碩 士 學 位 論 文

碩 士 學 位 論 文

E n an t io m e ric a lly pu re m y o - in o s it o l로 부 터 pro t e c t e d 2 - de o x y s t re pt am in e 의 합 성 에 관 한 연 구

s y n t h e t ic s t u die s t o w ard pro t e c t e d 2 - d e o x y s t re pt am in e fro m e n an t io m e ric a lly pu re m y o - in o s it o l

國 民 大 學 校 大 學 院

化 學 科 有 機 化 學 專 攻

高 境 訓

2000

E n an t io m e ric a lly pu re m y o - in o s it o l로 부 터 pro t e c t e d 2 - d e o x y s t re pt am in e 의 합 성 에 관 한 연 구

s y n t h e t ic s t u die s t o w ard pro t e c t e d 2 - d e o x y s t re pt am in e fro m e n an t io m e ric a lly pu re m y o - in o s it o l

指 導 敎 授 金 石 贊

이 論 文 을 碩 士 學 位 論 文 으 로 提 出 함

2000年 12月 日

國 民 大 學 校 大 學 院 化 學 科 有 機 化 學 專 攻

高 境 訓 2000

高 境 訓 의

碩 士 學 位 論 文 을 認 證 함

2000年 12月 日

審 査 委 員 長 印

審 査 委 員 印

審 査 委 員 印

國 民 大 學 校 大 學 院

차 례

1 . 감 사 의 글 ... 6 2 . 국 문 요 약 ... 7 3 . 서 론 ... 8 4 . 결 과 및 고 찰

I. 출 발 물 질 의 선 택 ..

... 12

14

1 ) 경 로 I 을 통 한 합 성 과 정 ...

16 2 )

19

3 - 1 ) 4 - O - B n - 2 - de o x y m y o - in o s it o l o rt h o f o rm a t e 의 합 성 ....

2 1

3 - 2 ) 1 - A m in o - 4 ,6 - di - O - B n - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 ....

2 4

3 - 3 ) 4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l - 1 - o x im e 의 합 성 ....

2 6

3 - 4 ) 1 - (N - B o c ) - a m in o - 4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e m y o - in o s it o l의 합 성 ....

2 7

3 - 5 ) 1 - (N - A c ) - a m in o - 4 ,5 ,6 - t ri - O - B n - 3 - N - OB n - o x im e

m y o - in o s it o l의 합 성 ....

2 9

3 - 6 ) P ro t e c t e d 2 - D OS 의 합 성 ....

3 0

3 - 7 ) P ro t e c t e d 2 - D OS 의 합 성 에 관 한 결 과 및 보 완 점 ....

3 2 5 . 실 험 방 법

I. 기 기 및 시 약 ...

3 3

6 . 참 고 문 헌

7 . 영 문 요 약

8 . N M R s p e c t ra

감 사 의 글

본 논문이 완성되기까지 부족한 저를 끝까지 포기하지 않으시고 지도 편달을 아끼지 않으셨던 김석찬 교수님께 먼저 감사 드립니다.

지금은 정년퇴임을 하셨지만 친자식처럼 인자함을 베푸셨던 김천한 교 수님, 항상 엄하셨던 남궁해 교수님, 언제나 아버지의 눈으로 지켜봐 주 셨던 곽현태 교수님, 전공 공부에 있어서 새로운 길을 보여주셨던 박규 순 교수님, 언제나 바쁘셨고 활동적이셨던 박찬량 교수님, 처음 강단에 서신 성명모 교수님께 마음 깊이 감사 드립니다.

나와 학창시절을 같이 했고 앞으로도 함께 할 해근형, 인섭형, 문성형, 성우형, 그리고 나의 친구 승회, 옥근, 관민에게 감사 드립니다.

언제나 묵묵히 이 모자란 선배를 따랐던 명훈, 병규, 충경, 명희, 재호, 찬종, 효선, 흥모 그리고 표면연구실의 꽃 한나, 재필, 원준에게 감사합 니다.

멀리 고향에서 아직도 나를 기다리는 친구들에게도 감사 드립니다.

이밖에도 논문이 나오기까지 많은 도움을 주셨던 분들께도 감사 드립니 다. 특히 후문레스토랑 자취방 아저씨 아주머니께도 감사 드립니다.

언제나 그렇듯이 무조건적인 사랑을 베푸신 아버님 어머님께 이 논문 을 드리며 항상 저에게 힘을 주셨던 큰 이모부, 이모, 작은 이모부, 이 모, 사랑하는 나의 동생 경애, 경호에게 진심으로 감사 드립니다.

조금은 힘들어 지칠 때 옆에서 항상 웃는 얼굴로 격려와 성원을 해준 사랑하는 연선 에게 감사 드립니다.

국 문 요 약

아미노 글리코 사이드 계통의 항생제^{2 - 5}에서 key moiety로 중요한 역 할을 하는 2- deoxy strept amine (이하 2- DOS )은 Pr ot ect ed 2- DOS 17- b의 deprot ection에 의해 얻어진다.

2- DOS의 전구물질인 화합물 17- b는 옥심 유도체인 화합물 16- b의 r eductiv e amin ation에 의해 얻어진다. 이 옥심 유도체는 화합물 14- a의 P CC oxidation 후 NH²OBn・HCl과의 반응으로 합성된다.

화합물 10- a의 PCC oxidation을 거쳐 옥심 유도체들을 합성한 후 r eductiv e amin ation에 의해 화합물 13- a가 얻어지며 (Boc )²O와의 반응 으로 화합물 14- a가 얻어진다.

화합물 5 의 6위치의 benzylation에 이은 deorthoform ation의해 화합물 7- a가 얻어지며 화합물 7- a의 5위치의 m ethylation에 의해 화합물 10- a 를 합성할 수 있다.

시판되는 enantiomerically pure myo- inositol로부터 화합물 2가 얻어 지며 4위치의 benzylation에 이은 화합물 2- O- x anthate를 합성한 후 라 디칼 분해에 의해 화합물 5를 합성하였다.

최근 2- DOS 유도체중 일부가 AIDS의 직접적인 원인인 HIV의 r eplication을 억제한다는 연구결과^{2 4}가 발표된 후 AIDS의 치료 및 예 방에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며 RNA를 목표로 하는 제약 의 개발에 sm all molecules 을 이용한 연구^{2 5}가 광범위하게 진행되고 있 으며 수많은 libraries 형성하고 있다⁷.

서 론

1944년 W aksm an에 의해 streptomy cin¹이라는 아미노 글리코사이드 계 통의 항생제가 처음으로 발견된 이래 아미노 글리코사이드 항생제 분야 에 많은 연구가 진행되었다.

S c h em e 1- 1. A m in og ly c o s ide A n tibi otic s

이들 중 가장 중요하고 임상적으로 유용한 물질들로 Neomycin² B, K an amy cin³, Get amycin , Sisomy cin등이 있는데 이들은 aminocy clitol subunit으로 2- deoxy strept amine (이하 2- DOS )이라는 key m oiety를 포 함하고 있다.

S c h em e 1- 2 . A m in og ly c o s ide A n tibi otic s

아미노 글리코사이드 계통의 항생제에 관한 연구가 집중되면서 수많은 항생제들이 나왔는데 이들 구조를 살펴보면 strept amin , 2- deox y str ept amine, 2,5- dideox y str ept amine을 subunit으로 하는 물질 들이 항생제로써의 활성을 나타냄이 보고^{1 - 6}되었다.

이 2- DOS는 Kuehl, Bishop과 F olker s^{2 .4}에 의해 처음으로 neomycin의 산 가수분해에 의해 분리(추출) 되었으며 2- DOS의 구조는 1,3- diamino- 4,5,6- trihydroxy cyclohex an e으로 모든 작용기 들이 tr an s 구조 즉 equatorial의 형태로 존재한다.

S c h em e 2 . P re p aration of 2 - D OS

이후 2- DOS는 P arom omy cin⁵, Kan amy cin으로부터도 분리되었으며 N ak ajim a 연구진에 의해 합성되었고 가장 최근에는 D- glucos e⁶로부터 합성되었다.

최근 의・약학분야에서 널리 연구되고 있는 분야는 작은 분자 즉 상대 적으로 작은 분자량으로 이루어진 물질들을 이용해 RNA t argeted drug s의 개발과 방대한 양의 libr aries를 형성하는 것이다^{2 5}.

2- DOS유도체들은 작은 분자량을 갖고 있으며 5개의 작용기를 갖고 있으므로 아미노 글리코사이드 계통의 항생제뿐만 아니라 항바이러스

제, 항균제, 항박테리아제 등에도 활성을 갖고 있으며 최근에는 2- DOS 유도체중 일부가 AIDS를 유발하는 HIV의 replication을 억제하는 효과 가 있다고 보고^{2 4}된 후 AIDS연구에도 수많은 연구가 되고 있는 실정이 다⁷.

특히 Combinatorial chemistry라는 학문의 등장과 더불어 방대한 양의 libr aries를 형성 lead/ hit 물질 및 제약 후보물질들 연구가 진행되고 있 다.

이러한 2- DOS의 이용범위가 광범위한데도 불구하고 구조상의 문제 즉 2개의 아민 그룹과 세 개의 알코올 그룹 때문에 glycosidation시 m es o compounds 또는 diast ereom eric mixture들의 생성으로 인해 적절 하게 목표물질의 합성에 어려움이 있다. 때문에 적당한 protecting 그룹 을 사용하여 enantiomerically pure한 형태의 precur sor를 만들어야 했 다.

본 연구에서는 합성목표 물질인 2- DOS와 구조적으로 유사한 my o- inosit ol로부터 선택적으로 pr otected된 2- DOS의 새로운 합성경로 를 연구 개발하고자 하였다.

결 과 및 고 찰

I . 출 발 물 질 의 선 택

S c h e m e 3 . N in e i s om ers of in o s it ol

위의 그림은 inositol^{8 .9}의 아홉 개의 이성질체들이다.

지금까지의 inositol의 용도는 여러 가지로 알려져 있으나 그중 가장 널리 알려진 바로는 각각의 OH기들에 phosphate를 작용기를 도입하여 세포 내에서 2차 전달물질의 역할을 하고 있다. 본 연구에서는 inositol 자체에 관한 내용은 언급하지 않기로 하겠다.

이 아홉 개의 이성질체 중에서 myo- inositol의 구조를 살펴보면 본 연 구에서 합성하고자 하는 2- DOS의 구조와 아주 유사하다는 것을 알 수 있다.

M y o - in o s it ol

즉 myo- inositol의 2위치를 deoxygenation 후 1,3 위치에 입체성을 유 지하면서 아민을 도입하게 되면 아래와 같은 2- DOS를 합성할 수 있다.

2 - de ox y s tre pt am in e

즉, 합성 초기부터 입체선택성을 유지하면서 적절한 protecting group 을 이용 화합물의 극성을 조절함과 동시에 선택적이며 용이하게

depr otecting할 수 있는 방향으로 연구를 진행하고자 하였고, 앞에서 언 급되었던 meso compound 및 diastereomeric mixture 형성을 줄이고자 하였다.

II . 합 성 계 획

Prot ect ed 2- DOS의 합성을 하기 위해서 첫 번째로 행해져야 하는 일 이 화합물 1의 2위치의 deoxygen ation이다. 이 deoxygenation을 시행하 는데는 우선 1,3위치의 입체선택성을 유지해야 한다. 즉 적당한 prot ecting gr oup을 사용해서 1,3위치의 입체성을 유지한 후 2위치에 좋 은 이탈기를 도입한 후 S^N2 반응을 이용하는 방법 또는 Radical 반응을 이용해 2위치의 deoxygenation방법 등이 있다.

본 연구에서는 여러 가지 방법으로 목표물질에 대한 구상을 했었으나 실험진행 중 여러 장애 요소들의 발생으로 아래와 같이 2가지의 경로로 합성계획을 수립하였다.

S c h em e 4 . S y nth eti c s trat e g y

첫 번째 경로는 1,2위치를 동시에 protecting한 후 나머지 OH기들을 동일한 protecting group을 도입한 후 1,2위치의 deprotection에 이어 1 위치에 선택적으로 protecting group을 도입한다. 그 후 2번 위치의 deoxy gen ation을 위해 iodine이나 x anth at e 에스터를 도입한 후 라디칼 반응에 의해 2- deoxygenation함을 보여 준다.

후에 약간의 언급이 있겠지만 pent a- pr otected된 이 화합물을 depr otection하게 되면 상당히 극성이 큰 물질이 되어 이후의 반응을 진 행함에 있어 적절한 용매의 선택의 어려움과 극성이 높아져 실험자가 다루기에 어려운 점이 많아 더 이상의 연구를 할 수 없었다.

두 번째 경로는 화합물 1의 1,3,5위치를 orthoform ate로 protecting한 후 4위치의 protecting , 이후 2위치를 r adical 반응을 이용 deoxy gen ation한 후 6위치를 pr otecting한다. 1,3,5의 deorthoform ation 반응한 후 5위치의 protecting, 1위치를 ketone으로 만든 후 oxime유도 체를 도입한다. 이후 1위치의 입체 선택성을 유지하면서 reductive amin ation을 통해 아민을 도입하게 된다.

즉 두 번째 경로를 통해 목표물질을 합성 할 수 있었다.

III . P rot e c t e d 2 - D OS 합 성 과 정 에 관 한 연 구

1 . 경 로 I 을 통 한 합 성 과 정

S ch e m e 5 . Rout e I s tu dy

본 연구 초기에 목표물질(2- DOS)를 합성하기 위해 주로 구상했던 합 성 경로가 위의 scheme 5에 나타나 있다.

우선 화합물 1의 1,2위치를 동시에 protecting하기 위해 여러가지방법 을 사용했었다. cyclohex anone^{2 1}을 이용 1,2위치를 동시에 protecting하 는 방법, 2,2- dim ethoxypr opane^{2 0}를 사용하는 방법, carbodiimidazole^{2 2} 을 이용하는 방법이 있다. 본 연구에서는 두 번째 방법으로 연구를 하

였다. 즉, p- T sOH・H2O를 촉매로 사용하고 DM SO를 용매로 사용하여 110℃에서 일정 시간 환류하게 되면 1,2위치가 prot ect ed된 화합물 20을 37%의 수득률로 얻을 수 있었다. 화합물 20에 대한 수많은 연구가 보 고되었으며 X- ray실험을 통한 구조 분석 및 NMR분석까지 보고^{2 0}되었 다. 이 방법 외에도 산 촉매 하에서 cyclohex anone을 이용해 1,2 prot ect ed된 화합물을 합성하고자 하였으나 실패하였다.

화합물 20의 수득률이 낮은 이유는 반응이 진행되면서 화합물 20 외에 여러 물질들이 생성되기 때문이다. 즉, 1,2위치 외에도 두 개 또는 세 개가 치환된 부산물들이 얻어진다. 그러나 다행히도 이 부산물들은 재 결정과정에서 결정화되지 않아 재결정 우 여액(부산물이 포함된)을 산 조건 하에서 가열 환류하게 되면 출발물질 1을 회수할 수 있다.

얻어진 화합물 20에 DMF를 용매로 하고 첨가물로 HMPA를 촉매만큼 넣고 과량의 염기를 넣은 후 BnBr를 과량으로 넣은 후 교반하게 되면 65%의 수득률로 화합물 21을 얻을 수 있다.

화합물 21을 산 가수분해하게 되면 화합물 22를 92%로 얻을 수 있고 22번 화합물에 당량 만큼의 염기와 당량 만큼의 BnBr을 넣고 교반하게 되면 선택적으로 23번 화합물을 즉 1위치에 benzylated된 화합물을 얻 을 수 있다. 물론 이 반응에서 부가물로 2번 위치에 또는 1,2번 위치에 동시에 protected된 화합물들을 얻을 수 있다. 그러나 1번 위치에 prot ect ed된 물질이 과량으로 나오게 되는데 2위치의 OH는 axial position이고 나머지 1,3,4,5,6의 OH들은 equ atorial position 즉 입체적으 로 치환반응이 일어나기 쉽기에 위와 같은 결과가 나오게 된다. 이 후 r adical 반응을 진행시키기 위해 두 가지의 경로로 합성을 하였다. 우선 23번 화합물에 염기를 과량 넣고 CS²를 과량으로 가한 후 약 1시간 가 량 가열 환류한다. 그 후 CH3I을 과량으로 첨가하게 되면 2위치에 x anth ate est er가 형성된다. 그 후 AIBN를 라디칼 반응 시작 물질로 사 용하고 (n - Bu )³SnH를 t oluen e 용매 하에서 가열 환류하게 되면 라디칼 분해 반응이 일어날 것을 예상하였으나 실패하였다.

다음 경로 즉, PPh³와 I²을 imidazole 촉매하에 반응시키면 라디칼 반 응 전구 물질인 2위치에 iodide가 치환된 화합물 25가 80%로 얻어지며

라디칼 반응을 이용해 deiodon ation을 시도 76%의 수득률로 중간 결과 물 26을 얻었다.

2- Deoxy gen ated 화합물 26은 선택적으로 pr otected된 물질이 아니다.

이는 deprotection을 하게 되면 5개의 OH group 즉 상당히 극성이 큰 물질이 됨을 의미한다. 극성이 커지면 반응을 위한 용매 선택에도 문제 가 있고 용매가 선택되더라도 실험자가 결과물을 다루기가 힘들어지는 문제가 있다. 이런 문제점들로 인해 2- deoxygenation의 결과를 얻는데 만족하고 새로운 합성경로를 선택 연구하게 되었다.

2 . 경 로 II (역 합 성 과 정 의 고 안 )

아래 그림은 최종 목표물인 protected 2- DOS의 역합성 과정이다.

S c h em e 6 . prot e c t e d 2 - D OS 의 역 합 성 과 정

역합성 과정을 간단히 살펴보면, 출발 물질 1의 1,3,5위치를 orthoform at e로 pr ot ecting하여 극성을 낮게 한 후 선택적으로 4위치의 ben zylation⁴, 2위치를 라디칼 분해 전 물질인 x anth at e est er^{1 2}로의 치 환, 라디칼 분해를 통해 2- deoxygenation을 한다. 이 과정에서 여러 가 지 이탈기를 사용하였었으나 x anthate ester가 가장 효율적으로 쉽게 제거되었다. 이 후 6번 위치의 protecting에 이은 deorthoform ation을 거 치면 triol형태의 물질이 생성되고 극성을 낮추기 위해 5번 위치의 prot ecting을 시도하였다. 다음 과정이 본 연구에서 가장 중요한 단계로 1과 3위치의 OH기를 입체성을 유지하면서 amine으로 전환하는 과정이 다. 이 과정에서 여러 가지 합성방법이 있었으나 실험적으로 안전하고 반응조건이 그다지 어렵지 않은 방법 즉, 1번 위치의 oxidation을 통해

ket one¹³을 합성하고 이어 옥심 유도체들로 전환한 후 LAH¹⁴를 이용 r eductiv e amin ation¹⁵을 하게되면 입체선택성을 유지하면서 1번 위치에 아민을 도입할 수 있다. 물론 이 과정에서 isom er s가 생기나 en antiomeric ex ces s가 90%이상이 되어 NMR로는 구분하기가 힘들었 다. 그 후 같은 과정을 반복하게 되면 최종합성 결과물인 protected 2- DOS를 합성할 수 있다.

3 . P r ot e c t e d 2 - D O S 의 합 성

3 - 1 ) 4 - O - B n - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l o rt h o f orm at e 의 합 성

S c h e m e 7 . S e le ctiv e 4 - O- b e n zy l ation

Schem e 7은 화합물 2의 4- 위치에 선택적으로 benzylation^{1 1}이 일어남 을 보여준다. 화합물 1l이 orthoformate로 protected되면 위의 그림처럼 ring flip이 일어나 4와 6위치의 - OH가 axial 위치로 자리하게 된다.

이렇게 되면 위 그림에서와 같이 분자 내 수소결합에 의해 equ atorial 위치의 수소보다 axial 위치의 수소가 더 산성화되어 적당한 염기를 이 용하게 되면 4위치나 6위치에 선택적으로 protecting을 할 수 있다.

만약 2 당량의 염기를 반응시키면 첫 번째는 4위치에 두 번째는 2위치 에 protecting 이 일어나게 됨을 쉽게 알 수 있다. 반대로 4위치와 6위 치가 동시에 protection이 일어나지 않는 것을 실험을 통해 확인 할 수 있었다.

이렇게 얻어진 화합물 3을 이용해 2- deoxygenation의 전구 물질인 2- O- x anth at e ester를 도입하게 된다. 이 과정이 본 연구에서 가장 오 랜 시간과 시행착오를 거친 과정이다.

Schem e 8 은 2- deox yg en ation이 되기까지의 연구를 보여주고 있다.

S c h e m e 8 . S y n th e tic s tu di e s t ow ard 2 - de ox y g en ation

I . (T f )²O, Py , M C II. p - T s Cl, Py , 0℃ III . T M S Cl, Py , 0℃ IV . T BDM S Cl, im idazole, DMF , 0℃ V . T E SCl, Py , 0℃ VI. N aH , BnBr , Py VII. (A c )²O, DMA P , M C VIII . N aH , CS², CH³I, T HF , r eflux IX . Ph³P , im idazole, I², T oluene, r eflux X . N aBH⁴, T HF , r eflux XI. LAH , T HF , reflux XII. T BAF , T HF , 0℃ Rad . A IBN , (n - Bu )³SnH , T oluene, r eflux

위 도표를 보면 첫 번째 열 4의 가로줄들은 2- deoxygenation을 위한 전구물질들의 합성을 보여주고 열 5의 가로줄들은 선구물질들을 이용 해 2- deoxygenation을 보여주고 있다. 이 중에서 주의 깊게 볼 것은 4- a, 4- b , 4- b '과 4- e이다. 2- deox yg en at ed 물질을 얻기 위해 초기 연 구에 중심이 되었던 것이 4- a, 4- b, 4- b '등의 좋은 이탈기를 치환한 후 S^N2 형태의 반응을 거쳐 2- deox y gen ation을 시도하였다. 그러나 입체 장애 문제와 부적절한 반응조건 때문에 2- deoxygenation에 실패하였다.

목표 화합물질은 얻지 못하고 protected된 치환체만 떨어져 나가는 것 을 확인했다.

이후에 고려했던 것이 라디칼 반응^{1 2}을 이용한 2- deoxygenation이었다.

라디칼 반응을 위해 처음으로 시도하였던 것이 2위치의 OH기를 할로겐 물질로 치환한 후 라디칼 분해 반응을 시도하였다. 이 실험은 Route I

4

4- a 4- b 4- b ' 4- c 4- d 4- d ' 4- d ' ' 4 ' - d ' 4 ' - d ' ' 4 - e 4- f r xn cond

(3 → 4) I II III IV V VI VII VIII IX V III IX

R OT f OT s OT s OT BDM S OT ES OT E S OT ES OCS2CH3 I OCS2CH3 I

R¹ OH OH OT M S OH OH OBn OAc OA c OA c OH OH

Yield 33% 74% 94% < 10 % 99% 14% 80% 33% 10 %

미만 5 3 % 10 %

미만

5

r ed cond (4 → 5)

X &

XI X &

XI X XII

(T BAF ) XII Rad R ad

R² OH OH OH OH OH OH (H ) H (OH )

R³ OH OH OT M S OBn OAc OA c OH

Yield 30%

미만 82% 99% 93% m ulti s pot 85 % (45 %)

에서 2- deoxygenation 에 성공한 방법이었다. 그러나 Route II 과정에 서는 위에 나타난 것과 같이 아이오딘으로 치환된 라티칼 선구물질이 10%미만으로 생성되었다. 선구물질이 워낙 적게 얻어져 다음 반응으로 진행하지 않고 다른 방법을 모색하였다.

두 번째로 시도한 것이 4- e 방법 즉, 2위치에 x anthate ester를 도입한 후 톨루엔을 용매로 사용하고 N²(g ) 조건 하에서 라디칼 반응을 한다.

즉 라디칼 반응 시작 물질로 AIBN을 사용하고 (n - Bu )³SnH를 사용 2- deox yg en ation을 시도하였다. 이 반응에서 85%의 좋은 수득률로 2 위치에 OH가 제거된 화합물 5를 얻을 수 있었다.

위 라디칼 반응이외에도 deoxygenation하는 방법이 여러 가지 알려져 있으나 본 연구에서는 x anthate ester의 라디칼 분해 반응^{1 2}을 이용하였 다.

3 - 2 ) 1 - A m in o - 4 ,6 - di - O - B n - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성

S c h e m e 9 . 1 - A m in o - 4 ,6 - di - O - B n - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성

위의 그림 9는 5위치가 OH기로 남아 있으며 1위치에 아민이 도입된 2- deox yg en ated된 화합물을 보여주고 있다. 화합물 5에 염기로 N aH를 이용하고 6위치를 Bn기 또는 PMB를 이용해 protecting¹⁶하게되면 화합 물 6- a는 87%로, 화합물 6- b는 66%로 얻어진다. 여기서 6위치를 선택 적으로 protecting 한 이유는 후에 deprotection에 이은 기타 여러 가지 작용기를 도입하는데 있어서 선택성을 부여하기 위함이었다.

이후 1,3,5위치의 orthoform at e를 HCl과 p - T s OH를 사용해 depr otection¹⁰ 함으로써 화합물 7- a, 7- b과 7- c를 얻을 수 있었다. 화합 물 6- b에 HCl을 써서 가수분해하면 orthoform at e뿐만 아니라 prot ecting group이었던 PMB까지 deprot ect ed되어 원하는 결과를 얻을 수 없었기 때문에 산 가수분해에 p- T sOH를 사용하여 7- b를 얻을 수 있었다. 이 후 7- a를 이용해 1위치에 ketone을 도입하게 된다. 위 그림 에서도 나타나듯이 알코올을 ketone으로 바꾸는 방법에는 여러 가지가

있으나 본 연구에서는 현재 가장 널리 쓰이고 있는 방법인 Sw ern ox idation과 PCC (pyridinium chlor o chrom at e) ox idation , 마지막으로 perruthen at e금속을 이용한 산화방법¹³을 시도하였다. 위의 결과만 보게 되면 세 번째 방법(perruthenate를 촉매로 사용한)이 가장 좋은 것 같으 나 위의 수득률은 출발물질을 회수한 후의 수득률 계산이다. 즉, 같은 양을 반응 시켰을 때의 수득률은 첫 번째 방법이 가장 좋았다. 이 후의 과정에도 나타나겠지만 PCC를 이용한 산화방법이 여러 번의 실험을 거 치면서 수득률도 좋아졌고 반응종결과정에서의 효율도 높일 수 있었다.

이런 이유로 본 연구 진행에 있어서 산화방법으로 PCC를 이용하게 되 었다.

화합물 27에 NH2OH・HCl을 반응시켜 화합물 28 (oxim e)을 도입하였 고, 이 옥심의 reductive amination¹⁵에 의해 결과물인 화합물 29를 얻을 수 있었다.

그러나 위에 나타난 것처럼 화합물 29를 얻는데는 성공하였으나 수득 률도 좋지 않고 반응 진행 여부를 T LC를 이용해 확인하였는데 아민이 도입되면서 극성이 높아져 진행여부 판단이 어려워 다음 반응을 진행시 키기 힘들었다. 이런 이유로 더 이상의 반응을 진행시키지 않고 새로운 경로를 연구하게 되었다.

3 - 3 ) 4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - de o x y m y o - in o s it o l - 1 - o x im e 의 합 성

앞에서도 언급했지만 2- deoxygenation에 이어 입체선택성을 유지하면 서 1위치에 아민을 도입하는데 성공했다. 하지만 화합물의 극성이 상당 히 커지면서 반응진행여부 확인의 어려움과 용매의 선택에 제한을 받아 아래와 같이 5- 위치를 protecting함으로써 극성을 낮추는 방향으로 연 구를 진행하게 되었다.

S c h em e 10 . 5 - O- prot e ct e d 1- ox im e 유 도 체 의 합 성

극성이 큰 화합물 7- a를 우선 T ESCl 2당량을 사용해 동시에 prot ecting 한다. 1,3위치를 동시에 protecting하기 위해 cy clohex anone, 2,2- dim ethox ypropan e등 여러 가지 방법을 사용하였으나 1,3위치를 동 시에 묶을 수 없었다. 그래서 생각한 것이 손쉽게 제거될 수 있는 T E S 를 도입하였고 이어 5위치를 CH³ 및 Bn기로 protecting 하였다. 이 과 정에서 입체장애에 의한 반응속도의 변화를 알 수 있었다. 즉 입체장애 가 거의 없는 CH³기를 도입하는데는 1시간 정도의 반응 시간이 필요했 고 입체장애가 존재하는 Bn을 도입하는데는 5- 6시간이라는 반응시간이

걸렸다. 또한 후자의 경우 수득률이 조금 떨어지는 것을 알 수 있었다.

화합물 9- a와 9- b를 T BAF를 이용 T E S를 deprotection 할 수 있었으 며 3- 2)에서 설명한 바와 같이 1번 위치의 알코올을 ketone으로 전환하 는데 있어서 여러 가지의 방법중 세 가지를 선택 비교 실험을 하였다.

이 중에서 PCC를 이용한 산화방법이 가장 수득률도 좋고 출발물질 회 수율도 좋아 PCC 산화방법을 본 연구에 사용하게 되었다. 수득률 표시 중 괄호 안의 숫자는 출발물질을 회수한 후 수득률을 계산한 것이다.

알코올을 산화한 다음 옥심 유도체들을 도입함으로써 r eductiv e amin ation의 선구 물질들을 합성하였다.

3 - 4 ) 1 - (N - B o c ) - am in o - 4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e m y o - in o s it o l의 합 성

화합물 29를 얻는 방법과 마찬가지로 옥심 유도체들 화합물 12- a와 12- b을 합성한 후 두 가지 방법으로 reductiv e amin ation을 시도하였다.

첫 번째로 옥심 유도체들을 T HF 용매하에서 LAH를 사용해 가열 환류 하면 화합물13- a와 13- b이 각각 얻어지며 (Boc)²O를 이용해 N - protecting¹⁷을 하게 되면 화합물 14- a가 얻어진다. 여기서 주목할 점 은 일반적인 옥심의 reduction을 하게 되면 두 단계 수득률이 39%인데 반해, N - O- Bn 옥심 유도체¹⁵를 사용하게 되면 두 단계 수득률이 66.4%

로 높게 얻어 진다. 즉, 일반적인 옥심의 reductive amination 보다 Bn 로 치환된 옥심을 사용하였을 때 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

S c h e m e 11 . 1- (N - B oc )- am in e 의 합 성 과 정

12- b을 N aCNBH3

18를 사용하여 환원시키게 되면 화합물 30이 얻어진 다. 즉 반응성이 덜한 환원제를 사용하게 되면 아민이 아닌 OBn로 prot ect ed된 아민이 얻어진다.

이 후 PCC를 사용해 1위치를 산화시키려 하였으나 화합물 31을 얻는 데는 실패했다.

3 - 5 ) 1 - (N - A c ) - am in o - 4 ,5 ,6 - t ri - O - B n - 3 - N - OB n - o x im e m y o - in o s it o l의 합 성

S c h e m e 12 . 새 로 운 prot e c tin g g roup의 도 입 에 관 한 연 구

위의 그림은 1위치의 아민을 새로운 protecting group을 사용해 진행 시킨 결과이다. 즉 (Ac)²O를 이용해 1위치에 acetylation¹⁹을 한 후 PCC 산화에 의한 ketone의 도입. 그 후 반응성이 좋은 Bn로 치환된 옥심의 도입을 보여주고 있다. 물론 반응과정 및 조건은 이전의 것과 동일하다.

이 후의 반응은 3- 6)의 결과와 비슷하다. 즉 최종 목표였던 결과물과 유사한 화합물을 얻는데는 실패했으나 합성경로에 다양성을 주었다고 볼 수 있다. 즉 화합물 14- b를 합성 한 후 3위치에 입체선택성을 유지 하면서 아민을 도입할 수 있으리라 기대 된다.

3 - 6 ) P ro t e c t e d 2 - D O S 의 합 성

입체 선택성을 유지하면서 1위치에 아민을 도입한 후 3위치에 아민의 도입과정을 보여주는 것이 그림 13이며 본 연구의 최종 결과이다.

그림 13에서 사용된 합성 방법 또한 지금까지 진행되었던 합성법들을 이용하였다. 화합물 14- a의 3위치를 산화시키는데 사용된 물질은 PCC 이며 마찬가지로 3위치에 아민을 도입하기 위해 전구 물질로 두 가지의 옥심 유도체를 합성하였다. 이 과정에서도 알코올의 산화시 수득률이 50%를 조금 웃돌았다.

반면 옥심 유도체를 합성하는 과정에서는 용이하게 높은 수득률로 얻 을 수 있었다.

S c h e m e 13 . P rot e c t e d 2 - D OS 의 합 성

최종 결과물을 얻기 위해 우선 실험했던 것이 화합물 16- a와 16- b를 기존의 방법과 마찬가지로 LAH를 사용해 reductive amin ation을 시도, 화합물 32를 합성하고자 하였다. T LC를 이용해 반응진행여부를 확인하 는 과정에서 출발물질이 사라져 화합물 32를 기대했으나 NMR확인 결 과 기대한 물질이 아닌 1위치의 Boc group이 떨어진 알 수 없는 화합 물이었다. 혹시나 이 물질이 1위치에 Boc이 떨어져나가면서 3위치에도 아민이 도입되지 않았나 해서 (Boc)²O를 과량 사용해 1위치와 3위치의 아민을 Protecting하고자 하였으나 반응이 진행되지 않았다. 즉 원하는 최종 결과물을 얻을 수 없었다.

이후 반응 조건을 바꿔가며 반복실험을 하였으나 결과는 마찬가지였다.

그 후 16- b을 NaCNBH³를 사용해 환원한 결과 본 연구의 최종 목표물 인 17- b을 얻을 수 있었다. 17- b를 LAH를 이용 다시 한번 reductive amin ation을 시도하였으나 화합물 32를 얻는데는 실패하였다.

화합물 17- b의 3위치를 순수한 아민으로 얻을 수 있는 방법^{15 - c}이 있으 나 본 연구에서는 진행하지 않았다.

3 - 7 ) P ro t e c t e d 2 - D O S 의 합 성 에 관 한 결 과 및 보 완 점

초기 본 연구의 목표는 화합물 33을 합성한 후 선택적으로

depr otection을 함으로써 아미노글리코사이드 계통의 항생제 연구 및 기 타 RNA를 목표로 하는 제약 연구에 이용. 방대한 libr aries 형성에 기 폭제가 되고자 하였다.

아쉽게도 초기의 목표물질 33을 얻는데는 실패했으나 유사한 결과물 17- b를 얻을 수 있었다. 이는 앞으로 세심한 연구가 더 진행된다면 초 기 연구목표를 달성할 수 있으리라 생각되는 대목이다.

본 연구를 진행하면서 2- 위치의 알코올을 라디칼 분해 반응으로 제거 할 수 있었으며 옥심 유도체들의 reductive amination에 의해 입체 선 택성을 유지하면서 1과 3위치에 아민을 도입할 수 있었다. 이 과정에서 일반적인 옥심 보다 Bn로 치환된 옥심의 반응성이 더 좋았음을 알 수 있었다. 반면 여러 가지 개선되어야 할 문제들이 있다. 첫 번째가 알코 올의 산화시 높은 수득률과 보다 유용한 산화반응을 찾는 것, 두 번째 가 3- 위치에 적절히 아민을 도입하는 것, 1위치 또는 3위치의 옥심 유 도체들의 환원시 생기는 이성질체들의 비율을 정하는 것 등을 들 수 있 다.

실 험 방 법

I . 기 기 및 시 약

핵자기 공명기기 NMR spectra는 300 MHz Varian Unity Inov a spectr ometer를 사용하였다. NMR 분석용매로는 Aldrich사의 CDCl³와 D²O를 사용하였다. Silica gel column chrom at ogr aphy는 silica gel 60 (70- 230 m ash A ST M , E . M er ck )을 사용 중력과 시료의 극성차이를 이 용해 분리하였으며, 반응진행여부 확인용 얇은 막 크로마토그래피 (T LC)는 E . M erck사 제품으로 pre- coated silica gel 60F - 254(lay er thicknes s 0.25 mm )- glas s plate를 이용하였다. 얇은 막 크로마토그래 피 발색 확인기기로 short - w ave ultraviolet light (254nm )를 사용하였고 발색용매로는 염기성 KMnO4혼합 용액을 사용하여 hot air gun으로 건 조 확인하였다. 반응에 사용된 용매들은 덕산 화학 제품을 1차 증류해 서 사용하였으며 실험에 사용된 반응물질들은 Aldrich사의 1급 약품을 구입 사용하였다.

CDCl³ (Chloroform - d), LAH (Lithium alum inium hydride), NaBH⁴(S odium boro hy dride ), T HF (T etrahy dr ofuran ), MC (Methylene chloride), DMS O (N,N - dim ethyl sulfoxide ), DMF (N,N - dim ethyl form am ide), T BAF (T etr abutyl amm onium floride), NMR (Nuclear m agnetic r esonance), NaH (Sodium hydride), EA (Diethyl acet at e), T ESCl (T riethyl silyl chloride ), T MS C (trim ethyl silyl chloride), p - T sOH (para T oluene sulfonic acid), DMAP (N ,N - dim ethyl amino pyridine), HMPA (Hex a m ethyl phosphoric t riamide), AIBN (Azobisisobutyr o nit rile), (n - Bu )³SnH (T ributyltinhy dride ), T LC (T hin lay er chr om at ography ), NaHCO³ (Sodium bicarbonat e), BnBr (Benzyl bromide), CH³I (Iodo m ethane), MgSO⁴ (Magnesium sulfat e), CS² (Carbon disulfide), PMBCl (par a Methoxy benzyl chloride), P CC (Pyridinium chloror o chrom at e), T EA (T riethylamine)

II . 실 험 방 법

M y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 2 )

화합물 1 (10g, 55.5mmol) 을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 넣는다.

이 플라스크에 1차 증류된 DMF (140mL )를 가한 후 교반한다. 이 혼합 용액에 촉매로 p- T sOH・H2O (1.38g , 7.33mmol)를 넣고 5분간 교반한 다. 이후 기름 중탕기를 이용한 환류 장치를 한 후 혼합용액의 온도가 100℃가 될 때까지 가열 환류한다. 이때까지는 화합물 1이 녹지 않고 용액 속에 흩어져 있다. 혼합용액의 온도가 100℃가 되면 반응물질인 H C(COEt )³ (9.27mL, 111mm ol)를 가한 후 100℃에서 24시간 동안 가열 환류 한다. 시간이 지날수록 화합물 1이 녹으며 용액의 색이 점점 갈색 으로 변해간다. 24시간이 지나면 가열을 멈추고 기름 중탕기를 제거한 상태에서 30분간 교반 용액을 식힌다. 그 후 10% N aHCO³ (14mL)를 가한 후 1시간 가량 교반 반응을 종결한다. 이때 용액이 탁해지며 반응 이 진행되지 않은 화합물 1이 하얀 분말형태로 나오기 시작한다. 이 후 유리 거르게를 사용 미 반응한 출발 물질을 걸러낸다.

M eOH로 걸러진 cake를 씻은 후 걸러진 모액과 같이 회전식 가열증 발기에서 용매로 사용된 DMF를 증발시킨다. 용액이 다 증발이 되면 짙은 갈색의 시럽형태의 점성이 강한 액체가 된다. 이 액체에 MeOH 를 가한 후 가열한다. 천천히 식히면서 결정화한다. 결과물이 생성되기 전에 하얀 분말형태의 침전물이 생기면 다시 유리거르게를 사용하여 거 른 후 다시 결정화한다. 연 노란색의 결정 또는 무색의 결정이 바로 결 과물인데 연 노란색의 경우 약간의 불순물이 포함되어 있는 결과물이 다. 70%의 수득률로 얻어진다.

T LC ( M eOH :M C = 1:10 Rf=0.3 )

1H NMR (D²O, 300MHz) : δ 5.47 (d, 1H , J = 0.9 Hz), 4.41 (t , 2H ,

J = 3.6 Hz), 4.17 (m , 1H ), 4.103 (t , 1H , J = 1.5 Hz), 4.105 (m , 2H )

13C NMR (D²O, 300MH z) : ppm 97.59 (7C), 69.27 (1&3C), 64.72 (5C), 62.21 (4&6C), 55.02 (2C)

4 - O - B n - m y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 3 )

화합물 2 (2g , 10.51mmol)를 250mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 후 1 차 증류된 DMF (120mL )를 가한 후 교반 하면서 녹인다. 이 용액에 60% NaH (0.504g , 12.61mmol)을 가한다. 이때 용액이 뿌옇게 되며 수 소가스가 심하게 나오니 조심해야 한다. 수소가스가 안 나올 때까지 교 반 한 후 BnBr (1.49mL, 12.61mmol)을 가한다. 4시간 가량 교반 한 후 T LC ( EA :n - hex an e = 1:1 Rf=0.23 )로 반응의 진행 여부를 확인한다.

물로써 반응을 종결한다. 이때 기체가 발생하니 조심하며 물을 가한다.

이 후 회전증발기에서 물과 사용된 용매를 증발시킨다. 물과 에틸아세 테이트(이하 EA )를 가해 5분간 교반 한 후 EA로 3- 4회 반복 추출한다.

추출된 용액을 무수 Mg SO⁴로 건조시킨 후 회전 증발기에서 증발한 후 33% EA in Hex ane으로 열린 컬럼을 한다. 흰색의 고체 91%로 얻어진 다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.33 (m , 5H ), 5.42 (d, 1H , J = 1.5 Hz), 4.64 (d, 2H , J = 3.6 Hz), 4.45 (m , 1H ), 4.41 (m , 1H ), 4.43 (m , 2H ), 4.19 (m , 1H ), 3.76 (d, 1H , J = 10.2 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 136.75 (9C), 129.8 (11C), 129.72 (10C), 128.99 (12C), 103.58 (7C), 75.62 (5C), 75.05 (1C), 73.91 (3C), 73.09 (5C), 68.74 (4C), 68.14 (6C), 61.49 (2C)

4 - O - B n - 2 - O - x an t h at e m y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 4 - e .)

화합물 3 (1g , 3.57mm ol)을 100mL 둥근바닥 플라스크에 넣은 후 1차 증류된 T HF (30mL )를 가해 교반하며 녹인다. 0℃에서 이 용액에 60%

N aH (0.140g , 3.57mm ol)을 조심스럽게 가한다. 이때 수소 기체가 발생 하며 용액이 탁하게 된다. 더 이상 기체가 나오지 않게 되면 CS2

(1.075mL, 17.85mmol)를 취해 0℃에서 가한다. 천천히 온도를 올린 후 80℃에서 1시간 가량 가열 환류한다. 시간이 지날수록 용액의 색이 노 란색으로 변한다. 이 후 CH³I (1.114mL, 17.85mm ol)을 가한 후 1시간 더 가열 환류한다. 반응의 진행 여부를 T LC (50% EA in hex ane Rf=0.67)로 확인한다. 기름 중탕기를 제거한 후 30분간 교반하며 용액을 식힌다. 이 후 EA를 가해 용액을 묽힌 다음 증류수와 소금물로 씻어낸 다. 이 과정을 두 번 반복한다. 그 후 유기층을 무수 Mg SO⁴로 건조시 킨 후 유리거르게로 거른다. 걸러진 액을 회전 증발기로 증발시킨 후 컬럼을 한다. 10% EA in hex ane으로 충진한 후 전개 용매의 극성을 높이면서 분리한다. 이 반응은 점 대 점 반응이 아니라 출발물질 (Rf=0.23)과 6- 위치의 x anth ate est er (Rf=0.51)과 2- 위치에 치환된 결과 물(Rf=0.67) 그리고 미량의 2위치와 6위치가 동시에 치환된(Rf=0.85) 부 산물질이 얻어진다.

결과물의 성상은 연 노란색의 점성이 조금 있는 액체이나 시간이 지나 면 연 노란색의 딱딱한 분말고체가 된다. 수득률은 최고 53%까지 얻어 지며 부산물들은 후에 모아서 LAH로 환원을 하게되면 출발 물질을 회 수할 수 있다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.38 (m , 5H ), 6.10 (s , 1H ), 5.52 (s , 1H ), 4.71 (dd, 2H , J^{a b} = 62.7 Hz, J^{a c} = 11.1 Hz), 4.70 (m , 1H ), 4.46 (m , 3H ), 4.32 (m , 1H ), 3.80 (d, - OH , J = 9.9 Hz), 2.62 (s , 3H )

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 216.75 (13C), 136.60 (9C),

129.84 (11C), 129.81 (10C), 129.26 (12C), 103.50(7C), 74.95(8C), 73.93 (5C), 73.18 (1C), 72.14 (3C), 69.73 (4C), 69.10 (2C), 68.82 (6C), 20.23 (14C)

4 - O - B n - 2 - d e o x y - m y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 5 )

500mL three n eck flask에 1차 증류된 톨루엔 (183mL)를 넣고 기름 중탕 환류 교반 장치를 한다. three neck 중에서 가운데는 냉각관을 장 치하고 한쪽은 적하 장치를 한다. 다른 한쪽은 유리 마개로 막는다. 라 디칼 반응 시작 물질인 AIBN을 넣기 전에 질소기체를 주입, 반응계의 산소 및 기타 공기를 제거 질소로 채운다. 이후 AIBN (0.645g )을 넣은 후 100℃에서 30분 가열 환류 한다. (n - Bu )³SnH (3.39mL, 14.85mm ol) 을 주사기로 취한 후 공기의 유입없이 넣은 후 1시간 가열 환류 한다.

반응시작 전부터 반응 종결 시까지 질소기체를 계속 흐르게 한다. 1시 간 정도 지난 후 화합물 4 - e (1g ) 1차 증류된 톨루엔 (100mL)에 녹인 후 적하 장치를 통해 방울방울 떨어뜨린다. 보통 40분에서 1시간 가량 에 걸쳐 적하 한다. 반응시간은 12- 18시간 사이로 T LC (Rf=0.6 50%

EA/ hex ane)로 확인하면서 진행시킨다. 출발물질이 다 없어지면 기름 중탕을 제거하고 실온으로 서서히 냉각한다. 이때 반응이 잘 되었으면 용액중에 갈색 부유물이 생긴다. 냉각이 다 되었으면 유리 거르게에 celit e를 1cm 두께로 깐 후 거른 후 용액을 회전 증발기에서 증발시킨 후 열린 컬럼을 통해 결과물을 분리해 낸다. 컬럼 용매는 7%로 충진한 후 전개용매의 극성을 높이면서 한다. 수득률은 85%이며 성상은 흰색 의 딱딱한 고체이다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.35 (m , 5H ), 5.49 (s , 1H ), 4.63 (s ,

2H ), 4.30 (m , 2H ), 4.23(m , 2H ), 2.41 (d, 1Hb, Jb a = 13.5 Hz), 2.20 (d, 1H^a, J^{a b} = 14.4 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 137.15 (9C), 129.70 (11C), 129.53 (10C), 128.91 (12C), 104.00 (7C), 73.87 (8C), 73.56 (5C), 70.97 (1C), 68.99 (3C), 68.48 (4C), 67.41 (6C), 23.31 (2C)

4 ,6 - di - O - B n - 2 - d e o x y - m y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 6 - a )

100mL 둥근바닥 플라스크에 1차 증류된 DMF 용매 (33mL )를 채운 후 화합물 5를 (0.5g, 1.89mmol)을 넣고 교반 용해시킨다. 화합물 5가 다 녹으면 60% NaH (0.289g, 7.21mmol)을 넣고 교반한다. 뿌옇게 용액이 변하며 수소기체가 발생하고 나중에는 회색으로 변한다. 수소기체가 나 오지 않으면 BnBr (0.678mL, 5.67mmol)을 한번에 넣는다. 용액이 점점 노란색으로 변한다. 4시간 가량 교반 한 후 T LC (Rf=0.67 33%

EA/ hex ane)로 반응 진행 여부를 확인한다. 소량의 물을 첨가하여 반응 을 종결시킨다. (수소기체가 발생하니 주의 할 것), 물을 첨가하면 용액 이 탁한 노란색에서 맑은 연 노란색으로 변한다. 이 후 반응 용매를 회 전 증발기에서 증발시킨 다음 EA와 CHCl3를 이용 결과물을 추출한다.

추출용매를 MgSO4로 건조한 후 증발한 후 열린 컬럼을 한다. 5%로 충 진을 한 후 과량의 BnBr를 제거 그 후 용매의 극성을 높이면서 분리한 다. 흰색의 딱딱한 pow der형태로 87%의 수득률로 얻어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.4 (m , 10H ), 5.63 (s , 1H ), 4.70 (dd, 4H , Ja b = 34.8 Hz, Ja c = 11.7 H z), 4.59 (t , 1H , J = 1.5 Hz), 4.29 (m , 4H ), 2.45 (s , 2H )

13C NMR (CDCl3, 300MHz) : ppm 138.72 (9&14C), 129.25 (11&16C), 128.62 (10&15C), 128.51 (12&17C), 104.59 (7C), 73.39 (8&13C), 72.24 (1&3C), 69.34 (5C), 69.02 (4&6C), 24.03 (2C)

4 - O - B n - 6 - O - P M B - 2 - de o x y - m y o - in o s it o l o rt h o f o rm at e 의 합 성 (화 합 물 6 - b )

50mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 5 (0.524g , 1.98mmol)을 1차 증류 된 DMF용매 (22.64mL)에 가한 후 교반 용해시킨다. 60% NaH (0.238g , 5.94mm ol)을 가한 후 수소기체가 안 나올 때까지 실온에서 교 반한다. 용액이 뿌옇게 되며 수소기체 발생. 수소기체의 발생이 멈추면 PMBCl (1.075mL, 7.92mm ol)을 한번에 가한다. 3시간 정도 실온에서 교 반한 후 T LC(33% EA/ hex ane, Rf=0.5)로 반응의 진행 여부를 확인한 다. 출발물질이 다 사라지면 2mL의 물을 가해 반응을 종결시킨다. 5분 간 교반 한 후 물과 소금물을 이용해 유기층을 씻는다. 그 후 유기층을 M g SO4로 건조 한 후 회전증발기에서 용액을 날린다. 10%로 충진된 열 린 컬럼관을 이용 결과물을 분리해 낸다. 66%의 수득률로 얻어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.2 (m , 7H ), 6.8 (d, 2H ), 5.58 (s , 1H ), 4.6 (m , 6H ), 4.19 (m , 3H ), 3.79 (s , 3H ), 2.32 (s , 2H )

13C NMR (CDCl3, 300MHz) : ppm 160.23, 138.83, 130.91, 130.29, 129.34, 128.71, 128.64, 114.73, 104.67, 73.49, 73.21, 72.35, 72.1, 69.48, 69.22, 69.14, 56.2, 24.11

4 ,6 - di - O - B n - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l 의 합 성 (화 합 물 7 - a )

250mL 둥근 바닥플라스크에 화합물 6 - a (1.079g , 3.04mm ol)을 넣고 메탄올 (108mL )로 녹인다. 6- a가 다 녹으면 기름 중탕기를 이용 80℃

에서 가열 환류 시킨다. 이 용액에 진한 염산 (899μL)를 첨가한다. 즉 0.1N H Cl in M eOH 조건으로 한다. 80℃에서 30분간 가열 환류 한다.

T LC (Rf=0.29 66% EA/ hex ane)로 확인 한다. 반응 용액을 실온으로 냉 각한 후 sat - NaHCO3를 이용 반응용액의 pH를 8.0으로 맞춘다. pH조절 이 되었으면 반응용액을 회전 증발기에서 용액의 2/ 3정도 증발시킨다.

그 이상이 되면 결과물이 결정화되니 주의한다. EA와 CHCl³를 이용 3- 4회 추출, M g SO⁴로 건조한 후 회전 증발기에서 모든 용액을 증발시 키면 흰색의 cake형태의 결과물을 얻을 수 있다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.4 (m , 10H ), 4.86 (dd, 4H , J^{a b} = 41.1 H z, J^{a c} = 11.7 Hz), 3.57 (m , 3H ), 3.24 (t , 2H , J = 9 Hz), 2.19 (tt , 1H^e, J^{a b} = 12.6 Hz, J^{a c} = 4.5 Hz), 1.49 (dd, 1H^a, J = 12 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 139.38 (9&14C), 129.69 (11&16C), 129.04 (10&15C), 128.90 (12&17C), 87.00 (8&13C), 76.12 (4&6C), 75.94 (5C), 69.75 (1&3C), 37.18 (2C)

4 - O - B n - 6 - O - P M B - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 7 - b )

10mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 6 - b (0 .10g , 0.26mm ol)을 취한 후 M C 1mL와 M eOH 1mL를 가한 후 교반한다. 용액이 단일상이 되면

p - T s OH (0.005g , 0.026mm ol)을 가한 후 실온에서 7시간 가량 교반한 다. T LC (66% EA/ hex ane, Rf=0.19)로 반응진행 여부를 확인 한 후 s at - N aHCO³를 가해 pH =8이 되도록 조절한다. EA로 3- 4회 추출한 후 유기층을 Mg SO⁴로 건조한다. 용액의 2/ 3를 회전 증발기에서 증발시킨 후 짧은 층 컬럼을 통해 결과물을 분리한다. 80% 의 수득률로 흰색 cake 형태로 얻어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.35 (m , 7H ), 6.95 (d, 2H ), 4.87 (dd, 2H , J^{a b} = 39.9 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 4.8 (dd, 2H , J^{a b} = 36.9 Hz, J^{a c} = 11.4 Hz), 3.82 (s , 3H ), 3.54 (m , 3H ), 3.25 (m , 3H ), 2.17 (tt , 1H ), 1.49 (q, 1H )

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 160.37, 139.41, 131.50, 130.60,

129.62, 128.96, 128.88, 115.04, 86.94, 86.64, 76.00, 75.82, 75.69, 69.69, 56.22, 37.28

4 ,6 - di - O - B n - 1 ,3 - di - O - T E S - 2 - de o x y m y o - in o s it o l 의 합 성 (화 합 물 8 )

화합물 7 - a (1.02g, 2.96mmol)을 25ml 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 피리딘 (10mL )에 녹인다. 5분 정도 교반 한 후 T E SCl (1.054mL, 6.22mm ol)을 0℃에서 첨가한다. 첨가하자마자 흰색의 s alt가 형성된다.

0℃에서 두시간 가량 교반한 후 천천히 실온으로 온도를 올린다. 반응 진행여부는 T LC(Rf=0.5 20% EA/ hex ane)로 확인한다. EA 5mL를 첨 가, 반응 용액을 묽힌 후 물과 소금물을 사용 반응용액을 씻어낸다. 그 후 유기층을 Mg SO4로 건조한다. 회전 증발기에서 용액을 증발시킨 후 5%로 충진된 열린 컬럼을 이용 결과물을 분리해 낸다. 성상은 연한 노

란색을 띄는 점성있는 오일이다. 92%의 수득률로 결과물을 얻을 수 있 다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.4 (m , 10H ), 4.90 (dd, 4H , J^{a b} = 55.5 H z, J^{a c} = 11.1 Hz), 3.70 (m , 2H ), 3.48 (t , 1H , J = 9Hz), 3.3 (t , 2H , J = 8.4 Hz), 2.07 (tt , 1He), 1.66 (dd, 1Ha, J = 11.7H z), 1.03

(t , 18H ), 0.69 (q, 12H )

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 139.89 (9&14C), 129.24 (11&16C), 128.71 (10&15C), 128.42 (12&17C), 86.68 (8&13C), 76.09 (4&6C), 75.08 (5C), 71.41 (1&3C), 41.61 (2C), 7.78 (19&21C), 5.93 (18&20C)

4 ,6 - di - O - B n - 1 ,3 - di - O - T E S - 5 - O - M e - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 9 - a)

화합물 8 (1.051g, 1.834mmol)을 25mL 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 1차 증류된 T HF 용매 (10mL)를 가해 교반한다. 60% N aH (0.278m g , 9.17mm ol)을 가하면 용액이 뿌옇게 흐려지며 수소기체가 발생한다. 기 체가 더 이상 나오지 않으면 CH³I (427μL, 9.17mm ol)을 넣은 후 1시간 가량 교반한다.

T LC (Rf=0.64 20% EA/ hex an e)로 반응 진행 여부를 확인한다. 물 (1mL)를 가해 반응을 종결한 후 EA (5mL )를 가해 용액을 묽힌 후 물 과 소금물로 씻는다. 유기층을 MgSO⁴로 유기층을 건조한 후 회전 증발 기에서 용액을 모두 증발시킨다. 더 이상의 분리 과정없이 다음 반응을 진행시킨다. 성상은 연 노란색의 점성있는 액체이다. 99%의 수득률로

결과물이 얻어진다

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.32 (m , 10H ), 4.85 (dd, 4H , J^{a b} = 32.1Hz, J^{a c} = 11.1Hz), 3.61 (m , 2H ), 3.60 (s , 3H ), 3.29 (t , 2H , J = 9.3Hz), 3.08 (t , 1H , J = 9.3 H z), 2.08 (dt , 1H^e, J^{a b} = 8.1Hz, J^{a c} = 4.8Hz), 1.58 (dd, 1Ha, Ja b = 12.6 Hz, Ja c = 11.7H z), 0.98 (t , 18H ), 0.64 (q, 12H )

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 140.09 (9&14C), 129.11 (11&16C), 128.72 (10&15C), 128.25 (12&17C), 87.49 (8&13C), 85.92 (5C), 76.56 (4&6C), 71.33 (1&3C), 62.55 (22C), 41.41 (2C), 7.83 (19&21C), 5.96 (18&20C)

4 ,5 ,6 - tri - O - B n - 1 ,3 - di - T E S - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 9 - b .)

화합물 8 (0.277g , 0.48mmol)을 10mL 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 1차 증류된 T HF 용매 (2.6mL)를 가해 교반한다. 60% NaH (73.14m g , 2.4mm ol)을 가하면 용액이 뿌옇게 흐려지며 수소기체가 발생한다. 기체 가 더 이상 나오지 않으면 BnBr (282μL, 2.4mmol)을 넣은 후 6시간 가량 교반한다. T LC(Rf=0.6 10% EA/ hex ane)로 반응 진행 여부를 확인 한다. 물 (1mL)를 가해 반응을 종결한 후 EA (2mL)를 가해 용액을 묽 힌 후 물과 소금물로 씻는다. 유기층을 MgSO⁴로 유기층을 건조한 후 회전 증발기에서 증발시킨 후 열린관 컬럼을 한다. 성상은 연 노란색의 점성있는 액체이며 80%의 수득률로 얻어진다.

1H NMR (CDCl3, 300MH z) : δ 7.35 (m , 15H ), 4.89 (dd, 4H , Ja b = 29.7 Hz, J^{a c} = 11.1Hz), 4.82 (s , 2H ), 3.69 (m , 2H ), 3.41 (m , 3H ),

2.03 (dt , 1He), 1.68 (dd, 1Ha, Ja b = 12 Hz, Ja c = 12 Hz), 1.00 (t , 18H ), 0.67 (q, 12H )

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 140.05 (14&9C), 139.73 (37C), 129.19- 128.22 (6개의 ¹³C), 87.47 (8&13C), 83.93 (36C), 76.93 (4&6C), 76.58 (5C), 71.60 (1&3C), 41.46 (2C), 7.87 (19C), 6.02 (18C)

4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 10 - a )

화합물 9 - a (0.618g, 1.053mmol)을 25ml 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 1차 증류된 T HF 용매 (5mL)에 녹인다. 0℃에서 1M T BAF (3.16mL, 3.16mm ol)을 가한다. 30분간 교반 후 T LC(Rf=0.16 50%

EA/ hex ane)로 반응진행 여부를 확인한다. 물 (2mL)를 첨가 반응을 종 결한 후 EA (5mL)를 가해 용액을 묽힌다. EA와 CHCl³로 결과물을 3- 4회 추출한다. 추출된 용액을 M g SO⁴로 건조한 후 회전증발기로 증 발시킨 후 열린관 컬럼(50% EA/ Hex ane)을 통해 결과물을 분리해 낸 다. 97%의 수득률로 흰색의 딱딱한 고체로 얻어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.38 (m , 10H ), 4.84 (dd, 4H , J^{a b} = 79.2 Hz, J^{a c} = 11.1 Hz), 3.68 (s , 3H ), 3.51 (m , 2H ), 3.22 (m , 3H ), 2.22 (dt , 1H , J^{a b} = 12.6 Hz, J^{a c} = 4.8 Hz), 1.42 (dd, 1H , J^{a b} = 12 H z, J^{a c} = 12.3 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 139.36 (9&14C), 129.67(11&16C), 129.02 (10&15C), 128.93 (12&17C), 87.19 (8&13C), 86.71 (5C), 76.36 (4&6C), 69.49 (1&3C), 62.05 (22C), 36.19 (2C)

4 ,5 ,6 - t ri - O - B n - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 10 - b )

10- a 와 같은 방법으로 반응을 진행시킨다. 92%의 수득률로 결과물을 얻을 수 있다. T LC (40% EA/ hex ane, Rf=0.14)이며 흰색의 고체로 얻 어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.38 (m , 15H ), 4.95 (s , 2H ), 4.91 (dd, 4H , Ja b = 81.3 Hz, Ja c = 11.4 H z), 3.58 (m , 3H ), 3.41 (m , 2H ), 2.24 (dt , 1H^e), 1.51 (dd, 1H^a, J^{a b} = 12Hz, J^{a c} = 12Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 139.28 (9&14C), 139.11 (37C), 129.57- 128.68 (6개의 ¹³C), 87.20 (8&13C), 84.37 (36C), 76.50 (5C), 76.43 (4&6C), 69.63 (1&3C), 36.51 (2C)

4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l - 1 - o n e 의 합 성 (

화 합 물 11 - a

화합물 10- a (0 .10g , 0.28mmol)을 1차 증류된 MC 용매 (2mL)에 녹인 다. 25mL 둥근 바닥 플라스크에 PCC (0.151mg, 0.7mmol)을 넣고 1차 증류된 MC (6mL)를 넣고 5분간 교반한다. 용액이 옅은 주황색과 PCC 결정들로 섞이지 않고 존재한다. 이 용액에 MC (2mL)에 녹아있는 화 합물 10- a (0.10g )을 한번에 첨가한다. 넣자마자 용액이 검정색으로 변 한다. 4시간 가량 교반 후 T LC(Rf=0.43, 50% EA/ hex ane)로 반응 진행 여부를 확인한다. 반응이 완전히 진행되지 않으니 4시간 후에 diethyl ether (6mL )를 가해 반응 중에 생긴 P CC gum을 분말형태로 만든 후 T HF (6mL)를 가한다. 30분간 더 교반 한 후 유리 거르게에 celit e를

1cm가량 깐 후 걸러낸다. 회전 증발기에서 걸러진 용액을 증발시킨 후 33% EA/ hex ane으로 열린관 컬럼을 한다. 흰색의 딱딱한 고체의 결과 물을 얻을 수 있다. 결과물질을 58 %로 얻을 수 있으며 출발물질을 회 수 했을 때 의 수득률은 98%이다.

1H NMR (CDCl3, 300MH z) : δ 7.38 (m , 10H ), 4.87 (dd, 2H , Ja b = 83.4 Hz, J^{a c} = 11.4 Hz), 4.72 (dd, 2H , J^{a b} = 90.3 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 4.05 (d, 1H , J = 10.5Hz), 3.65 (s , 3H ), 3.59 (m , 2H ), 3.35 (t , 1H , J = 9 H z), 2.72 (dd, 1H^e J^{a b} = 14.1 Hz, J^{a c} = 5.4 H z), 2.46 (m , 1H^a)

13C NMR (CDCl3, 300MHz) : ppm 204.05 (1C), 139.08 (14C), 138.46 (9C), 129.72 (16C), 129.43 (11C), 129.14 (15C), 129.03 (10C), 128.96 (17C), 128.88 (12C), 86.76 (8C), 85.50 (13C), 85.06 (5C), 76.26 (4C), 74.45 (6C), 68.84 (3C), 62.23 (22C), 45.01 (2C)

4 ,5 ,6 - t ri - O - B n - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l - 1 - o n e 의 합 성 (화 합 물 1 1 - b )

11- a와 동일한 방법으로 실험을 진행한다. T LC (50% EA/ hex ane, Rf=0.44)이며 흰색의 고체로 얻어진다. 58%의 수득률로 얻어지며 출발 물질을 회수했을때의 수득률은 64%이다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.38 (m , 15H ), 4.93 (dd, 2H , J^{a b} = 55.8 Hz, J^{a c} = 10.8 Hz), 4.91 (dd, 2H , J^{a b} = 59.1 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 4.85 (dd, 2H , J^{a b} = 139.8 Hz, J^{a c} = 11.4 Hz), 4.25 (d, 1H , J = 8.7 Hz), 3.75 (m , 3H ), 2.78 (dd, 1He), 2.55 (m , 1Ha)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 204.11 (1C), 138.93 (9C), 138.79

(37C), 138.25 (14C), 129.44 (11C), 129.26 (39C), 129.23 (16C), 128.95 (10C), 128.87 (38C), 128.84 (15C), 128.74 (12C), 128.69 (40C), 128.64 (17C), 86.67 (8C), 85.45 (36C), 82.63 (13C), 76.43 (6C), 76.12 (4C), 74.37 (5C), 68.80 (3C), 45.09 (2C)

4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l - 1 - o x im e 의 합 성 (화 합 물 12 - a )

11- a (0.234g , 0.657mm ol)을 10mL둥근 바닥 플라스크에 취한 후 1차 증류된 피리딘 3mL를 넣고 교반 용해한다. 출발물질이 다 녹으면 NH²OH・HCl (92m g )을 가한다. 약 2시간 가량 교반한다. T LC(Rf=0.32, 50% EA/ hex ane)로 반응 진행여부를 확인한다. 반응 용액을 회전 증발 기에서 증발시킨 다음 물과 EA를 첨가한다. EA를 이용 결과물을 3- 4 회 추출 한 다음 유기층을 MgSO4로 건조한 후 회전증발기로 증발한다.

보통 점대점 반응이므로 더 이상의 분리 과정 없이 다음 반응을 진행시 킨다. 연 노란색의 점성있는 오일형태로 얻어진다. 97%의 수득률로 결 과물을 얻을 수 있다.

1H NMR (CDCl3, 300MH z) : δ 9.65 (s , 1H , NOH ), 7.38 (m , 10H ), 4.74 (dd, 2H , J^{a b} = 53.1 Hz, J^{a c} = 11.4 Hz), 4.56 (dd, 2H , J^{a b} = 67.8 Hz, J^{a c} = 12.3 Hz), 4.01 (d, 1H , J = 4.5 Hz), 3.53 (t , 1H , J = 5.0 Hz), 3.41 (m , 2H ), 3.40 (s , 3H ), 3.17 (dd, 1H , J^{a b} = 10.5 Hz, J^{a c} = 5.7 H z), 2.35 (m , 1H )

13C NMR (CDCl3, 300MHz) : ppm 154.12 (1C), 138.99 (14C), 138.55 (9C), 129.30 (15C), 129.18 (11C), 128.81 (17C), 128.66 (17C),

128.52 (12C), 84.75 (8C), 85.52 (13C), 78.88 (5C), 74.52 (4C), 72.27

(6C), 68.31 (3C), 59.68 (22C), 28.84 (2C)

4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - d e o x y m y o - in o s it o l - 1 - OB n - o x im e 의 합 성 (화 합 물 12 - b )

12- a와 동일한 조건으로 반응을 진행시키나 반응물로 NH2OBn・HCl 를 이용한다. T LC (50% EA/ hex ane, Rf=0.49). 수득률은 83%이다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.34(m , 15H ), 5.20 (s , 2H ), 4.76 (dd, 2H , J^{a b} = 62.7 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 4.51 (dd, 2H , J^{a b} = 67.5 Hz, J^{a c}

= 11.7Hz), 4.02 (m , 1H ), 4.00 (d, 1H , J = 4.5 Hz), 3.95 (m , 1H ), 3.58 (t , 1H , J =5.4Hz), 3.45 (s , 3H ), 3.10 (dd, 1H , J^{a b} = 16.2 Hz, J^{a c} = 5.4 H z), 2.40 (dd, 1H , J^{a b} = 16.2 Hz, J^{a c} = 9.9 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 153.79 (1C), 139.11 (32C), 138.71 (14C), 138.51 (9C), 129.34 (34C), 129.19 (16C), 129.17 (11C), 128.92 (33C), 128.75 (15C), 128.73 (10C), 128.67 (35C), 128.65 (17C), 128.51 (12C), 85.44 (31C), 84.62 (13C), 78.66 (8C), 76.83 (4C), 74.39 (6C), 71.83 (5C), 68.28 (3C), 59.57 (22C), 29.62 (2C)

4 ,5 ,6 - tri - O - B n - 1 - OB n - o x im e - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 12 - c )

12- a와 동일한 방법으로 실험을 진행하나 출발물질로 화합물 11- b를

이용하고 반응물로 NH2OBn・HCl를 이용한다. T LC (33%

EA/ hex ane, Rf=0.54)이며 수득률은 98%이다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.42 (m , 20H ), 4.83 (dd, 2H , J^{a b} = 62.4 Hz, J^{a c} = 11.7 Hz), 4.76 (dd, 2H , J^{a b} = 60.3 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 4.65 (dd, 2H , Ja b = 77.4 Hz, Ja c = 11.7 Hz), 4.22 (d, 1H , J = 4.8 Hz), 4.12 (m , 1H ), 3.95 (t , 1H , J = 5.4 Hz), 3.59 (dd, 1H , J^{a b}

= 8.1 Hz, J^{a c} = 5.7 Hz), 3.27 (dd, 1H^e, J^{a b} = 16.2 Hz, J^{a c} = 5.4 H z), 2.52 (dd, 1H^a, J^{a b} = 16.2 Hz, J^{a c} = 10.2 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 153.67 (1C), 139.04 (32C), 138.75 (14C), 138.57 (9C), 138.51 (37C), 129.31- 128.53 (12개의 ¹³C), 84.72 (31C), 83.06 (13C), 79.07 (8C), 76.81 (36C), 74.55 (4C), 74.00 (6C), 72.00 (5C), 68.52 (3C), 29.64 (2C)

1 - A m in o - 4 ,6 - di - O - B n - 5 - O - M e - 2 - de o x y m y o - in o s it o의 합 성

(화 합 물 13 - a )

( 13 - b 도 위 와 같 은 방 법 으 로 실 험 을 진 행 한 다 .)

50mL three neck 플라스크에 1차 증류된 T HF 용매를 (14.5mL) 취한 다. 가운데 neck에는 기름 중탕 환류 장치를 하고 한쪽 neck에는 적하 장치를 한다. 95% LAH (0.117g , 2.94mmol)을 조심스럽게 가한다. 수소 기체가 심하게 나오니 주의한다. 80℃에서 1시간 가량 가열 환류 한다.

적하 장치를 통해 T HF (7.26mL ) 용매 속에 있는 12 - a (0.273g , 0.734mm ol)를 30분에 걸쳐 방울방울 가한다. 18- 24시간 가량 80℃에서 가열 환류한다. T LC (1:5=MeOH :MC, Rf=0.37)로 반응 진행 여부를 확

인한다. 반응이 완결되었으면 실온으로 천천히 냉각한다. 냉각이 다되면 물 (117.3μL ), 10% NaOH (117.3 μL), 물 (351.9μL)를 연속적으로 가 해 반응을 완결한다. 이후 celite를 1cm가량 유리거르게에 깔고 거른 후 회전 증발기에서 용액을 증발시킨 후 열린 컬럼을 한다.

충진 용매로 1:7=MeOH :CHCl3로 한다. 흰색의 고체로 48 % (79%)의 수득률로 얻어진다. 13- b는 더 이상의 분리 정제과정 없이 crude 상태 로 다음 반응을 진행시킨다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.19 (m , 10H ), 4.84 (dd, 2H , J^{a b} = 77.4 Hz, J^{a c} = 11.4 Hz), 4.81 (dd, 2H , J^{a b} = 88.5 Hz, J^{a c} = 11.4 H z), 3.65 (s ,3H ), 3.50 (m , 1H ), 3.18 (m , 3H ), 2.69 (m , 1H ), 2.03 (dt , 1H , J^{a b} = 12.6 Hz, J^{a c} = 4.2 Hz), 1.28 (dd, 1H , J^{a b} = 2 H z, J^{a c} = 12 Hz)

13C NMR (CDCl³, 300MHz) : ppm 139.50 (14C), 139.38 (9C), 129.51 (16C), 129.46 (11C), 128.91 (15C), 128.80 (10C), 128.74 (17C), 128.63 (12C), 87.64 (13&8C), 87.35 (5C), 76.33 (4C), 76.22 (6C), 70.31 (3C), 61.95 (22C), 50.74 (1C), 37.26 (2C)

1 - A m in o - 4 ,5 ,6 - t ri - O - B n - 2 - de o x y m y o - in o s it o l의 합 성 (화 합 물 13 - c )

기본적인 실험방법은 위 13- a의 방법과 같다. T LC (7:1=MC:MeOH, Rf=0.37)이며 60% (93%)의 수득률로 얻어진다.

1H NMR (CDCl³, 300MH z) : δ 7.38 (m , 15H ), 4.97 (dd, 2H , J^{a b} = 57 H z, Ja c = 11.1 Hz), 4.89 (dd, 2H , Ja b = 56.1 Hz, Ja c = 10.8 Hz), 4.75 (s , 2H ), 4.12 (m , 1H ), 3.99 (t , 1H , J = 9 Hz), 3.52 (m , 2H ),