Walker-Warburg (WWS) 1942 에 의해 처음 보고 된 흔치 않은 선천성 상 Walker

서 론

증후군 은 년

Walker-Warburg (WWS) 1942 에 의해 처음 보고 된 흔치 않은 선천성 상 Walker

염색체 열성 질환으로 심각한 뇌 기형 근육 퇴행 , 위축 그리고 눈의 이상을 특징으로 하며 정신지체 , 및 발작 등이 동반된다

. Fukuyama 선천성 근 육 퇴행 위축 (FCMD) 이나 근육 눈 뇌 병 - - (Muscle- 과 유사한 질환으로 근육과 eye-brain disease)

신경의 생성에 중요한 역할을 하는 -dystroglycan α 의 당화 현상 결함에 의해 발생하는 것으로 알려져

접수 :2010년 8월11 , 1일 차 수정:2010년8월 6일 차 수정

2 :2010년10월11 ,일 승인:2010년10월11일 책임저자 : 이인구 가톨릭대학교 서울성모병원 소아청소년과,

Tel : 02)2258-6186, Fax: 02)537-4544 E-mail : iglee@catholic.ac.kr

있다

. 국내에서 임상소견을 근거로 WWS 을 보고

한 사례는 있으나

근육 생검을 통하여 확진한 경 우는 아직까지 접하지 못하였다 이에 저자들은 발 . 작을 주소로 내원한 개월 된 환자에서 뇌 자기공명 5 영상 근육 생검 안구 검사 그리고 혈액검사를 통 , , , 하여 이상 소견을 확인하였기에 문헌고찰과 함께 보 고하는 바이다.

증 례

환 자 : 이 ○○ , 남아 , 5 개월

주 소 : 생후 4 개월 이후에 발생한 발작 현병력 : 생후 4 개월 때 고열이 있으면서 전신 강 직 간대 발작을 일으킨 이후 깜짝 놀래는 듯한 양 - 상의 발작 전신 강직 발작 또는 사지에서 촛점성 ,

발작을 주소로 내원한 Walker-Warburg 증후군 1례

가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실

김성구 이진영 김영훈ㆍ ㆍ ㆍ이인구

= Abstract =

A Case of Walker-Warburg Syndrome Presented with Seizures

Seong Koo Kim, M.D., Jin Young Lee, M.D., Young Hoon Kim, M.D. and In Goo Lee, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul

Walker-Warburg syndrome (WWS) is a rare autosomal recessive disorder charac- terized by congenital muscular dystrophy, brain (lissencephaly, hydrocephalus, cere- bellar malformations) and retinal abnormalities, and is associated with mental retarda- tion and seizures. In 1942, Walker was the first to report a case of WWS. As Fu- kuyama congenital muscular dystrophy or muscle-eye-brain disorder, it has been demonstrated that the glycosylation defects of α-dystroglycan which take a great role in muscle and neuron regeneration are at the root of these disorders. We report a five months old male patient who was presented with seizures as the chief com- plaint and was diagnosed with WWS, based on clinical criteria, MRI, muscular biopsy, ocular examination, and laboratory findings.

Key Words : Muscular dystrophies, Lissencephaly

발작 증상이 하루에도 여러 차례 나타나고 있었다.

출생력 : 환자는 첫째 아이로 재태 기간 35 주 일 4 만에 제왕절개분만을 통하여 출생 하였으며 이미 임 신 29 주에 시행한 산전 초음파에서 수두증을 확인 한 바 있었다 출생 시 울음 및 움직임이 없고 전신 . 에 청색증이 있었으며 APGAR 점수는 1 분에 3 , 점 분에 점으로 신생아 중환자실에 입원하여 치료 5 6

받았다 출생 시 신체계측 백분율은 체중 . 2.83 kg

백분위수 두위 으로 백분위

(50-75 ), 38.5 cm (90 수 이상 측정되었다 ) .

가족력 : 경련이나 특별한 질병은 없었다.

과거력 : 생후 50 일경에 수두증 치료를 위해 뇌 실 복강 단락술을 시행하였다 - .

발달력 : 부모와 눈을 맞추지 못하며 고개를 가누 지 못하고 있었다.

이학적 소견 : 입원 시 활력 징후는 체온 36.4 , ℃ 심박수 120 회 분 호흡수 / , 20 / 회 분 이었다 신체 계 . 측에서 체중 6.2 kg (3 백분위수 미만 ), 신장 61.5

백분위수 두위 백분

cm (3-0 ), 41 cm (10-25 위수 이었다 머리의 모든 봉합선은 닫혀있었으며 ) . 머리 형태가 위로 올라간 탑상두 모양을 보이고 있 었다 앞숫구멍은 촉진 상 부드러웠으나 돌출되어 . 있었고 크기는 5 5 cm × 이었다 양안의 움직임이 . 비대칭적이고 우안이 아랫쪽을 향한 일몰현상을 보 이고 있었고 귀는 처진 귀를 이루고 있었다(Fig. 1).

흉부 청진상 천명음이 들렸지만 호흡 곤란 소견 은 없었고 간이나 비장은 촉지 되지 않았으며 사지

의 이상 소견은 없었다 신경학적 소견에서 심부 건 . 반사는 저하되어 있었으나 바빈스키 반사 및 발목 간대성 경련 등의 병적 반사는 관찰되지 않았고 당 , 김 반응에서 head lag 소견을 보이는 등 전반적으 로 저 긴장 상태였다 안과적 진찰에서는 우안의 작 . 은 안구증 및 망막 박리 좌안의 망막 형성 이상 소 , 견이 관찰되었다.

검사 소견 : 말초 혈액 검사에서 백혈구 10,350/

mm

, 혈색소 11.5 g/dL, 혈소판 348,000/mm

로 정상 이었지만 혈액 화학 검사상에서 LDH 1391 으로 IU/L, CPK 2428 IU/L (CK-MM 100%) 증가 소견을 보였다 톡소포자충 풍진 거대세포바 . , , 이러스 헤르페스 바이러스 등의 선천성 감염에 대 , 한 항체검사는 모두 음성 소견을 보였고 신생아실 , 에서 시행한 Tandem mass screening 결과도 정 상으로 대사성 또는 유전성 대사 질환을 배제 할 수 있었다 또한 말초혈액으로 시행한 염색체 검사에서 . 도 46, XY 로 정상 남아 핵형을 보이고 있었다 그 . 러나 수두증으로 두개골 수술을 하면서 환자의 목에 서 시행한 근육 생검에서는 근육 섬유의 위축 현상 과 사이질 섬유화 현상을 관찰 할 수 있었다(Fig. 2).

뇌 영상 의학 소견 : 출생 시 시행한 뇌 전산화 단 층 촬영술에서 현저한 수두증과 우안에서 작은 안구 증 소견을 (Fig. 3) 보이고 있었으며 생후 , 5 개월에 시행한 뇌 자기 공명 영상 (Fig. 4) 에서는 조약돌 뇌 이랑없음증 뇌교의 발육 부전 소뇌의 형성 이상 , , , 그리고 수두증이 있었다.

Fig. 1. Frontal and lateral views of the facial appearance showing oxycephaly and low set ear at five months of age.

고진폭의 간질파가 좌우 양측의 전두엽 중심엽 측 , , 두엽 두정엽 부위에서 빈번하게 관찰되었다 , (Fig.

5).

치료 및 경과 : 발작 조절을 위하여 항경련제인

와 를 투여한 후 발작

Topiramate Valproic acid

횟수는 감소 하였으나 간헐적인 발작 증상이 계속 있어 Vigabatrin 을 추가 하였고 이후 발작 증상 없 고 활력 징후 안정되어 퇴원 하였다.

고 찰

증후군 은 여러 장기 Walker-Warburg (WWS)

의 이상을 동반하는 질환으로 근육에서는 선천성 근 육 퇴행 위축 현상이 있고, 뇌에서는 조약돌 형태의 뇌이랑없음증 수두증 소뇌 기형 등이 있으며 눈에 , , , 서는 작은 안구증 결손 , , 선천성 백내장과 녹내장, 각막 혼탁 망막 형성이상과 분리 유리체 형성 저하 , ,

Fig. 2. Muscle biopsy showing variation in fiber size, atrophic change of fibers, and interstitial fibrosis. H&E stain, ×100.

Fig. 4. Brain MRI showing cobblestone lissencephaly, pontine hypogensis, fu- sion of the superior and inferior colliculi, dorsal kinking of the brainstem, ce- rebellar hypoplasia and dysplasia, and hydrocephalus (at five months of age).

Fig. 3. Brain CT showing marked hydrocephalus (at birth).

증 그리고 시신경 위축 등의 이상을 보이는 드문 ,

질환이다

. 발생 빈도는 정확히 알려져 있지 않으

나 출생아 10 만명 당 1.2-2.9 명 정도로 추정되고

있다

. 원인은 확실하지 않으나 POMT1, POMT2,

그리고 등의 유전자

PoMGnT1, fukutin LARGE 돌연변이가 확인되고 있다

.

임상 증상은 임신 중에는 산모에게서 양수 과다 가 있으면서 태아 움직임의 감소가 있을 수 있다.

그리고 출생 후에는 잘 먹지 못하고 심한 전신 근육 긴장 저하나 관절의 구축 등이 있고 간혹 무호흡 증 상과 관절 굽음증 등을 보인다

. 얼굴 모양은 보통 양측 관자 뼈의 움푹 꺼진 듯한 모양과 작은 턱으로 인해 비정상적으로 보인다 출생 시 대부분의 어린 . 이들은 선천성 수두증으로 인해 머리 크기가 크고 소수의 어린이에서만 작은 머리증을 보인다 그러나 .

세 안에 모든 환자

1 가 작은 머리증으로 바뀌게 된다

12)

. 본 환자에서도 출생 시에는 두위가 38.5 cm 으 로 90 백분위수를 보이고 있었으나 5 개월 때에는

으로 백분위수를 보였다

41 cm 10-25 .

발작은 첫 수일 안에 시작되어 1 년 안에 명확해 지는데 간대성 근경련 강직 강직 간대 발작 형태 , , - 등으로 나타나며 환자의 절반 이상이 영아 연축 형

태의 발작을 보이게 된다

. 본 환자의 경우에는 생 후 4 개월부터 발작이 시작 되었으며 전신 강직 간 - 대 발작 영아 연축 형태의 발작 또는 촛점성 발작 , , 이 하루에도 2-3 회 씩 나타나고 있었고 뇌파검사 , 에서는 고진폭의 간질파가 대뇌 여러 부위에서 빈번 하게 관찰되고 있었다 다른 신경학적 증상으로는 . 모든 환자에서 심한 정신 지체를 보이며 강직성 사 지마비나 활 모양의 강직 현상 등이 나타날 수 있다.

잘 먹지 못하기 때문에 영양 부족이 오기 쉽고 흡인 성 폐렴이 반복하여 발생할 수 있기 때문에 위창냄 술이 필요할 수 있다

.

뇌 영상 소견으로는 비후된 피질과 얕은 고랑 작 , 은 안구증 편측 또는 양측 ( ), 수두증 뇌량의 발육부 , 전 그리고 심한 저유수화 현상 등이 나타난다 백질 , . 안으로 피질 신경세포가 무질서하게 자라 들어감으 로써 회색질 백질 경계가 불규칙하게 되어 독특한 - 피질의 모양을 이루게 되는데 이를 조약돌 피질이라 부른다 그러나 수두증이 있는 신생아에서는 확장된 . 뇌실이 피질을 누르고 있기 때문에 피질의 변화를 판별하기가 쉽지 않다 질환이 심한 경우에는 상하 . 둔덕의 융합과 함께 다리 뇌의 발육부전 중간 뇌 , - 다리 뇌 경계부에서의 등쪽 비틀림 소뇌의 형성 저 ,

age).

있을 수 있다

.

눈에 관한 영상 소견으로는 눈의 비대칭 선천성 , 작은 안구증 또는 선천성 녹내장 유리체와 망막하 , 출혈 등이 있으며 전산화 단층 촬영술 이나 자기 공 명 영상에서 확인 할 수 있다

본 환자도 .

안구 초음파 및 뇌 영상 소견에서 안구 비대칭 작 , 은 안구증 및 망막 분리를 확인할 수 있었다.

근육 생검에서는 근섬유막 아교질이 광범위하게 증식되어 근 섬유를 둘러싸고 있으며 근초 주위 연 결조직과 지방이 증가되어 있고 근육이 섬유화에 의 해 파괴된 것을 확인할 수 있다 그리고 근섬유는 . 크기가 다양하고 중심부에 핵이 있으며 근육 원섬유 의 분리 현상이 있고 다른 세포구축에도 변화가 있 으며 근 섬유의 변성과 재생이 산재되어 있지만 염 , 증 소견이나 비정상적 세포 포함물은 없다

. 본 환자의 근육 생검에서도 근 섬유의 위축과 사이질 섬유화를 확인할 수 있었다.

진단은 임상 소견 뇌 영상 소견 근육 생검 소견 , , , 그리고 혈액에서 creatine kinase 가 정상에서부터 수천 IU/L 정도까지 증가한 것과 α -dystroglycan 의 변화 등을 확인함으로써 이루어진다

.

년 등은 의 진단을 위해서는

1989 Dobyns WWS

제 형 뇌이랑없음증 소뇌 기형 망막 기형 그리고 II , , 선천성 근육 퇴행 위축 등이 포함되어야 한다고 하 였다

.

가족력이 있는 경우는 보통 임신 18-20 주 정도 에 초음파 검사를 통해 진단이 가능하며 특수한 돌 , 연변이가 계보 발단자에서 확인된 경우에는 분자 유 전 검사를 통해서도 할 수 있다

.

본 환자의 경우에는 임신 29 주 경에 시행한 초음 파검사에서 수두증을 확인하였고 출생 후에는 발달 , 지체와 간질 발작 뇌 영상 검사에서 뇌이랑없음증 , , 수두증 그리고 소뇌의 기형 안구에서 우안의 소안 , , 구증 및 망막 박리 그리고 좌안의 망막 형성 이상 , , 근육 생검에서 근육퇴행위축 현상을 확인할 수 있었 다.

중추신경계에 조약돌 형태의 뇌이랑없음증 기형 을 가지고 있다는 것은 심한 뇌 기형을 말하는 것으

는 WWS, FCMD, 그리고 근육 눈 뇌 병이 있다 - - . 이 질환들은 모두 상염색체 열성으로 유전되며, - α 과 같은 기저막 단백질의 당화현상이 dextroglycan

붕괴 됨으로 인해 신경세포의 과이동 현상이 생겨 발생하는 것으로 단백질의 , O-mannose 에 연루된 당화 현상은 눈 말초신경 골격근 심장근 및 선천 , , , 성 근육퇴행위축 질환에 이환된 여러 장기들의 형성 에 중요하다

.

세 질환의 차이점은 WWS 는 발생에 있어 인종적 차이가 없고 증상이 가장 심한데 비해 FCMD 는 임 상적으로 WWS 보다 증상이 덜 심하며 수두증이 흔 하지 않고 뇌량 부위의 기형이나 뇌류와 같은 기형 은 드물고 염색체 , 9q31-33 에서 FCMD 의 돌연변 이를 확인 할 수 있다

. 근육 눈 뇌 병은 임상적 - - 증상이 WWS 와 FCMD 의 중간 쯤 되며 WWS 보다 눈 또는 피질의 변화가 덜 심하고 뇌백질의 변화가 국소적이다 염색체 . 1p32-34 의 돌연변이와 O-

합성에 관여하는

mannosyl glycan O-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase

의 돌연변이가 연관되어 있다

(POMGnT1)

. 따라

서 이러한 소견들을 통하여 세 질환을 감별할 수 있 지만 병리학적인 면과 영상학적인 면에서는 중복되 는 면이 있어 확연히 구분하지 못하는 경우도 있다.

치료는 보조적인 치료가 유일하며 질환에 대한 , 조기 인식과 예후에 대한 정확한 상담이 중요하다.

신생아 때 대부분의 환아가 선천성 수두증을 가지고

있기 때문에 단락 수술이 필요하며 생명을 유지하기

위해 인공호흡기 치료가 필요할 수 있다 경련 조절 .

을 위해서 항경련제 투여를 고려해야 하며 근육 긴

장 저하 및 관절 구축에 대하여 물리치료 또는 부목

이 도움이 될 수 있다 그리고 눈의 기형 문제에 대 .

하여는 예후가 좋지는 않으나 안과 전문의의 도움이

필요하다

. 하지만 3 년 이상 생존하기는 힘들다

.

그리고 미래의 가족 계획을 위하여 부모의 유전자

상담이 필요하다

.

요 약

증후군은 선천성 근육 퇴행 Walker-Warburg

위축이 있으면서 뇌이랑없음증과 같은 뇌의 기형, 선천성 작은 안구증 및 망막 기형과 같은 눈의 기형 등을 특징으로 하는 상염색체 열성 질환으로 정신지 체 및 간질 등이 동반되는 드문 질환이다 환자의 . 약 20% 에서 유전자의 돌연변이가 밝혀져 있다 .

저자들은 발작을 주소로 내원한 5 개월 된 환자에 서 뇌 자기공명영상 근육 생검 안구 검사 혈액검 , , , 사 및 뇌파검사를 통하여 이상 소견을 확인하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

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