• 검색 결과가 없습니다.

두 통의 병태생리를 이해하는 것은 두통 환자의 평가 와 치료를 쉽게 한다

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "두 통의 병태생리를 이해하는 것은 두통 환자의 평가 와 치료를 쉽게 한다"

Copied!
9
0
0

로드 중.... (전체 텍스트 보기)

전체 글

(1)

□ 종 설 □ Vol. 14 No. 2, November, 2006

1)

두통은 매우 흔한 증상이며, 대부분은 편두통, 긴장형 두통, 군발 두통 같은 일차성 두통이다. 두 통의 병태생리를 이해하는 것은 두통 환자의 평가 와 치료를 쉽게 한다. 지금까지 주로 편두통에 대 한 많은 가설들이 제시되었으며 어느 정도 기전에 대해 진보가 있었다. 하지만 두통의 병태생리는 아

책임저자 : 노영일, 조선대학교 의과대학 소아과학교실 Tel : 062)220-3036, Fax : 062)227-2904 E-mail : ryoung@chosun.ac.kr

직까지 완전히 이해되지 않고 있다. 수십 년 동안 혈관 원인설이 중요하게 인정되어 왔으며, 이론의 근거는 편두통의 전조는 두개내 혈관의 수축으로 발생되고, 두통 통증은 두개내외 혈관의 확장에 기 인하며, 이 통증은 혈관 활성인 펩티드에 의하여 항진된다는 것과 편두통은 박동성이고, 혈관의 확 장제를 투여하면 비슷한 두통이 발생하며, 혈관 수 축제는 두통의 좋은 치료제라는 것이다. Graham 과 Wolff1)는 편두통의 전조 증상은 혈관의 수축으 로 인한 뇌허혈로 인해서 발생하며, 두통은 이차적 혈관 확장으로 인해서 발생한다는 혈관성 기전을

일차 두통의 병태생리

조선대학교 의과대학 소아과학교실

노 영 일

= Abstract =

The Pathophysiology of Primary Headaches

Young Il Rho, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea The primary headaches include migraine, tension-type headache(TTH), cluster headache, and other primary headaches. An understanding of the basic pathophysiology facilitates the assessment and management of patients with headache. There have been remarkable advances in the last decade in unraveling the mystery of primary headaches. The vascular theory has been superseded by the neurovascular phenomenon, which seems to be the permissive triggering factor in migraine and cluster headache. Calcitonin gene-related peptide(CGRP) is one of the main neuropetides involved in the neurogenic inflammation, which is important in the generation of migraine. The serotonin also appears to have a pivotal role in some aspects of migraine pathogenesis. Cortical spreading depression(CSD) seems to be an important phenomenon explaining migraine with aura. The brain stem nuclei(raphe and locus coeruleus) and cortical hyperexcitability may well have a important role in generating CSD. These have been achieved through new imaging modalities such as positron emission tomography(PET) and functional magnetic resonance imaging(fMRI).

In migraine, the throbbing pain is mediated by the sensitization of the meningeal noci- ceptor of trigeminovascular neurons. The sustained sensitization of peripheral trigeminal neurons eventually leads to subsequent sensitization of central trigeminovascular neurons, which can be manifested as cutaneous allodynia. TTH and migraine belong to the same physiological spectrum. However, they are genetically most likely multifactorial.

Key Words : Primary headaches, CSD, CGRP, Sensitization

(2)

제시하였다. 1963년 Wolff2)는 편두통에서 두통은 혈관의 확장과 과관류(hyperperfusion)으로 인해서 일어난다고 하였다. Olesen 등3)은 두통이 시작된 후에도 일부 환자에서는 국소적인 뇌혈류 감소가 지속됨을 보고하면서 이런 이론에 의문을 제기하였 다. 그 이후의 연구들에서 두통이 시작된 후에도 일부 환자에서는 국소적인 뇌혈류가 감소된다는 것 이 보고되었다. 또한 혈관 원인설은 편두통의 전구 증상이나 동반되는 신경학적 증상을 설명할 수 없 고, 편두통 치료제로 사용되고 있는 몇 몇 약들은 혈관에 영향을 미치지 않으며, 편두통 환자의 대부 분이 전조 증상이 없다는 것과 최근 혈류에 관한 연구로 이 이론은 지지를 받지 못하고 있다. 혈관 자체의 변동이 편두통 발작을 동반하거나 몇 몇 증상 발현에 기여할 수도 있겠지만, 편두통 발작을 일으키기 위해서 반드시 필요한 것은 아니며, 편두 통은 뇌 자체의 기능 장애에 기인된다는 이론이 제시되었다. 자극에 의해 뇌혈관을 지배하는 삼차 신경계의 활성으로 혈관 주위 축삭 말단에서 calcitonin gene-related peptide(CGRP), substance P 같은 신경 전달 물질이 유리되고, 이로 인해 혈관 확장, 부종, 비만 세포의 탈과립 등의 신경 염증에 의해 편두통이 발생한다는 것과4) 여러 유발 인자 나 통증에 대한 역치 감소에 의한 두통의 발생과 편두통에 동반된 증상, 시각적 전조뿐만 아니라 감 각적 전조를 설명할 수 있고, 무해자극 통증과 압 통을 설명할 수 있는 신경 원인설이 제시되었다

5-7). 최근 세로토닌 관련설이 제시되었으며, 선택적 세로토닌 작용제가 개발되어 두통 치료에 대한 효 과를 보고하면서 세로토닌이 두통의 병태생리에 중 요한 역할을 하고 있음이 증명되고 있다8).

현재까지 알려진 편두통의 병태생리와 연관된 기본적인 개념은 유전적이나, 어떤 환경적 인자에 의한 것이던 편두통 발작에 대한 뇌 역치가 낮고, 유발인자의 정도가 이 역치를 초과할 때 편두통이 발생한다는 것이다. 발작의 단계별로 보면 비발작 기에는 미토콘드리아의 기능감소, 마그네슘 감소, 칼슘과 글루탐산의 증가에 의한 대뇌피질의 과 흥 분된 상태이며, 전조 증상은 피질 확산성 억제

(cortical spreading depression, CSD)에 의해서 나타난다9). 두통은 CGRP 등의 신경 펩타이드에 의한 혈관 확장과 혈장 단백 유출에 의한 신경성 염증에 의하여 삼차 신경이 활성화되어 발생한다

10). 여기에 통증의 발생과 조절, 중추성 감작을 일 으키는 뇌간의 중추적 기전이 관여한다11). 긴장형 두통의 병태 생리는 널리 알려져 있지 않으나, 임 상적 추적 연구에서 긴장형 두통이 편두통으로 진 행되고, 편두통 또한 긴장형 두통으로 진행되거나 두 질환이 혼합되는 환자가 있는 것으로 보아 편 두통과 같은 생리적 연속선상의 부분이라고 보고하 였다12). 유전적인 요인은 모든 종류의 두통에서 고 려되고 있으나 이제까지 편두통에 대한 두 가지 유전자만 밝혀져 있으며 대부분 유전 방식은 다인 자성으로 제시되고 있다. 또한 만성 긴장형 두통에 서 유전적 요인이 중요시 되고 있다. 여기에서는 통증에 민감한 해부학적 구조 및 두통 통증의 통 로와 요즘 연구가 활발히 이루어지고 있는 편두통 의 병태 생리에 대하여 주로 기술하고자 한다.

1. 통증의 경로와 해부학적구조

두통의 병태생리를 이해하기 위해 통증의 경로 와 해부학적 구조를 아는 것이 도움이 된다. 먼저 통증의 경로를 알아보기 위해서 통증에 민감한 구 조를 알아야하는데 재미있는 것은 뇌 자체는 직접 통증을 느끼지 못 한다는 것이다. 머리 부위에서 통증을 느낄 수 있는 부위는 두개 내 정맥동 및 큰 가지 정맥들, 경막을 포함한 동맥들과 두개골 밖에 있는 피부, 피하조직, 근육, 두개 외 동맥들 및 골막, 눈, 귀, 비강 및 부비동의 미세한 구조물 들, 그리고 삼차신경(V), 설인신경(IX), 미주신경 (X) 및 제 1-3 경추신경들이 통증 민감성 구조물 들인 것으로 알려져 있다. 이러한 구조물들은 삼차 신경이나 상부 경추 신경(C1-3)의 신경 지배를 받 고 있다. 뇌 경막처럼 히스타민을 유리하는 비만세 포가 풍부하고 substance P, neurokinin A, CGRP 등을 함유하는 삼차 신경의 지배를 받는 통증에

(3)

민감한 구조물들은 신경성 염증을 일으키기에 적합 하다. 동통에 민감한 신경 섬유는 동통 신호를 뇌 내의 동통 수용 중추로 보낼 뿐만 아니라 직접적 으로 신경성 염증을 일으켜 동통을 일으킨다.

동통의 기전을 이해하는데 있어 세 가지 중요한 요소인 뇌 혈관, 뇌 혈관의 삼차 신경 지배와 삼차 신경계와 부교감신경 배출(outflow)과의 반사 연결

(reflex connection)을 고려해야한다13). 삼차 신경 혈관 경로는 뇌막을 지배하는 삼차 신경절에 있는 일차 신경 세포인 통증 수용기(nocireceptors), 뇌막, 안구 주위나 목 근육으로 오는 통증 신호를 받아 들이는 이차 삼차신경-시상 통로 신경 세포, 통증 신호를 시상에서 피질로 보내는 삼차 시상-피질 신경세포와 첫 몸감각 피질에 위치한 피질 신경세 포로 구성되어 있으며(Fig. 1)14), 두통 인식의 신경 구조적 과정은 Table 1과 같다. 통증의 경로를 보 면 동통에 민감한 경막이나 상부 경부의 혈관을 지배하는 삼차신경의 통증 수용기에서 통증의 신호 를 삼차 신경절에 전달하고, 일부는 동측성으로 청 색 반점(locus caeruleus)을 통해 곧바로 뇌피질에 전달되어 뇌피질에서 통증을 인식하며, 일부는 교 차하여 반대쪽 신경 경로(quintothalamic track)를 따라 시상부에 전달되고, 솔기 미핵(dorsal raphe nucleus)을 통해 피질에서 통증을 인식한다. 이 때 뇌줄기에서 동통의 억제와 촉진을 조절한다.

2. 유발 인자(Trig g ers)

외부 환경으로부터의 스트레스 기간, 스트레스 후 기간, 기후 변화, 냄새, 수면 형태의 변화들, 여 성의 생리 주기와 동반된 체내 호르몬의 변동, 후 각 자극과 전조 또는 식품이나 그 함유물과 같은 외인성 화학물질 같은 유발 인자들의 자극은 뇌막 혈관에 분포하는 삼차신경 혈관계를 활성화시켜 통 각 정보를 삼차 신경절을 경유하여 연수와 상부 Fig. 1. The trigeminovascular pathway subserving

migraine pain. Neurons in the trigeminal ganglion (Tg) that innervate the meninges(i.e., meningeal nociceptors) carry pain signals to trigeminovasc- ular neurons in the spinal trigeminal nucleus (SpV). From there the pain signals are conveyed to several thalamic nuclei(Th) en route to the somatosensory cortex, where the perception of pain is formed. Cited from reference 14.

Table 1. Neuroanatomic Processing of Vascular Head Pain

Target innervation Structure Comments

Cranial vessels and dura mater 1st

2nd

3rd

4th

Ophthalmic branch of trigeminal nerve Trigeminal ganglion Trigeminal nucleus

(quintothalamic tract) Thalamus

Cortex

Middle cranial fossa Trigeminal nucleus caudalis

and C1/C2 dorsal horns Ventrobasal complex, medial

nucleus of posterior group, intralaminar complex Insulae, frontal cortex, anterior

cingulate cortex, basal ganglia

(4)

척수의 동통 중추와 시상을 경유하여 대뇌 피질로 전달함으로써 대뇌 피질에서 통증으로 인식된다.

또한 신경 활성 펩타이드를 분비 시켜 혈관을 확 장시키고 신경성 염증 반응을 일으켜, 지각 신경의 감수성을 더욱 증가시킴으로써 평상시에는 두부의 흔들림에 의한 경미한 두개내압 증가나 기침, 심장 박동에 따른 맥압의 변화 같은 무해한 자극들이 고통스러운 것으로 인지된다. 즉 편두통의 시작은 일반적으로 이러한 여러 상황과 관련이 있음을 알 수 있다. 이런 관련은 편두통 발작의 시작이 통증 수용 부위의 직접적인 관련보다는 삼차 신경 혈관 계 활성화에 관련이 있는 뇌 영역에서 시작된다는 가능성을 높여 주고 있다15).

Bursrein 등14)은 유발 인자가 뇌막의 통증 수용 기를 활성화시키는 경로는 침분비 상핵(superior sa- livatory nucleus, SSN)에 있는 전신경절 부교감 신 경세포와 나비입천장 신경절(sphenopalatine gan-

glion, SPG)에 있는 후신경절 부교감 신경세포가 관련이 있음을 제시하였다. 이들의 가설에 의하면, 여러 유발 인자에 의해 뇌 영역에서부터 시작되거 나 활성화되는 정보는 SSN에서 받아들여지고 SPG 의 신경세포에 전달되어 뇌막 말단으로부터 아세틸 콜린, 혈관활성 장관 폴리펩타이드(vasoactive in- estinal polypeptide, VIP), 일산화 질소(nitric oxi- de, NO)의 분비를 자극하여 뇌 혈관 확장, 혈장 단백 유출과 뇌막 말단의 통증 수용기를 활성화 시키는 염증 분자들의 분비를 일으킨다(Fig. 2).

3. 피질 확산성 억제(CSD), 전조 증상과 두통 발생

CSD은 편두통의 전구 증상을 잘 설명하는 중요 한 현상이다9). Leao16)는 동물의 대뇌 피질에 자극 을 주어 미세한 전류의 변화를 피질뇌전도(electro- corticogram)을 이용하여 기록한 결과 전류의 변화 가 분당 2-3 mm의 속도로 후두부로부터 전두부

Fig. 2. A proposed parasympathetic pathway for the activation of meningeal no- ciceptors. Preganglionic parasympathetic neurons in the superior salivatory nucleus (SSN) can trigger intracranial vasodilation and the release of nitric oxide in the me- ninges through postganglionic parasympathetic neurons in the sphenopalatine ganglion (SPG). A: The SSN receives input from over 50 limbic and hypothalamic brain areas (red dots) whose activity may be influenced by common migraine triggers. B:

Examples of SSN afferents proposed to be involved in migraine triggering by olfac- tory stimuli(Pir), food and sleep deprivation(LH), stress or poststress(PVN, BNST, PAG). BNST, bed nucleus stria terminalis; LH, lateral hypothalamus; PAG, peri- aqueductal gray; Pir, piriform cortex; PVN, paraventricular hypothalamic nucleus.

Cited from reference 14.

(5)

쪽으로 이동하는 것으로 보고하였다. Woods 등17) 은 편두통의 전조 증상으로 나타나는 시야 장애가 대뇌 후두부에서 시작하여 앞쪽으로 진행하는 CSD 에 의해 유발됨을 뇌 양전자 방출 단층 촬영(brain PET)을 통하여 보고하였다. 대뇌 피질의 혈류가 전조 증상과 거의 동시에 국소적으로 감소하였고, 후두부 양쪽 끝에서 시작하여 앞으로 서서히 진행 하였다가 두정엽과 측두엽 부위에서 멈추었다가 수 분후 후두엽으로부터 다시 국소 뇌혈류가 회복되었 는데 이는 확산성 혈량감소증(spreading oligemia)으 로 설명될 수 있으며, Leao16)의 CSD와 일치하는 소견이었다.

이후 CSD가 편두통 유발에 관련이 있는가에 의 문이 있었다. CSD와 삼차 신경 혈관계에 의한 편 두통의 발작과의 관계는 60전부터 가설화되어 왔 으나 아직 완전히 이해되지 못하고 있다. Mosko- witz 등18)은 CSD가 뇌 경막의 구심성 신경을 탈 분극 시키고, 삼차 신경 미핵(trigeminal nucleus caudalis, TNC)의 c-fos 발현을 유도한다고 발표 하여 처음으로 CSD과의 직접적인 관계를 증명하 였다. CSD는 뇌경막 혈관주위의 민감한 감각 신경 말단에서 substance P, CGRP 등의 신경 펩타이 드를 유리시킴으로써 신경성 염증을 일으키고 삼차 신경 혈관계를 활성화 시키고19), 통증 인식에 중요 한 뇌 구조로 알려진 동측 TNC를 활성화시킨다18). 유전적 요인과 환경적 요인들이 CSD의 역치를 낮 게 함으로써 개인적인 민감성을 높이고, 피질성 흥 분은 CSD을 시작할 수 있는 세포외의 K+과 글루 탐산염(glutamate)의 충분한 증가를 일으킨다. 직 접적인 뇌피질의 손상, 높은 농도의 흥분성 아미노 산이나 K+에 대한 노출, 직접적인 전기적 자극, Na/K-ATPase의 억제, 에너지 부족 같은 몇 몇 다양한 자극은 CSD를 일으킨다20). 이것은 경미한 뇌조직의 탈분극과 세포외 K+의 수치의 변화에 의 해서도 일어난다. 또한 흥분성 전달 물질이 편두통 환자들(전조 및 무전조)에게서 무증상기에 혈장 농 도가 증가되어있고, 급성기에는 농도가 더욱 더 증 가한 것으로 관찰되어 이들 신경 전달 물질이 유 전적으로 결함이 있어 세포내 재흡수가 잘 안되어

CSD가 유발되는 것이 아닌가 한다. 최근 보고에서 가족성 편마비 편두통 1형 돌연변이가 있는 쥐에 서 비정상적으로 CSD 역치가 낮았고, 이 표현형은 신경 전달 물질의 유리의 증가와 관련이 있었다21). 이와 관련하여 편두통 예방적 약물로 CSD를 증가 시켜 편두통 발작의 빈도를 감소시킬 수 있는지를 연구한 결과 CSD의 빈도를 감소시키고, CSD의 역치는 예방 약물의 치료 용량과 기간에 비례하였 20).

4. 일차 두통에서의 C G RP

CGRP는 삼차 신경의 말단에서 분비되며 37개 의 아미노산으로 구성된 신경 펩타이드의 하나이 다. 주요 뇌혈관과 작은 연질막 혈관을 지배하고 있는 신경에 CGRP를 함유하는 신경들이 많이 분 포하고 있으며, 삼차 신경의 제 1분지인 안분지에 많이 포함되어 있다. CGRP는 강력한 뇌혈관 확장 제로 혈장 단백 유출을 유도하여 혈관 확장과 신 경성 염증을 일으켜 통증을 유발하는 것으로 알려 져 있다10). 이것은 편두통의 병태생리를 이해하는 데 매우 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 CGRP 의 억제는 편두통 발작의 조절에 도움을 줄 것으 로 생각된다. 삼차 신경 섬유의 활성은 CGRP에 매개된 신경성 뇌경막의 혈관 확장을 일으키고, 이 것은 Dihydroergotamine(DHE)나 트립탄 제제로 차단할 수 있다22). 비펩타이드 CGRP 수용기의 길 항제인 BIBN4096BS가 두개뇌 혈관의 확장을 막 고, 신경성 염증을 억제함을 보고하였다. 최근 이 CGRP 수용기의 길항제인 BIBN4096BS가 편두통 치료에 있어 트립탄 만큼 효과적이고 내성이 좋으 며, 치료 두 시간 후 반응율이 60%로 트립탄의 효 과와 비슷하다고 보고되었다23).

Juhasz 등24)의 실험에서 CGRP는 편두통이 있 는 동안 증가했고 편두통 정지 후에는 정상으로 되 돌아오는 것을 관찰하였다. 올라간 CGRP 수치는 발작의 시간과 관련이 있었고, 편두통의 심한 정도 와 가장 상관관계가 있었다. 군발 두통에서도 역시 발작 동안에 CGRP의 증가가 있었고, 5-HT1B/1D 용기의 길항제에 의해 감소되었다25). 긴장형 두통

(6)

에서 CGRP는 정상이었으며, 다만 박동성 동통을 동반한 환자에서는 CGRP 수치가 높았다26).

5. 편두통에서 세로토닌의 역할

중추 신경계에서 세로토닌의 기능 부전은 편두 통에 대한 환자의 감수성에 영향을 주는 유발인자 이다. 편두통 발작과 발작사이에 5-HT에 매개된 반응의 비정상적 과정과 PET 연구에서 세로토닌 중추인 솔기 미핵과 청색반점에서의 활성을 보여주 었다11). 편두통 환자는 ergotamine, amitriptyline 같은 세로토닌성 약물과 5-HT1B/1D 수용기의 선택 적인 작용제인 트립탄에 효과적으로 치료된다. 편 두통 치료로 amitriptyline을 저용량으로 오랫동안 투여하면 지속적으로 5-HT 재흡수 억제와 지속적 인 5-HT 신경 전달 증강을 일으킬 수 있다27). 트 립탄의 효과는 신경 말단으로부터 신경 펩타이드의 유출을 억제하여 혈관의 확장과 신경성 염증을 막 고, 통증 신호 전달을 감소시킨다8). 편두통 환자는 대부분 빛이나 소리에 민감하다. 이런 대뇌 피질의 민감성의 증가는 중추에 낮은 5-HT의 전달에 의 해 유발된다. 또한 세로토닌과 CSD의 관계에 대한 최근 쥐 실험 연구에서 5-HT 결핍은 CSD의 증강 을 일으키고, CSD는 삼차신경 통증 수용기를 활성 화 시킨다28).

6. N itric Ox ide (N O)와 편두통

편두통에서 NO가 중요한 역할을 할 것이라는 가설은 NO 공여자인 glycerly trinitrate(GTN)을 정맥 주사 했을 때 편두통을 앓고 있는 환자에서 편두통과 유사한 통증을 유발시킴이 밝혀지면서 알 려지게 되었다29). 그 후 여러 연구에서 GTN이 편 두통을 유발시키는 기전으로 NO를 매개한 혈관 삼출의 증가와 혈관 확장이 주된 요인이라고 하였 다. NO 합성효소 억제제가 CGRP로 인한 혈관 확 장을 억제한다고 보고되었다30). 유발 인자에 의한 편두통 발생 기전에서 삼차 신경 말단에서 NO가 유출되어 혈관의 확장과 편두통이 발생한다는 보고 와 일치한다14). 또한 NO의 염증 반응과 cycloxy- genase-2(COX-2)와 관련이 있는데, 이는 COX-2에

의해 생성된 prostaglandin이 강력한 혈관 확장제 라는 것이며, NO을 감소시키면 COX-2의 발현을 감소시키고 혈관 확장을 줄일 수 있을 것이다. 현 재 임상적으로는 선택적 COX-2 억제제인 cele- coxib과 rofecoxib이 두통의 치료제로 도움이 되었 다는 보고가 있다31, 32).

7. 두통에서의 중추 기전(Central mechanism in he adache)

편두통 발작 동안, 환자들은 흔히 박동성 두통이 있거나 두피와 눈 주위의 피부에 피부 무해 자극 통증(cutaneous allodynia)이 동반된다33). 박동성 두통이나 무해 자극 통증은 말초와 중추의 감작화 로 설명할 수 있다.

1) 말초의 감작화(Peripheral sensitization) 많은 환자는 통증이 오래 지속되거나 반복되면 통증 수용 신경 섬유들이 촉진된 충동 신호를 가 지는 감작화된 통증 체계가 동반된다. 이렇게 이미 감작된 섬유의 활성이 있는 환자는 통증이 더 심 하고, 통증이 나타나는 부위가 증가한다. 말초의 감작화 증거로, 동물 실험에서 염증 인자인 혈장 단백(serotonin, histamine, bradykinin 및 prosta- glandin)을 경막 혈관에 투여하면 일차 감각 신경 세포는 빠른 속도로 과감작되어 작은 자극에도 큰 반응을 보였다. 이는 편두통에서 박동성 두통은 삼 차 신경 혈관 신경세포가 두개내의 무통성의 변화 에 과반응을 보이는 뇌막의 통증 수용기의 감작화 로 발생한다는 것이다34). 이런 과반응으로 편두통 환자에서 박동성 두통이 발생하고, 기침을 하거나 고개를 숙이거나, 육체적 활동에 의해서 악화된다.

2) 중추의 감작화(Central sensitization) 염증 인자는 경막이나 안면부로부터 정보를 받 는 중추 삼차 신경세포에서도 비슷한 현상을 유발 하여 경막의 자극이나 피부의 기계적 혹은 온도 자극에 대한 역치가 낮아진다. 말초 삼차 신경세포 의 지속적 감작화는 연속적으로 중추의 삼차 신경 혈관 신경세포의 감작화를 발생시키며, 이러한 중 추 기전에 의한 과민성은 10시간까지도 지속된다

35). 무해 자극 통증은 두개내(혈관이나 수막) 및

(7)

두개외(피부)로부터 정보를 받는 중추 신경세포의 민감도 증가를 반영하며, 반대편 두부와 팔의 무해 자극 통증은 시상의 삼차 신경세포의 감작에 의한 것이다33). 이러한 중추의 감작의 발생은 급성기 치 료가 늦을 때 치료의 효과를 떨어뜨린다는 것이다.

그러므로 중추의 감작의 발현을 예방하기 위해서는 가능한 일찍 급성기 약물을 투여해야한다. 경막 혈 관 확장에 의한 중추 삼차 신경세포의 감작은 연 접전 5-HT1B/1D 수용체의 활성화에 의해 삼차 신 경 혈관 신경 세포의 축삭의 말단과 삼차 신경 미 핵 부위로의 전달을 억제함으로써 차단된다36). 최 근 Jakuboski 등37)은 트립탄 치료에 실패한 환자 에게 중추에 작용하는 cycloxygenase(COX1/

COX2) 억제제를 투여하면 편두통에서의 무해자극 통증을 끝내고, 진행하는 중추 감작화를 억제한다 고 보고하였다.

8. 유전(Genetics)과 통로병증(Channelopathy) 유전적인 요인은 모든 종류의 두통에서 고려되 고 있으나, 일부 질환을 제외하고는 정확한 역할을 규명하기 힘들며, 아마도 다양한 요인이 관여하리 라 생각한다. 편두통은 70-80%에서 가족력이 있는 유전적 영향이 높은 질환이다. 가족성 편마비 편두 통(FHM)은 드문 질환이며, 상염색체 우성으로 유 전되는 전조 편두통의 심한 변이형이다. FHM 제 1형은 19번 염색체(19p13)의 P/Q형 칼슘 통로 유 전자(CACNA1A)의 돌연변이로 칼슘 통로 이상에 의해 초래된 중추신경 세포의 과다흥분에 기인한 통로병증일 가능성이 제시되었다38). FHM 제 2형은 1번 염색체(1q23)의 Na, K-ATPase의 alpha2 아단위 (ATP1A2)의 돌연변이가 동반된다39). 그러나 아직 가족에서의 유전자자리 이질성에 대한 증거는 없 다. 전조 편두통의 다른 형태인 CADASIL의 이상 유전자는 Notch 3인 것으로 밝혀졌다. 최근 보고에 서 FHM 제 3형은 2번 염색체(2q24)의 신경 세포 의 voltage-gated sodium channel gene(SCN1A) 의 돌연변이가 있으며, 간질과 동반된다고 하였다40). 또한 시냅스 틈새로부터 글루탐산을 제게 하는데 관 여하는 EAAT1(encodes the glutamate transporter

excitatory amino acid transporter1) 유전자 (SLC1A3) 돌연변이가 CACN A1A나 ATP1 A2의 돌연변이 없이 삽화성 실조증, FHM과 간질에서도 확인되었다41). 이들의 소견은 간질과 편두통과의 관 련을 제시해준다. 혈관과 호르몬 유전자 변이가 편두 통 감수성에 중요한 역할을 한다는 보고가 있었으며

42), 이에 대한 연구는 더 이루어져야 할 것이다.

두통은 소아과 의사가 흔하게 접하는 질환이며, 대부분 원인이 없는 일차성 두통이다. 두통의 병태 생리의 이해는 두통 환자를 평가하고 치료하는데 도움이 된다. 수십 년 동안 혈관 원인설로 설명되 어 왔지만, 혈관 원인설로는 설명할 수 없는 것들 과 군발 두통 같은 다른 일차성 두통을 설명할 수 있는 신경 원인설이 제시되었으며 활발히 연구가 되고 있다. 신경 원인설에서 중요한 삼차 신경 혈 관 경로와 여기에 관련된 세로토닌, CGRP, NO 같은 신경물질들의 역할에 대한 많은 보고가 되고 있다. 세로토닌 작용제, CGRP의 길항제, NO syn- thetase 억제제가 신경성 염증과 혈관 확장을 억제 하여 편두통에 효과가 있음이 밝혀짐으로써 두통 치료에 많은 발전이 있었다. 전조 증상과 관련이 있는 CSD가 두통을 유발하느냐에 대한 의문이 제 시되면서 여러 측면에서 접근이 되고 있다. 피질의 과흥분, 미토콘드리아의 기능부전, 세로토닌 결핍, 유전적 요인과 환경적 요인들이 CSD의 역치를 낮 음으로써 개인적인 민감성을 높이고, CSD가 뇌 경 막의 구심성 신경을 탈분극시키고 감각 신경 말단 에서 substance P, CGRP 등의 신경 펩타이드를 유리시킴으로써 두통을 유발되는 것으로 제시되고 있다. 유전적인 요인은 모든 종류의 두통에서 고려 되고 있으나, 일부 질환을 제외하고는 정확한 역할 을 규명하기 힘들며, 아마도 다양한 요인이 관여하 리라 생각한다. 아직까지 두통에 대한 병태 생리가 완전히 이해되지는 않고 있지만, 많은 이론이 제시 되고 밝혀짐으로써 여러 약물의 개발과 그 약물의 효과에 대한 연구들이 이루어지고 있다. 두통의 병

(8)

태 생리를 좀 더 정확히 알 수 있다면 가장 적절 한 단계에서 진행을 차단하는 약물이 개발될 수 있으리라 생각된다. 지금까지 알려진 병태 생리와 개발된 약물에 대한 이해와 적절한 약물, 적절한 시기의 치료는 약물의 효과를 최대화할 수 있고, 두통이 만성으로 진행되는 것을 막을 수 있을 것 으로 생각한다.

References

1) Graham JR, Wolff HG. Mechanism of migraine headaches and action of ergotamine tartate. Arch Neurol Psychiatry 1938;39:737-63.

2) Wolff HG. Headache and other head pain. 2nd ed. Oxford University Press, New York 1963.

3) Oleson J, Larsen B, Lauritzen M. Focal hype- remia followed by spreading oligemia and im- paired activation of rCBF in classic migraine.

Ann Neurol 1981;9:344-52.

4) Williamson DJ, Hargreaves RJ. Neurogenic in- flammation in the context of migraine. Microsc Res Tech 2001;53:167-8.

5) Goadsby PJ. Migraine pathophysiology. Hea- dache 2005;45(Suppl 1):S14-24.

6) Kim BK. Pathophysiological basis of migraine therapy. Korean J Headache 2005;6:6-13.

7) Sanchez-del-Rio M, Reuter U. Migraine aura:

new information on underlying mechanisms.

Curr Opin Neurol 2004;17:289-93.

8) Ferrari MD. Migraine. Lancet 1998;351:1043-51.

9) Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura. The spredding depression theory. Brain 1994;117:199-210.

10) Moskowitz Ma. Neurogenic inflammation in the pathophysiology and treatment of migraine.

Neurology 1993;43:S16-20

11) Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H, Schayck RV. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1:658-60.

12) Cady R, Schreiber C, Farmer K, Sheftell F.

Primary headaches: a convergence hypothesis.

Headache 2002;42:204-16.

13) Goadsby PJ, Lipton RB. Ferrari MD. Migraine- current understanding and treatment. N Engl J Med 2002;346:257-70.

14) Burstein R and Jakubowski M. Unitary hypo- thesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine. J Comp Neurol 2005;493:

9-14.

15) Zagami AS, Rasmussen BK. Symptomology of migraine without aura. In: Olesen J, Tfelt- hansen P, Welch MA, editors. The headaches.

New York: Raven Press 2000;337-43.

16) Leao AA. Spreading depression of aactivity in cerebral cortex. J Neurophysiol 1944;7:33-5.

17) Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spon- taneous migraine headache. N Engl J Med 1994;331:1689-92.

18) Moskowitz MA, Nozaki K, Kraig RP. Neocor- tical spreading depression provokes the expre- ssion of c-fos protein-like immunoreactivity within trigeminal nucleus caudalis via trigemi- novascular mechanisms. J Neurosci 1993;13:

1167-77.

19) Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002;8:136-42.

20) Ayata C, Jin H, Kudo C, Dalkara T, Mosko witz MA. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann Neurol 2006;59:652-61.

21) van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Piz- zorusso T, Kaja S, Broos L, Cesetti T, et al.

A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical sprea- ding depression. Neuron 2004;41:701-10.

22) Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill RG, She- pheard SL. Sumatriptan inhibits neurogenic vasodialation of dural blood vessels in the an- aesthtized rat-intravital microscopic studies.

Cephalagia 1997;17:525-31.

23) Arulmani U, Schuijt MP, Heiligers JP, Willems EW, Villalon CM, Saxena PR. Effects of the calcitonin gene-related peptide(CGRP)receptor antagonist BIBN4096BS on alpha-CGRP-induced regional haemodynamic changes in anaesthetised rats. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2004;94:

291-7.

24) Juhasz G, Zsomobok T, Modos EA, Olajos S, Jakab B, Nemeth J et al. NO-induced migraine attack: strong increase in plasma calcitonin gene-related peptide(CGRP)concentration and

(9)

negative correlation with platelet serotonin re- lease. Pain 2003;106:461-70.

25) Goadsby PJ, Edvinsson L, Joint 1994 Wolff Award Presentation. Peripheral and central tri- geminovascular activation in cat is blocked by the serotonin(5-HT)-1D receptor agonist 311 C90. Headache 1994;34:394-9.

26) Ashina M, Bendsten L, Jensen R, Schifter S, Jansen-Oleson I, Oleson J. Plasma levels of calcitonin gene-related peptide in chronic ten- sion type headache. Neurology 2000;55:1335-40.

27) Pringsheim T, Diksic M, Dobson C, Nguyen K, Hamel E. Selective decrease in serotonin synthesis rate in rat brain stem raphe nuclei following chronic administration of low dose of amitriptyline: An effect compatible with an anti-migraine effect. Cephalagia 2003;23:367-75.

28) Supornsilpchai W, Sanguanrangsirikul S, Ma- neesri S, Srikiatkhachorn A. Serotonin deple- tion, cortical spreading depression and trige- minal nociception. Headache 2006;46:34-9.

29) Olesen J, Iversen HK, Thomsen LL. Nitric oxide supersensitivity: A possible molecular mechanism of migraine pain. Neuroreport 1993;

4:1027-30.

30) Akerman S, Williamson DJ, Kaube H, Goadsby PJ. Nitric oxide synthetase inhibitors can an- tagonize neurogenic and calcitonin gene-related peptide induced dilation of dural meningeal vessels. Br J Phamacol 2002;137:62-8.

31) Peres MF, Silberstein SD. Hemicrania continua repons to cyclooxygenase-2 inhibtors. Headache 2002;42:530-1.

32) Saper J, Dahlof C, Tfelt-hansen Y, Klipfel M, Geibel B, Barraclough E, et al. Efficay and safety of rofecoxib for the acute treatment of migraine: combined results of two randomized, placebo-controlled trials. Pain 2004;5 (Suppl 1): S64

33) Burstein R, Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Ransil BJ, Bajwa ZH. An association between migraine and cutanous allodynia. Ann Neurol 2000;47:

614-24.

34) Strassman AM, Raymond SA, Burstein R.

Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headache. Nature 1996;384:

560-4.

35) Burstein R, Yamamura H, Malick A, Strassman AM. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial sti- mulation in brain stem trigeminal neurons, J Neurophysiol 1998;79:964-82.

36) Levy D, Jakubowski M, Burstein R. Disruption of communications between peripheral and cen- tral trigeminovascular neurons mediates the anti- migraine action of 5-HT1B/1D receptor agonists.

Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 4274-9.

37) Jakubowski M, Levy D, Goor-Arjeh I, Collins B, Bajwa Z, Burstein R. Terminating migraine with allodynia and ongoing central sensitization using parenteral administration of COX1/COX2 inhibitors. Headache 2005;45:850-61.

38) Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, Vergouwe R, van Eijk PJ, Oefner SM, et al.

Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87:

543-52.

39) De Fusco M, Marconi R, Silvestri L, Atorino L, Rampoldi M, Morgante L, et al. Haploinsuf- ficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat Genet 2003;

33:192-6.

40) Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, Babini E, Lorenz-Depiereux B, Biskup S, et al. Mu- tation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine.

Lancet 2005;366:371-7.

41) Jen JC, Wan J, Palos TP, Howard BD, Baloh RW. Mutation in the glutamate transporter EAAT1 causes episodic ataxia, hemiplegia, and seizures. Neurology 2005;65:529-34.

42) Colson NJ, Lea RA, Quinlan S, Griffiths LR.

The role of vascular and hormonal genes in migraine susceptibility. Molecular Genetics and Metabolism 2006;88:107-13.

수치

Table 1. Neuroanatomic Processing of Vascular Head Pain
Fig. 2. A proposed parasympathetic pathway for the activation of meningeal no- no-ciceptors

참조

관련 문서

Alternative splicing; 그림은 하나의 유전자가 다양한 splicing을 통하여 multiple mRNA를 만드는 것을 보여준다.. WT1 유전자 (돌연변이가 생기면 kidney tumor를

Branched chain amino acid (BCAA)...

 환자의 전신적 위험성을 인식하고 치료 전에 주치의에게 자문 을 구한다... 치료를

‘풀 비린내’는 자신의 행동에 대한 반성과 경계의 의 미를 담고 있는 것으로 이를 인간과 대비되는 자연의 영속성 으로 이해하는 것은 적절하지 않다...

내과적, 외과적 질환으로 치료를 받고 있는 환자의 경우, 다양한 정신과적 증상을 가지고 있기 때문에 이에 대한 평 가 및 적절한 치료가 필요하게 된다. 스트레스

Cathode측면에서는 앞에서 언급한 것처럼 일함수가 낮은 1~2족 금속을 사 용하면 되는데 일반적으로 1~2족 금속들은 쉽게 산화되기 때문에 Al 와 같이 비교적

β -cateni n 유전자 돌연변이는 대장암에서 주로 연구되었고 9-11) , 최근 유령세포가 나타나는 모기질종,두개인두종과 석회화 치성낭에서 β-cateni n

균의 산도 screening 실험을 통해 대표적인 유산균 6종 ( Leuconostoc kimchii, Lactobacillus paraplantanum, Leuconostoc gasicomitatum, Lactobacillus