증후군

접수: 2018년 1월 31일, 승인: 2018년 2월 6일 연락처: 고영일, 61469, 광주광역시 동구 제봉로 42

전남의대ㆍ전남대학교병원 알레르기내과 Tel: (062) 220-6580, Fax: (062) 225-8578 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Young-Il Koh, MD

Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School & Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 61469, Korea

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DRESS 증후군

전남대학교 의과대학 알레르기내과

고영일

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome

Division of Allergy, Asthma and Clinical Immunology, Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome is a rare but serious adverse drug re- action, which is characterized by skin rashes, blood eosinophilia, atypical lymphocytosis, and internal organ in- volvements, such as lymphadenopathy, hepatitis, nephritis, pneumonitis, or carditis. Common culprit drugs include anticonvulsants such as carbamazepine and lamotrigine, allopurinol, dapsone, vancomycin, anti-tuberculosis drugs, cephalosporin, sulfamethoxazole, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. However, any drugs are possible to in- duce DRESS syndrome. Unlike other drug allergies, latency periods are longer, ranging from 1 to 8 weeks, and it takes longer times, ranging between 1 and 3 months, for clinical manifestations to be resolved even after with- drawal of the culprit drugs. Mortality is known to be about 10%. Thus, the understanding of DRESS syndrome is important in the field of adverse drug reactions. (JPERM 2018;10:9-15)

Key Words: DRESS syndrome; Drug allergy; Severe cutaneous adverse reaction

서 론

약물을 정상적으로 투여한 후에 발생하는 예상하지 못한 원하지 않는 반응을 약물유해반응(adverse drug reaction)이라 하고, 예측이 가능한 반응과 불가능한 반응으로 나눈다. 약 물알레르기는 예측이 불가능한 반응 중 한 가지에 해당하 며, 면역학적 과민반응에 의해 발생한다. 약물알레르기 중 에서 중대한 반응을 중증피부유해반응(severe cutaneous adverse reaction)으로 부르고, 여기에 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epi- dermal necrolysis, TEN), acute generalized exanthematous pustulosis, drug reaction with eosinophilia and systemic symp-

toms (DRESS) 증후군 등이 포함된다.

DRESS 증후군은 약물에 의한 알레르기 반응으로 발열, 피부발진이 생기고, 혈액에서 호산구가 증가되거나 비전형 림프구(atypical lymphocyte)가 관찰되면서, 전신적으로 내부 기관이 한 군데 이상 침범되는 소견이 나타나면 의심해 볼 수 있다. 내부 기관 침범은 림프절병증(lymphadenopathy), 간염 (hepatitis), 신장염(nephritis), 폐렴(pneumonitis), 심장염(carditis) 들 중 최소한 1개라도 보이면 있는 것으로 간주한다. 이 질 환은 1930년대 맨 처음 보고된 질환으로 항경련제 투여 후 에 발생하여 dilantin hypersensitivity, anticonvulsant-induced hypersensitivity syndrome으로 부르기도 하였다. 이후 항경련 제 이외에 다른 약물에 의해서도 유사한 증상이 발생하여

allopurinol hypersensitivity syndrome, dapsone syndrome 등으 로 불리우기도 하였다. 1996년 Bocquet 등¹⁾에 의해 DRESS 증후군으로 명명하게 되었다. 일부 환자에서 바이러스 감염 과 관련성이 알려지면서 특히 일본 그룹에서 drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)라고 부르기도 한다.^2,3) 다른 약물알레르기 질환과 비교하여 잠복기간(latency period) 이 길다는 점과 약물 중단 후에도 상당 기간 증상이 지속된 다는 점이 특이할 만한 점이다. DRESS 증후군은 드물지만 생명을 위협할 수 있는 치명적인 질환으로, 많은 관심이 필 요한 약물알레르기 질환이다. 여기에서는 DRESS 증후군에 대한 원인약물, 임상증상, 진단, 치료, 예후 등에 대해서 간 단하게 기술하여, 이 질환에 대한 이해를 돕고자 한다.

발생빈도와 원인약물

DRESS 증후군은 드물게 발생하는 약물알레르기질환으 로, 어떤 특정한 약물을 1,000 또는 10,000번 정도 사용했을 1회 정도 발생하는 것으로 알려져 있다.⁴⁾ 초기에는 항경련 제 사용 후에 발생하였다. 흔한 약물로는 phenytoin, pheno- barbital, carbamazepine 등이 해당한다. 최근에는 lamotrigine, oxcarbazepine 등도 알려져 있다. 항경련제 이외 다른 흔한 약물로는 allopurinol, sulfonamides (dapsone, sulfasalazine, sul- famethoxazole), 항생제(vancomycin, minocycline, penicillin, quinolone), 항바이러스제, 항결핵제 등이 있다.⁵⁾

최근 중국의 한 보고에서는 104명을 분석하여 항생제, 항 경련제, 한약제가 흔한 것으로 발표하였다.⁶⁾ 태국 보고에서 는 52명을 대상으로 분석하였으며 phenytoin, nevirapine, allopurinol, cotrimoxazole이 흔한 원인약물이었다.⁷⁾ 대만에서 는 allopurinol, phenytoin, dapsone 등이 흔한 약물이었다.⁸⁾ 일 본에서는 항경련제, allopurinol, salazosulfapyridine, 항생제, 항부정맥제, 항정신약물, 항나병약물 등이 흔한 약물이었 다.⁹⁾ 국내에서는 2011년부터 2016년까지 Korean Severe Cu- taneous Adverse Reaction Registry 등록된 환자를 분석한 결 과, allopurinol, carbamazepine, 항결핵제, vancomycin, cepha- losporin, dapsone, 비스테로이드항염증약물 등이 흔한 약물 이었다.¹⁰⁾ 그러나 이러한 흔한 약물 이외에도 어떤 약물이 라도 DRESS 증후군을 일으킬 수 있기 때문에, 기존에 알려 진 약물이 아니더라도 DRESS 증후군의 발생 가능성을 염 두에 둘 필요가 있다.

보고에 따라 원인 약물이 좀 다르다는 점을 알 수 있다.

국내에는 항생제(vancomycin, cephalosporin), 항결핵제, 비스 테로이드항염증약물 등이 많이 보고되었다.¹⁰⁾ 더 많은 연구 가 필요하겠지만, 지역마다 약물처방 패턴이 달라서 그럴 수 있고 인종에 따른 DRESS 증후군 발생 빈도의 차이도 고 려해 볼 수 있다.

기 전 1. 면역

보통 약물이 알레르기를 일으키는 과정에는 Gell-Coombs 과민반응 I-IV형 중 한 두 가지 기전이 작용한다. DRESS 증 후군은 T 림프구에 의해 매개되는 IV형 과민반응에 의해 발생된다.¹¹⁾ IV형 과민반응을 더 세분화하면 IVa, IVb, IVc, IVd로 분류할 수 있는데, DRESS 증후군은 IVb와 IVc에 의 해 발생하는 것으로 알려져 있다.¹²⁾ IVb 기전에는 CD4+ 제2 형조력T림프구가 관여하고 IVc에는 CD8+ T 림프구가 관여 한다.

2. 유전

약물이 체내에 들어가서 면역반응을 잘 일으키기 위해서 는 오랫동안 머물러야 한다. 만약 약물을 대사시키는 효소 에 유전적으로 이상이 있다면 가능할 것이다. Cytochrome P450 약물대사효소와 관련하여 phenytoin¹³⁾ 또는 sulfona- mide¹⁴⁾에 의한 DRESS 증후군 보고가 있다.

또한 체내에서 약물이 항원으로 인식되어 T 림프구가 인 식할 때 항원제시세포에 있는 major histocompatibility complex (MHC)가 중요한 역할을 하는데, 이때 human leukocyte antigen (HLA) allele에 따라서 MHC가 달라진다. T 림프구 매개 4형 과민반응 약물알레르기 기전을 설명할 때 HLA allele과 관련하여 설명할 수 있다.¹⁵⁾ 특정한 HLA allele을 가 진 경우에 특정한 약물에 대한 T 세포 면역반응이 잘 일어 날 수 있다. 그래서 HLA allele 종류에 따라 약물에 대한 DRESS 증후군 발생이 달라질 수 있다. 예를 들어, allo- purinol인 경우 HLA-B*58:01,¹⁶⁾ carbamazepine의 경우 HLA-A*

31:01¹⁷⁾과의 관련성이 보고되어 있다. 그러나 이러한 관련성 이 인종에 따라 결과에 차이를 보이고 있어, 외국 연구를 그 대로 국내 환자에게 적용하기는 아직 곤란하다. 앞으로 더 많 은 국내 연구를 통하여 관련 데이터를 축척할 필요가 있다.

3. 감염

약물에 대한 T 세포 매개반응에 의해 DRESS 증후군이 발생하면, 기존 바이러스 감염이 재활성화되어 바이러스-특 이 T 세포반응에 의해 증상이 심해지고 지속되는 경우가 있 다. 잘 알려져 있는 바이러스로는 human herpes virus (HHV)-6가 있다. HHV-6 재활성화는 DRESS 증후군 환자의 43-100%에서 발견되고 있다.^18,19) 다른 헤르페스 바이러스로 는 Epstein-Barr virus (EBV), HHV-7, cytomegalovirus (CMV) 등도 있다.²⁰⁾ DRESS 증후군 환자에서 EBV-특이 CD8+ T 세 포 검출이 보고되어 있다.²¹⁾ 일본 DRESS 증후군 진단 기준 에는 HHV-6 바이러스 감염 지표가 포함되어 있다.³⁾ 특히, 이런 경우를 일본 그룹에서는 DIHS로 명명한다. 바이러스

관련하여 DRESS 증후군이 더 심해질 수 있어서, DIHS는 DRESS 증후군 중에서 심한 스펙트럼이 아닌가 생각한다.

임상증상

DRESS 증후군은 drug reaction (or rash) with eosinophilia and systemic symptoms의 약자로 글자 그대로 약물 사용 후 에 피부발진과 혈액 호산구증가가 나타나면서, 전신 증상 즉 내부 기관의 침범을 나타내는 질환으로 생각하면 이해하 기 쉽다. 피부발진이 발생할 때 또는 그 이전에 고열, 가려 움증, 통증, 연하곤란, 림프절병증 등의 전구증상이 나타날 수 있다.

1. 긴 잠복기간

보통 IV형 반응의 약물알레르기는 잠복기가 한 달 이내로 비교적 짧다. 예를 들면 피부발진의 경우에는 4-14일 정도 약물 사용 후에 발생하고, SJS과 TEN은 5-28일 정도 후에 발생한다. 그러나 DRESS 증후군은 보통 2-6주 후에 발생하 는 것으로 알려져 있고, 더 길게 잡아서 1-8 주 정도로도 알 려져 있어, 약물알레르기 중에서 잠복기간이 가장 길다. 간 혹 3개월 이상 되는 경우도 있다.²²⁾ 일본 기준은 3주 이상으 로 명시하기도 한다.³⁾ 긴 잠복기가 다른 약물알레르기와 다 른 점이 될 수 있다.

2. 피부소견

피부 병변은 가장 흔한 증상으로 환자의 73-100%에서 동 반된다.²³⁾ 피부소견은 반구진, 두드러기, 피부탈락, 태선모 양, 농포, 수포, 표적유사, 습진유사 병변 등이 다양하게 보 인다. 나중에 병이 진행되면서 상피벗음(desquamation)이 진 행되면서 호전된다. 안면부 부종도 매우 특징적인 소견으로 환자의 76%에서 관찰된다.²⁴⁾ 구강과 입술 점막이 침범되어 SJS과 피부양상이 비슷한 소견을 보이기도 하고, 이는 50%

이상에서 볼 수 있다.²⁴⁾ 이런 경우에는 SJS 및 TEN 등과 감 별이 필요할 때가 있다.

3. 혈액소견

혈액검사의 흔한 이상 소견은 호산구증가이다. 환자의 66-95%에서 보인다.^24,25) 호산구증가가 보이지 않는 경우도 있다. 이런 경우에 비전형림프구(atypical lymphocyte)의 존재 가 DRESS 증후군 진단에 도움이 된다. 이는 27-67%에서 관

찰된다.^8,24,25) 이런 소견 이외에도 백혈구 증가 또는 감소, 림

프구 증가 또는 감소, 혈소판 감소, 빈혈 등이 관찰되기도 한다.

4. 전신 내부기관 침범

DRESS 증후군은 다른 약물알레르기와 달리 내부 기관을 침범하는 것이 특징적이다. 흔한 기관은 림프절병증, 간염, 신장염, 폐염, 심장염 등이 잘 알려져 있다. 이외에도 췌장, 담낭, 비장, 소화기관 등 거의 모든 기관을 침범할 수 있다.

그래서 DRESS 증후군이 의심되면 내부 장기의 침범 유무 를 모두 확인할 필요가 있다. 림프절병증은 54%에서 관찰 할 수 있다.²⁴⁾ 간이 가장 흔한 침범 기관으로 75-94%에서 관

찰된다.^8,24,25) 신장은 12-40%에서 침범될 수 있다.^8,24,25) 신장

염은 고령, 신질환, 심혈관질환이 있는 환자에서 더 잘 생기 고,²⁶⁾ allopurinol 약물에 의해 잘 발생한다.²⁷⁾ 폐는 약 1/3 정 도에서 침범을 관찰할 수 있고,^8,24) minocycline, acabavir 약 물이 잘 일으킨다.²⁸⁾ 심장은 4-27%에서 침범되고,²⁹⁾ 심근염 형태로 나타난다. 이는 minocycline, ampicillin, sulfonamide 약 물에 의해 잘 발생한다. 신경을 침범하기도 한다. 두통, 경 련, 혼수, 운동기능장애 등의 증상을 나타내고, 뇌염이나 수 막염 형태도 올 수 있다.

5. 약물중단 후에도 긴 증상 지속 기간

약물알레르기의 일반적인 특징은 원인 약물을 중단하면 대개 2-3일 후에는 호전되거나 최소한 증상이 감소되는 것 이 보통이다. 그러나 DRESS 증후군은 약물을 중단하더라도 바로 호전되지 않고 악화와 호전을 반복하면서 지속되는 경 우가 흔하다. 이런 점이 다른 약물알레르기와 차이점이다.

보통 15일 이상 지속한다. 한 연구에 의하면 22%의 환자에 서는 발병 3 개월 후에도 증상이 지속되었고, 6개월-1년 정 도 지속되는 경우도 보고되었다.³⁰⁾ 이런 경우 헤르페스 바 이러스의 재활성화와 관련되는 경우가 있다.

6. 교차반응이 없는 약물에 의해서도 증상 발생

교차반응이 전혀 관련성이 없는 약물에 의해서도 DRESS 증후군 발생이 가능하다. 한 연구에 의하면 25% 환자에서 교차반응이 없는 약물에 의해서 재발이 되었다. 이들 중 50% 이상에서는 1회 이상 반응을 나타냈다.³¹⁾ 기전은 잘 모 른다. 새로운 감작이 가능한 설명일 수 있지만, 어떻게 감작 이 쉽게 발생하는지는 연구가 필요하다.

진 단

약물알레르기는 먼저 약물알레르기가 무엇인지 진단하고, 다음에는 원인약물이 무엇인지를 규명하는 것이 중요하다.

1. DRESS 증후군 진단

객관적인 검사를 통해 진단하는 방법은 없다. 임상증상의

조합을 통해 진단하는 것이 현재까지의 진단 방법으로 3가 지가 있다. 1996년 Bocquet 등¹⁾이 DRESS 증후군이라는 용 어를 만들면서 제안한 기준이 있다. 다음 3가지 기준을 모 두 만족하면 진단할 수 있다. 기준은 ① 피부발진, ② 혈액 소견으로 호산구 증가 또는 비전형림프구의 존재, ③ 전신 내부기관 침범으로 림프절병증, 간염, 신장염, 폐렴, 심장염 중 최소한 1가지 이상 존재 등이다.

2006년 일본 그룹이 제안한 기준이 있다.^3,32) 다음 7가지 기준을 모두 만족하면 typical DIHS, 1-5번까지 만족하면 atypical DIHS라고 하였다. 기준은 ① 약물 사용 3주 후 피부 반구진발진 발생, ② 약물 중단 후에도 2주 이상 증상 지속,

③ 38^oC 이상 발열, ④ 간기능 이상(다른 기관 침범도 해당),

⑤ 백혈구 이상(백혈구 증가, 비전형림프구, 호산구 증가 중 최소한 1개 이상), ⑥ 림프절병증, ⑦ HHV-6 재활성화 등이다.

2007년 유럽에서 European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR) 기준을 제안하였다.³³⁾ 피부발 진, 38^oC 이상 발열, 림프절병증, 내부기관 침범, 림프구 증 가 또는 감소, 호산구 증가, 혈소판 감소 중에서 최소한 3가 지를 만족한 경우에, 다음 항목을 점수화하여 no, possible, probable, definite로 구분하여 진단할 수 있다. ① 38^oC 이상 발열, ② 림프절병증, ③ 호산구 증가, ④ 비전형림프구, ⑤ 피부병변, ⑥ 기관 침범, ⑦ 15일 이상의 호전 기간, ⑧ 다른 원인 질환 배제 등의 8가지 항목을 각각 점수화하고 이들의 총합 점수로 한다.

이런 3가지 기준 중 한 가지를 이용하여 DRESS 증후군을 진단하면 된다. 저자는 3가지 진단 기준을 비교한 적이 있 다.³⁴⁾ Bocquet 기준과 RegiSCAR 기준은 서로 일치율이 높았 으나, 일본 기준은 낮았다. 일본 기준은 다소 엄격한 항목을 포함하고 있고, HHV-6 감염과 관련되어 매우 심한 스펙트 럼의 DRESS 증후군이어서 그럴 가능성이 높다. Bocquet 기준 은 간단하여 임상에서 사용하기 편리한 점이 있어 RegiSCAR 기준 보다 더 실용적일 것으로 생각한다. RegiSCAR는 각각 에 점수를 매기고 이를 합하여 총 점수를 구하여 진단하기 때문에 임상에서 실제로 사용하기 불편할 수 있다. 물론 2 가지 기준 모두를 사용하여 평가하면 더 정확할 수 있다.

2. 원인약물 평가 및 검사

DRESS 증후군으로 진단했다면, 어떤 약물이 원인인지를 알 필요가 있다. 증상과 약물 간의 관련성을 보는 방법으로 Naranjo scale,³⁵⁾ World Health Organization-Uppsala Monitoring Center system, 한국형알고리즘 ver 2.0 등의 도구들을 이용 한다. 이러한 도구를 이용하여 여러 가지 약물 중에서 가능 성 높은 후보 약물을 선정한다. 잠복기간을 고려하여 증상 시작 1-8주 이내에 사용한 약물이 가능성이 높다.

이러한 후보약물 중에서 어떤 약이 정확한 원인인지 알아

야 할 때가 있다. 객관적인 검사 방법으로는 IV형 과민반응 을 보는 검사법인 첩포검사와 피내검사지연반응이 있다. 검 사에 양성이면 원인 약물로 생각할 수 있다. 그러나 이러한 검사법은 민감도가 낮은 검사이기 때문에 위음성을 보이는 경우가 흔하다. 이런 경우에는 약물유발검사를 고려해 볼 수 있으나, DRESS 증후군은 위험하여 유발검사의 금기증으 로 되어 있다. 이런 경우에는 인과성 평가로 의심되는 후보 약물을 모두 원인으로 생각하고 회피해주는 것이 지혜로운 방법이다.

3. 감별진단

1) 약물열(drug fever)

약물열은 약물을 1-3주 정도 사용 후에 발열이 생기는 질환 이다. 피부발진과 호산구증가가 종종 동반되기도 한다. 간 혹 신ㆍ간기능이 약간 증가되기도 한다. 그러나 DRESS 증 후군과는 달리 전신 내부기관 침범이 심하지 않고, 약물 중 단 후 3일 이내에 열이 사라진다.

2) SJS 및 TEN

DRESS 증후군 환자 중에는 피부병변이 점막 침범과 함 께 SJS 양상으로 나타나는 경우가 있다. 이런 경우에는 두 질환 간 감별이 어려울 수 있다. 호산구증가, 림프절병증, 비전형림프구 등의 소견이 있으면 DRESS 증후군으로 생각 한다.

3) Angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL)

AITL 일부 환자들은 호산구증가, 림프절병증, 피부발진 등을 동반하는 경우가 있다. 이런 경우 림프절병증을 동반 한 DRESS 증후군 환자들과 감별이 어려울 때가 있다.³⁶⁾ 의 심되면 림프절조직검사를 시행한다.

치 료 1. 원인약물 중단

약물알레르기의 기본은 원인약물을 중단하는 것이다.

DRESS 증후군에서 약물을 중단한다고 해서 바로 호전되는 것은 아니다. 그러나 더 악화되는 것을 막아줄 수 있는 기본 적인 방법이다. 의심되는 약물은 즉시 무조건 중단한다.

2. 전신 스테로이드

DRESS 증후군은 원인약물 중단만으로 증상이 호전되지 않는 경우가 많다. 경과를 관찰해보다가 만약 심해지면 전 신 스테로이드를 사용해 볼 수 있다. Prednisolone 0.5-1 mg/kg로 시작하여 증상이 호전되면 감량해 가면서 2-3개월 정도 사용해 본다.^37,38) 처음부터 심한 반응을 나타내는 경우

에는 약물 중단과 함께 바로 스테로이드를 사용하는 것이 좋다. 스테로이드 효과에 대해서는 아직 논란이 있다.

3. 면역조절제

만약 약물중단과 스테로이드 투여에도 호전이 되지 않으 면 면역글로불린을 주사할 수 있다. 아직 효과에 대해서는 논란이 있지만, 최근 효과적이라는 보고가 있다.³⁹⁾ 다른 약 물로는 cyclosporine을 사용해 볼 수 있다.⁴⁰⁾

4. 항바이러스제

헤르페스 바이러스 감염이 확인된 경우에 ganciclovir를 사용했다는 보고가 있다.⁴¹⁾

예 후 1. 합병증

DRESS 증후군이 호전된 후에 다른 질환들이 후유증으로 발병되기도 한다. 자가면역질환의 발생이 보고되어 있다. 1 형 당뇨병,⁴²⁾ Graves병, 하시모토갑상선염, 무통갑상선염 등 의 갑상선질환,^42,43) SLE⁴⁴⁾ 등이 보고되어 있다. 이러한 질환 은 DRESS 증후군 발병 몇 개월부터 몇 년 후에 발생하였다.

2. 사망률

DRESS 증후군은 중증피부유해반응 중 한 가지 질환이다.

일반적으로 10% 정도 사망률이 보고되어 있다.⁴⁵⁾ 사망 원인 은 간 및 신부전이 많다. 최근 태국 보고에서는 DRESS 환 자 52명 중 2명이 사망하여 3.8%의 사망률을 보고하였다.⁷⁾

 결 론

DRESS 증후군은 약물을 1-8주 정도 사용한 후에 발생하 며, 발열, 피부발진과 함께 혈액소견에서 호산구증가 또는 비전형림프구가 관찰되고, 림프절병증, 간염, 신장염, 폐렴, 심장염 등의 전신 내부기관의 침범이 있으면 의심한다. 원 인약물을 바로 중단하고 필요한 경우 전신스테로이드 또는 면역글로불린 등을 사용해 볼 수 있다. 약물을 중단하고 치 료하더라도 다른 약물알레르기에 비해 장기간 지속되는 특 징이 있다. 향후 약리유전학(pharmacogenetics)의 연구를 통 해 유전자 검사, 예를 들어 HLA allele 검사를 통해 DRESS 증후군 발병을 예측할 수 있길 기대해 본다.

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