임상적 반응이 좋 음을 예측해주지만 결론을 내리기에는 연구 자료들이 부 족하다.

도파민과 그 대사산물인 Homovanillic acid(이하 HVA) 는 우울증에서 연구가 제한적이다. 현재까지 낮은 뇌척 수액 HVA 농도가 시냅스 후 도파민 효현제에 대해서 보다 치료반응이 좋았다는 연구들이 있다.³⁹⁾⁴⁰⁾

단가아민의 생합성 과정에서 트립토판은 세로토닌의 전 구체이며, 타이로신은 노르아드레날린의 전구체이다. 그 러나, 이들 아미노산의 혈장 내 농도를 측정하여 변화를 본 연구는 적다. 이러한 아미노산의 관계나 혹은 이들

아미노산과 경쟁적으로 뇌로 전달되는 다른 중성아미노 산과의 비율을 평가하여 치료적 반응과의 관련성을 알 아보고자 한 연구들이 있었다. 이러한 연구들에서는 다 양한 요인들이 관여하였지만 중성지방산에서 트립토판 의 비율은 tryptophan⁴¹⁾과 amitriptyline⁴²⁾에 대한 임 상적 반응의 예측인자였으며, 타이로신의 경우 nortrip- tyline⁴²⁾과 maprotiline⁴³⁾에 대한 반응의 예측인자였다.

단가아민계에서 치료 반응의 예측인자로서 효소의 경 우에는 그리 주목을 받지 못했지만, 혈소판 단가아민 산 화효소(monoamine oxidase)의 농도가 높은 경우가 isocarboxizid, nortriptyline, phenelzine 등의 약물에 대한 치료반응 예측인자로 보고되기도 하였다.⁴⁴⁾⁴⁵⁾ 그 러나, 혈소판 단가아민 산화효소의 경우 노르아드레날린 과 세로토닌의 분해에 관여하는 A형보다는 B형이 많았 다는 단점이 있다. 다른 연구에서도 통계학적으로 유의 하지는 않았지만 clomipramine, maprotiline에 대해 반 응을 보였던 환자에서 혈장 내 혈소판 단가아민 산화효 소의 농도가 높았다는 보고가 있었다.⁴⁶⁾ 또 다른 한 연 구에서는 적혈구의 catechol o-methyltransferase(CO- MT)의 낮은 농도가 imipramine의 치료 반응 예측인자 로 제시되기도 하였다.⁴⁷⁾

2. 신경내분비계의 치료반응 예측인자

우울증 환자에서 다양한 신경내분비학적인 이상이 보 고되고 있으며 특히 코티졸 과다분비는 가장 흔히 보고 되는 이상 소견이다. 코티졸 과다분비는 덱사메타존 억 제 검사(dexamethasone suppression test：DST)에 서 비억제(non-suppression)와 관련되어 있다.⁴⁸⁾ DST 의 경우 과거 우울증의 진단도구로 가장 주목을 받았으 며⁴⁹⁾ 치료반응의 예측인자로도 연구되었다. DST 상 초 기에 이상을 보이더라도 항우울제 치료가 성공적으로 이 루어지는 경우는 DST 결과가 정상화 되었다.⁵⁰⁾⁵¹⁾ DST 가 정상화되지 않는 경우에는 임상적인 호전이 있다 하 더라도 조기에 재발하는 양상을 보였다.⁵⁰⁾⁵²⁾ 그러나 우 울증 환자에서는 DST 억제군⁵³⁾과 비억제군⁵⁴⁾ 모두에 서 항우울제에 대해 좋은 치료 반응을 보이며, 항우울제 에 대한 반응도 두 군 사이에 유의한 차이를 나타내지

않는다.^50)55-57) 그러나 주목할 것은 DST 비억제군의 경

우 노르아드레날린계 항우울제에 보다 좋은 반응을 보 인다는 연구 결과들이다.^55)58)59) 또 하나의 흥미로운 사 실은 DST 비억제군의 경우 위약⁶⁰⁾이나 정신치료⁶¹⁾ 등

에 반응을 보이지 않았는데, 이는 DST의 이상이 생물 학적인 치료가 필요함을 제시해준다. 최근의 연구에서는 combined dexamethasone/corticotrophin-releasing hormone test를 통해 과도한 코티졸 반응을 보이는 환 자에서 6개월 후 평가 시 재발률이 높음을 확인할 수 있었다.⁶²⁾

기타의 신경내분비적인 지표로 protirelin에 대한 thy- rotropin의 반응 저하 혹은 clonidine에 대한 성장호르 몬의 반응저하와 같은 지표들이 있다. 일부 연구에서 항 우울제의 치료에도 불구하고 지속되는 thyrotropin의 반 응 저하와 재발의 위험성 증가와의 관련성을 보고 하였 다.⁵²⁾⁶³⁾ 이와 반면에, 증가된 protirelin에 대한 thyro- tropin의 반응이나 thyrotropin의 기저치의 증가가 sub- clinical hypothyroidism을 의미하며 이는 항우울제에 대한 치료 반응을 저하시키고, 항우울제에 의한 급속 순 환성 양극성 기분장애에 취약함과 관련된 것으로 보고 되기도 하였다.⁶⁴⁾ Neurosteroid로서 GABAA 길항제로 서의 기능을 가지는 dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS)⁶⁵⁾의 기저 농도를 측정하여 높은 DHEAS 농 도가 전기경련치료의 좋은 치료반응 예측인자임을 보고 한 연구도 있다.⁶⁶⁾

3. 약물유전학의 치료반응 예측인자

약물유전학(pharmacogenentics)이란 유전학에 근거 를 두고 개인 간의 다양한 약물의 반응이나 약물에 의 한 부작용의 발현을 연구하는 학문이다. 유전적으로 약 물의 반응에 대한 개인의 차이는 두 가지 요인에 의해 결정되는 데 한가지는 약물이 작용하는 목표에 차이를 나타내는 약력학적 요인이며 다른 한가지는 약물의 생 체이용률에 영향을 주는 약동학적 요인이다. 두 가지 요 인들은 주어진 한 약물에 대한 개인의 반응에 차이를 유 발하게 되며 서로 상호작용을 하거나 환경과 상호작용을 하게 된다.

현재 임상에서 사용되는 많은 항우울제들이 세로토닌 과 관련된 기전을 통하여 항우울 효과를 나타내게 되며, 특히, 세로토닌 수용체, 세로토닌 수송체 등의 활성에 관 여를 하게 된다. 특히 세로토닌 수송단백질(serotonin transporter：이하 5-HTT)은 시냅스 전 신경말단에 위치하여 세로토닌의 재흡수를 담당하고 있는데, 세로토 닌 재흡수 억제제(serotonin reuptake inhibitors：이하 SSRIs) 혹은 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 억제제

(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors：

이하 SNRIs)의 주된 작용 부위이므로 우울증의 약물유 전학에서는 중요한 연구 대상이 된다. 5-HTT는 17번 염색체에 위치한 단일유전자인 SLC6A4에 의해 엔코딩 되고, 35kb의 14개의 exon을 포함한다. SLC6A4에서 는 두 가지의 다형성(polymorphism)이 존재하는데, 그 중 한가지는 촉진자(promotor) 부위에서 흔히 나타나 는 다형성으로 이 부위를 5-HTT-linked polymor- phic region(이하 5-HTTLPR)이라고 명명하기도 한 다. 이 부위는 44-bp의 삽입과 결손의 형태로 나타나 게 되는데, 이들 long(l) 변이체와 short(s) 변이체는 서로 다른 전사 효율을 가지고 long 변이체의 전사효율 이 short 변이체 보다 높다고 보고되고 있다.⁶⁷⁾ 또 하나 의 다형성을 이루는 부위는 intron 2 부위에서 핵산서열 이 반복(variable number of tandem repeat, VNTR) 되는 곳으로 그 반복 수에 따라 STin2^*9, Stin2^*10, Stin2^*12 등의 서로 다른 대립유전자(allele)로 표현된 다. 현재, 5-HTTLPR의 경우 인격 성향 및 기분 장애 와의 관련성이 연구되어 다양한 결과들이 보고되고 있 고⁶⁷⁾⁶⁸⁾ Intron 2 VNTR 다형성의 경우에도 기분 장애 와의 관련성이 다양하게 보고되고 있다.⁶⁹⁾

5-HTT 유전자와 항우울제의 반응 사이의 상관성은 Smeraldi 등⁷⁰⁾에 의해 처음으로 보고되었다. 정신병적 인 증상을 보이며 DSM-Ⅳ 상 우울증으로 진단을 받은 102명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 대조군 연구에서 6주 동안 fluvoxamine과 pindolol 혹은 fluvoxamine 과 placebo를 투여하였으며, 약물에 대한 반응은 5- HTTLPR genotype에 따른 군으로 분류하여 비교하였 다. 결과적으로 ll allele 혹은 ls allele를 가진 환자는 ss allele를 가진 환자에 비해 fluvoxamine과 위약에 유의 하게 높은 반응을 나타내었다. Fluvoxamine과 pindolol 을 투약한 군에서는 genotype에 따른 차이를 보이지 않 았다. 5-HT의 분비는 솔기핵(raphe nuclei)에 위치한 세포체수상돌기 수용체(somatodendritic receptor)의 5-HT1A에 의해 매개되며 이것은 음성적 되먹임(ne- gative feedback)으로 작용하게 된다. 따라서, 이와 관 련되어 genotype에 따라 수송체 발현에 따른 차이를 유발하였다 하더라도 pindolol이 5-HT1A 수용체를 차 단함에 따라 음성적 되먹임을 상쇄하여 두 군의 차이를 유의하지 않게 하였을 가능성이 제안되었다.

이후에, Smeraldi 등⁷⁰⁾의 연구 결과를 뒷받침 해주는

연구 결과들이 보고되었다. Zanardi 등⁷¹⁾은 6주간 par- oxetine을 투여 받은 환자들을 대상하여 5-HTTLPR 의 l allele를 포함한 genotype의 경우 paroxetine에 보다 빠르고 좋은 반응을 보였다고 보고하였다. 특히 ll genotype의 경우 ls 보다, ls의 경우 ss보다 좋은 반응 을 보였다. Serretti 등⁷²⁾은 217명의 환자를 대상으로 fluvoxamine 300mg/d+placebo 혹은 fluvoxamine+

pindolol 2.5mg/d을 투약하여 5-HTTLRP ll genotype 과 ls genotype이 ss genotype 보다 fluvoxamine에는 보다 빠른 반응을 보임을 확인하였지만, pindolol과의 병 용 투여 시에는 그 차이를 확인하지 못하였다. Zanardi 등⁷³⁾은 fluvoxamine에 대한 반응과 5-HTTLPR의 관 련성이 우울증의 임상적 특성 즉, 우울증이나 양극성 기 분장애의 진단 혹은 우울증의 심각도, 망상의 유무 등과 는 연관이 없다고 보고하였다. Pollock 등⁷⁴⁾은 중년기 우울증 환자들을 paroxetine과 nortriptyline을 비교한 연구에서, paroxetine의 항우울 효과 발현은 5-HTT- LRP ll genotype이 ls genotype이나 ss genotype보다 빠르게 나타났으며, nortriptyline에 대한 반응은 차이를 나타내지 않았다고 보고하였는데, 이러한 결과는 nort- riptyline이 세로토닌보다는 노르아드레날린 수송운반체 에 작용하기 때문으로 해석될 수 있다. 최근의 또 다른 연구에서는 short 변이체의 경우 4~6주의 단기간에는 관련 증거를 찾지 못했지만 치료 12주 후의 나쁜 결과 와 관련되어 있었다고 보고하였으며,⁷⁵⁾ 항우울 치료에는 보다 장기간의 관찰이 필요하다는 사실을 제안하였다. 한 편, 5-HTTLPR과 fluoxetine, paroxetine에 대한 반 응성에 대한 김도관 등⁷⁶⁾의 연구에서는 5-HTTLPR과 치료반응 사이의 상관성이 밝혀졌으나 기존의 연구 결 과와는 달리 short 변이체와의 상관성이 나타났으며 좋 은 치료 반응을 나타내는 환자에서 ss genotype이 ll 혹 은 ls genotype 보다 높은 발현율을 보였다. 이러한 결 과는 최근에 일본인을 대상으로 한 Yosida 등⁷⁷⁾의 연 구에서도 6주 동안 fluvoxamine을 투여하여 short 변 이체와 치료반응 사이의 관련이 있다는 연구에서 뒷받 침되었다. 그러나, 이화영 등⁷⁸⁾의 연구에서 1주, 8주, 16 주의 단기간에서는 5-HTTLRP genotype에 따른 치 료반응성의 차이를 확인할 수 없었으나 항우울제 치료 1, 2, 3년 경과 후에는 ll genotype의 경우 ls 보다, ls의 경우 ss보다 좋은 반응을 보였다. 반면에, Smeraldi 등⁷⁹⁾ 은 양극성 기분장애 환자에서 각 유전자 형간의 반응

차이를 재발 지수로 비교하였을 때 ss 형에서 재발이 가 장 적다고 보고하였고 통계적으로 유의하지는 않으나 단극성 우울증 환자에서도 유사한 경향성을 보고하였다.

이러한 결과들은 단기 치료 반응과는 상반되는 결과를 보여주고 있으며 또한 인종에 따른 유전적 치료 반응의 차이를 다시 확인해 주고 있다. 코카시안에서는 s allele 와 l allele의 빈도가 각각 36.5~45%와 55~63.5%로 보고되고 있으나^80-82) 이에 반하여 일본에서는 24%와 76%로 보고되고 있고⁸³⁾ 국내 연구들의 대상군에서도 일본과 유사한 분포를 보이고 있다. 따라서, 여러 연구 들에서 나타나는 인종적 차이는 5-HTT-LPR의 좌위 (locus) 자체가 치료 반응에 직접적으로 연루되어 있다 기 보다는 인접한 다른 좌위와의 연관 불균형(linkage disequilibrium)된 결과일 수 있음을 추정할 수 있다.

양극성 우울장애 환자를 대상으로 한 Benedetti 등⁸⁴⁾ 의 완전수면박탈의 항우울 효과와 5-HTTLPR의 상관 관계에 대한 연구에서 동종 l 접합체를 갖는 환자는 치 료 반응이 높게 나타났다. 또한, Mundo 등⁸⁵⁾은 양극성 기분장애 환자에서 항우울제에 의해 유발되는 조증과 5- HTT gene과의 상관관계를 연구하였다. 항우울제에 의 한 조증의 과거력이 있는 환자들에서 intron 2 VNTR은 특별한 효과가 나타나지 않았지만 s allele는 다수가 관 찰되었으며, 5-HTTLPR의 동종 short 접합체는 높은 비율을 보였다(표 1).

Tryptophan hydroxylase(TPH)는 5-HT 생합성에 있어 속도결정효소(rate-limiting enzyme)로 TPH gene 에서의 intronic A218C 다형성은 이미 여러 연구에서 자살과 기분 장애와의 관련성이 보고되었다. TPH gene 의 다형성은 Serretti 등⁷²⁾에 의해 중요한 유전자적 요 인으로 연구되기 시작하였는데 앞에서 언급되었던 5- HTTLPR 연구에 이용된 동일한 대상을 통해 TPH^* A/A 변이체가 fluvoxamine에 대한 느린 반응과 관련 성이 있음을 보고하였다. 동일한 대상에서 5-HTTLPR 은 빠른 반응과 관련성을 보였었으며 두 가지 다형성 사이에서는 유의한 상관관계가 나타나지는 않았다. Ser- retti 등⁸⁶⁾은 TPH와 paroxetine에 대한 반응에 대한 연관성을 연구하여 TPH^*A/A와 TPH^*A/C 변이체는 낮 은 약물 반응과 관련성을 확인하였으나, pindolol과 병용 투여 시에는 동일한 관련성을 찾지 못했다.

최근에는 Cusin 등⁸⁷⁾이 5-HT2A 수용체 유전자 (T102C, C-1420T) 및 MAO-A 유전자에서의 30-

bp 반복 다형성을 연구하였다. 이 결과는 약물 반응과 5-HT-2A의 T102C, MAOA 유전자 30-bp 반복 다 형성이 유의한 상관관계를 나타내지 못했다. 그러나 Mi- nov 등⁸⁸⁾의 연구에서는 5-HT-2A 수용체 유전자의 His452Tyr 반복다형성에서 C-allele를 갖는 환자의 경 우 항우울제 치료에 보다 빠른 반응을 보였다.

세로토닌 관련 유전자 외에도 항우울제와 관련한 다 양한 유전자들이 연구되고 있으며 angiotensin-conver- ting enzyme(ACE), dopamine D2, D4 수용체와 수용 체 후 신호 전달 체계에서 중요한 역할을 하고 있는 G protein β3 subunit도 그 중 하나이다.

Baghai 등⁸⁹⁾은 항우울제, ECT, TMS 등의 치료를 받 은 주요우울증을 가진 99명의 독일인을 대상으로 한 연 구에서 ACE I/D 다형성이 혈장 ACE 농도에 영향을 미 침을 보고하였다. 이 연구에서 D allele 보유자는 치료 에 반응이 좋고 입원 기간이 짧았지만, I-I 동종접합체 의 경우 보다 많은 치료가 필요로 하였다. 반면 동양인 을 대상으로 한 Hong 등⁹⁰⁾의 연구에서는 ACE I/D ge- notype에 따른 우울증의 임상적 양상이나 약물에 대한 반응이 유의한 차이를 나타내지 못하였다. Serretti 등⁹¹⁾ 은 도파민 D2 수용체의 VNTR과 도파민 D4 수용체

48-bp의 반복이 paroxetine 혹은 fluvoxamine에 대 한 반응과는 연관성이 없음을 보고하였다. 또한 수면박 탈을 통한 연구에서도 도파민 D4 수용체,⁹²⁾ D3 수용 체⁹³⁾와 치료 반응 사이의 관련성을 확인할 수는 없었다.

항우울제, 전기경련치료(ECT), 경두개자기자극(TMS) 등의 치료를 받은 주요우울증 혹은 양극성 우울증을 갖 고 있는 독일인 76명을 대상으로 한 연구에서 Zill 등⁹⁴⁾ 은 G protein β3 subunit 유전자 C825T 다형성의 TT 변이체에 대한 동종접합체가 항우울제에 대한 좋은 반응과 관련되어 있음을 발견하였다. Serretti 등⁹⁵⁾도 이 탈리아 환자를 대상으로 한 연구에서 Gbeta3 T/T 변이 체가 paroxetine 혹은 fluvoxamine의 투여에 좋은 치 료반응 예측인자가 됨을 확인하였고, 최근 국내에서도 이헌정 등⁹⁶⁾은 106명의 우울증 환자를 대상으로 한 정 상인과의 대조군 연구에서 T allele가 주요우울증 증상 의 심각도와 관련되어 있으며 좋은 치료 반응을 예측해 준다고 보고하였다(표 2).

4. 정신생리학의 치료반응 예측인자

우울증 연구에서 성인에서의 비정상적인 EEG는 자주 기술되고 있으며 특히 REM 수면 잠복기의 감소는 많 은 증거들이 제시되었지만, 상대적으로 치료반응 예측인 Table 1. 5-HTTLPR variants and antidepressants treatment in affective disorders

Author Sample Duration Treatment Results

Smeradi et al.⁷⁰⁾ 30 BP, 69 MD 06 weeks Fluvoxamine l allele subjects were more likely to respond

Zanardi et al.⁷³⁾ 47 BP, 108 MD (replication sample)

06 weeks Fluvoxamine l allele subjects were more likely to respond

Serretti et al.⁷²⁾ 73 BP, 144 MD 06 weeks Fluvoxamine l allele subjects were more likely to respond

Zanardi et al.⁷¹⁾ 18 BP, 46 MD 06 weeks Paroxetine s allele associated with less favorable and slower response

Pollock et al.⁷⁴⁾ 95 late-life depression

12 weeks Paroxetine s allele associated with slower response

Benedetti et al.⁸⁴⁾ 68 BP 01 night Sleep deprivation l/l patients showed better mood amelioration

Mundo et al.⁸⁵⁾ 56 BP - SSRIs, TCAs Patients with manic or hypomanic episodes induced by

antidepressant treatment had an excess of s alleles

Kim et al.⁷⁶⁾ 120 Korean MD 06 weeks Fluoxetine and paroxetine

s/s genotype showed better response Yoshida et al.⁷⁷⁾ 66 Japanese MD 06 weeks Fluvoxamine s/s genotype showed better response Arias et al.⁷⁵⁾ 102 MD 12 weeks Citalopram s/s genotype was significantly more f

requent in no remission group Lee et al.⁷⁸⁾ 175 Korean

depression

03 years TCAs, MAOIs, and SSRIs

l/l genotype showed better response BP：Bipolar affective disorder, MD：Major depressive disorder

자로서는 간과되었다. 몇몇 예비 연구에서 REM 수면 잠 복기가 감소된 우울증 환자에서 위약에 대한 반응의 감 소가 보고되었으며, 삼환계 항우울제 대한 높은 반응의 경향을 보여 주었다.⁹⁷⁾⁹⁸⁾ 한편, 삼환계 항우울제를 투여 한 뒤 1~2일 경과 후 REM 수면이 억제되는 경우에는 장기간의 치료 반응을 예측해주었다.^97)99-101) Pizzagalli 등¹⁰²⁾은 EEG를 이용하여 부리 쪽 전대상회(rostral an- terial cingulate gyrus)의 활성도를 평가하여 Theta 파 의 활성도가 높은 환자에서 치료 반응성이 높다고 연구 보고하였다. 이 결과는 치료 전 PET 상 전대상회의 포 도당 대사가 활발한 환자에서 6주간의 항우울제 치료에 반응을 보였다는 Mayberg 등¹⁰³⁾의 연구와 일치하며 전 대상회의 PET상 활성화 정도로 수면박탈의 항우울 효 과를 예측할 수 있다는 Wu 등¹⁰⁴⁾의 연구를 지지해준다.

치료 반응의 예측인자로 자율신경계의 기능적 측면을 평가하기도 하였다. 치료 전 체위성저혈압이 심한 노인 우울증 환자들이 삼환계 항우울제에 대한 치료적 반응이 좋다는 보고가 있었다.^105)106) 또 다른 연구에서는 말단 직장의 운동성이 imipramine과 clomipramine에 대한 좋은 반응을 예측한다고 보고되었다.¹⁰⁷⁾

정신운동 증상은 내인성 우울증의 중요한 지표로 알려 져 왔는데 정신운동지체의 경우 일관되게 항우울제 반 응의 예측인자로 보고되고 있다. 그러나 정신운동지체에

대한 정량적인 평가는 관심을 받지 못하였다. 하지만 일 부 연구에서 정량적 평가가 시도 되어 한 연구에서는 추 미근(corrugator muscle), 광대근(zygomatic muscle) 의 전기근육검사 상의 활성화 정도가 삼환계 항우울제 에 대한 좋은 치료 반응의 예측인자임을 보고하였고,¹⁰⁸⁾ 또 다른 연구에서는 장기간에 걸친 대화의 중단(speech pause)과 대인관계의 기피 또한 좋은 치료 반응의 예측 인자로 보고되기도 하였다.¹⁰⁹⁾

결 론

본 종설에서는 우울증의 치료에 있어 단가아민, 신경 내분비학, 약물유전학, 신경생리학적 측면에서 치료 반응 의 예측인자를 살펴보았다. 현재까지 많은 다양한 분야 에서 생물학적 치료반응 예측인자에 대한 괄목할 만한 연 구가 이루어져 왔고 이들 연구 결과들이 장기적인 측면 에서도 중요하지만 임상에서의 유용성은 여전히 부족하 다. 많은 요인들이 우울증의 호전에 영향을 미치며 여러 종류의 항우울제가 개발되어 사용되고 있지만 불행히도 치료 반응의 예측에 대해서는 아직도 정보가 부족하다.

이상에서 언급된 많은 생물학적 치료반응 예측인자들 은 결과에 영향을 주는 하나의 요인일 뿐이며 이들 각 각이 명확한 치료 반응을 예측한다고 단정짓기는 어렵 Table 2. Candidate Gene variants and antidepressants treatment in affective disorders

Author Gene Sample Treatment Results

Serretti et al.⁷²⁾ TPH 73 BP, 144 MD Fluvoxamine A/A genotype was associated with slower response Serretti et al.⁸⁶⁾ TPH 34 BP, 87 MD Paroxetine A/A and A/C genotypes were

associated with slower response Cusin et al.⁸⁷⁾ MAOA

5-HT2A

195 BP, 248 MD Fluvoxamine, Paroxetine No association Minov et al.⁸⁸⁾ 5-HT2A 173 MD SSRI, TCA, ECT,

combinations

C containing variants associated with response

Baghai et al.⁸⁹⁾ ACE 99 MD Various antidepressants, ECT, TMS, combinations

D allele associated with more favorable and rapid response Hong et al.⁹⁰⁾ ACE 151 MD Venlafaxine, Fluoxetine No association

Serretti et al.⁹¹⁾ DRD2, DRD4 167 BP, 197 MD Fluvoxamine, Paroxetine No association Serretti et al.⁹²⁾ DRD4 124 BP Sleep deprivation No association Schumann et al.⁹³⁾ DRD3 52 MD Sleep deprivation No association Zill et al.⁹⁴⁾ GNB3 10 BP, 78 MD SSRI, TCA, ECT,

combinations

TT homozygosity associated with response

Serretti et al.⁹⁵⁾ GNB3 200 BP, 290 MD Fluvoxamine, Paroxetine Gbeta3 T/T variants showed better response to treatment

Lee et al.⁹⁶⁾ GNB3 106 MD Various antidepressants T allele had a better response to antidepressant treatment BP：Bipolar affective disorder, MD：Major depressive disorder

다. 따라서 치료는 환자 개개인의 특성에 따라 이루어져 야 하며 약물의 선택도 이를 고려해서 이루어져야 한다.

앞으로 다양한 생물학적 치료반응인자들을 통합하고 어 떤 환자가 어떤 치료에 적합한지에 초점을 둔 연구가 진 행되어 항우울제의 치료반응과 부작용을 예측할 수 있 는 알고리듬의 개발이 필요할 것으로 사료된다.

중심 단어： 우울증・예측 인자・단가아민・내분비・약 물유전학・항우울제.

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