Address for correspondence;
Hyun Seok Song, M.D.
Department of Neurology, Kyungpook National University Hospital, 200 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea
Tel: +82-53-420-4765 Fax: +82-53-422-4265 E-mail: [email protected]
Case Report
오랜 기간 완전완화 후 말초신경병증으로 재발한 신경림프종증
경북대학교병원 신경과1, 병리과2, 내과3, 영상의학과4
황 준1․고판우1․서안나2․채종민2․강병욱3․이재혁4․서정규1․송현석1
Neurolymphomatosis Relapsed as Peripheral Neuropahty after Long-Term Complete Remission
Jun Hwang, M.D.1, Pan-Woo Go, M.D.1, An Na Seo, M.D.2, Jong-Min Chae, M.D.2, Byung-Wook Kang, M.D.3, Jae Hyuck Lee, M.D.4, Jung-Kyu Suh, M.D.1, Hyun Seok Song, M.D.1
Departments of Neurology1, Pathology2, Internal Medicine3, and Radiology4, Kyungpook National University Hospital, Daegu, Korea
Received 30 March 2011; received in revised form 1 August 2011; accepted 8 September 2011.
Neurolymphomatosis, an uncommon manifestation of non-Hodgkin’s lymphoma, is lymphomatous infiltration of peripheral nerves. We confirmed the diagnosis of neurolymphomatosis in a 75-year old woman with a history of complete remission of diffuse large B cell type lymphoma on the nasal cavity seven years ago. She complained of painful weakness of left leg and took the electrophysiologic study, extremity ultrasonography, fluorodeoxyglucose PET-CT, and extremity MRI serially.
She was diagnosed as neurolymphomatosis by targeted posterior tibial nerve mass biopsy.
Key Words: Neurolymphomatosis, Lymphoma, Late relapse
신경림프종증(neurolymphomatosis)은 림프종이나 비종양 성 림프구가 뇌신경, 신경뿌리 혹은 말초신경을 침범하는 것으로 비호지킨림프종 환자의 8.5-29% 에서 신경계 침범 을 하며 그 중 약 10%에서 말초신경계를 침범하는 비교적 드문 질환으로 알려져 있다.1,2 말초신경, 신경뿌리, 신경얼 기 또는 뇌신경에 생긴 림프종의 조직학적 진단이나 전신 또는 중추신경계 림프종 환자의 CT, MRI 또는 수술 소견 에서 경막 바깥쪽 신경의 비후 및 조영증강을 보이는 것으로
확진하며 양전자방출단층촬영(positron-emission tomography, PET) 및 양전자방출전산화단층촬영(PET-CT)이 병변의 분 포 파악과 조직검사 부위 결정에 도움을 준다.3-5 저자들은 항암치료 및 방사선치료 후 완전관해(complete remission) 판정을 받은 림프종 환자에서 7년이 지난 후 왼쪽 다리에 다발성단일신경병증 또는 허리엉치신경얼기병증으로 나 타난 신경림프종증을 영상의학적 검사로 해부학적국소화 후 신경조직 검사로 확인하였기에 문헌 고찰과 함께 보고 한다.
증 례
75세 여자가 1년 6개월 전부터 시작된 왼쪽 다리의 근력 약화 및 통증으로 내원하였다. 환자는 왼쪽 종아리의 무딘
Table 1. Nerve conduction study and needle electromyography results
Nerve Amplitude (mV for motor;
μV for sensory) Distal latency (msec) Conduction velocity
(m/s) F‐wave latency (msec)
L sural sensory 5.1* 2.7 52
L superical peroneal sensory NR*
L peroneal motor 0.5* 5.0 38
L posterior tibial motor NR* NR*
R sural sensory 5.8* 2.7 53
R superical peroneal sensory 3.9 2.7 44
R peroneal motor 2.4* 4.2 44
R posterior tibial motor 5.1 5.1 41 24.2
*Abnormal nerve conduction indices.
Muscle Ins Pos Fibs MUAP Amp MUAP Dur MUAP Phase Recruitment
L TA NL 0 0 NL NL NL D
L PL NL 0 0 1+ 1+ 1+ F
L EHL NL 0 0 1+ 1+ 1+ D
L MG 1+ 2+ 1+ 2‐ NL NL D
L VL 1+ 2+ 1+ 1‐ NL NL D
L AL 2+ 3+ 0 NL NL 1+ F
L BF(SH) NL 0 0 NL NL NL F
L Gm NL 0 0 NL NL NL F
L RF 2+ 3+ 1+ NL 1+ 1+ R
L TP 1+ 2+ 1+ 2‐ NL 1+ D
L GM NL 0 0 NL NL NL F
L P‐LM NL 0 0
L P‐LL NL 0 0
L; eft, R; right, NR; no response, Ins; insertional activity, Pos; positive sharp waves, Fibs; fibrillation potentials, MUAP; motor unit action potential, Amp; amplitude, Dur; duration, NL; normal, 0; absent, D; discrete activity, F; full interference pattern, R; reduced interference pattern, 1+; mildly present or increased, 2+; moderately present or increased, 3+; prominently present or increased, 1-; mildly decreased, 2-; moderately decreased, NA; no activity, TA; tibialis anterior, PL; peroneus longus, EHL;
extensor hallucis longus, MG; medial gastrocnemius, VL; vastus lateralis, AL; adductor longus, BF (SH); biceps femoris short head, Gm; Gluteus medius, GM; gluteus maximus, RF; rectus femoris, TP; tibialis posterior, P-LL; paraspinal muscles, lumbar;
lower level, P-LM; paraspinal muscles, lumbar; middle level.
감각 및 바늘로 찌르는 양상의 통증이 있었으며 5개월 전 부터는 왼쪽 다리의 근력이 약해져 길을 걸을 때 왼쪽으로 넘어지는 일이 잦았고 신경과 방문 당시에는 혼자서 평지 를 걸을 수 없었다. 환자는 8년 전 비강에 발생한 광범위 큰B세포림프종(diffuse large B cell type lymphoma)으로 타 대학병원에서 6개월간 항암치료 및 방사선치료 후에 완전 완화 판정을 받았다. 고혈압, 당뇨병 등의 기저질환은 없 었으며 음주 및 흡연력도 없었다. 최근에 체중감소나 발열 도 없었고 이학적 검사에서는 경부, 겨드랑이 및 사타구니
에 만져지는 종양 및 기타 이상 소견은 없었다. 신경학적 검사에서 고위겉질기능 및 뇌신경 검사는 모두 정상이었 고 왼쪽 다리의 엉덩관절의 굽힘, 폄, 모임 및 벌림 근육들 의 근력은 영국의학연구협회등급(medical research council scale) IV, 무릎의 굽힘 및 폄근과 발목의 발등굽힘, 발바닥 굽힘, 안쪽번짐 및 가쪽번짐근의 근력은 III 이었다. 양쪽 무릎반사 및 발목반사 모두 감소되어 있었으며 두 팔의 반 사는 정상이었다. 감각기능 검사에서는 왼쪽 무릎 아래의 통각, 촉각, 진동 및 위치 감각 모두 감소되었다. 일반혈액
Figure 1. Imaging studies of the patient. In the ultrasonography of left posterior tibial nerve, massive hypoechoic thickening is observed (white arrow heads) (A). In the lower extremity part of whole body positron emission tomography (PET) scan, dense fluorodeoxyglucose uptake on left distal sciatic and proximal posterior tibial nerves revealed (black arrowhead) (B).
The MR images of left leg around the knee show nodular mass (black arrowheads) in the posterior tibial nerve with isosignal intensity on T1-weighted image (left), high signal intensity on T2-weighted fat-suppressed image (middle), and well enhancement on gadolinium-enhanced fat-suppressed T1-weighted image (right) (C). MG; medial head of gastrocnemius, LG;
lateral head of gastrocnemius, PA; popliteal artery, PV; popliteal vein.
검사에서 백혈구가 3,670/μL, 적혈구 3.94×106/μL, 헤모글 로빈 11.8 g/dL로 약간 감소되었고 일반생화학검사, 혈액 응고검사는 모두 정상이었다. 신경전도검사에서 왼쪽 얕 은종아리신경(superficial peroneal nerve)의 감각신경활동전 위 및 뒤정강신경(posterior tibial nerve)의 복합운동활동전 위가 나오지 않았고 양쪽 종아리신경의 복합운동활동전위 와 양쪽 장딴지신경의 감각신경활동전위의 진폭이 감소되 었다. 침근전도검사에서 왼쪽 하지 근육들에서 탈신경전 위들(denervation potentials)이 관찰되었으며 오른쪽 다리 및 척추옆 근육들은 정상이었다(Table 1). 허리신경뿌리병 증을 확실히 배제하기 위해 흉추 9번부터 미추까지 포함 하는 척추 MRI를 촬영하였으나 임상양상을 설명할만한
병변은 없었고, 비정상적인 조영증강도 없었다. 추가로 실 시한 혈관염검사(vasculitis laboratory)에서는 류마티스양인 자(rheumatoid factor) 및 anti-SSA(Ro) 항체가 모호하게 증 가된(equivocal) 점을 제외하면 모두 정상이었다. 갑상선기 능검사, 종양표지자검사, 말초혈액도말검사, 혈청단백전기 영동검사와 뇌척수액 검사도 이상 없었다. 전기생리학적 검사에서 왼쪽 허리엉치신경얼기병증 또는 다발성단일말 초신경병증이 의심되어 왼쪽 다리를 초음파로 검사한 결 과 오금에서 약 2 cm 지름의 방추형의 종양이 뒤정강신경 부위에 있는 것이 발견되었다(Figure 1A). 7년 전에 완전관 해 판정을 받았지만 림프종의 재발을 의심하여 전신 fluoro- deoxyglucose (FDG)-PET 검사를 한 결과 왼쪽 궁둥신경
A B
C
Figure 2. Biopsy findings of posterior tibial nerve mass with lymphomatous infiltration. (A) The lymphocytes infiltrate sur- rounding tissue on hematoxylin eosin stain (×400). (B) These lymphocytes are strongly positive on CD20 immunostaining (×400).
(sciatic nerve)의 먼쪽부터 뒤정강신경의 몸쪽까지 주행방 향을 따라 방사선동위원소의 섭취(uptake)가 증가하여 있 었다(Figure 1B). 조직검사 전에 병변을 정확히 보기 위해 무릎 주변에 MRI를 촬영하였다. 왼쪽 무릎에서 뒤정강신 경의 비후가 관찰되었고 왼쪽 궁둥신경의 먼쪽부터 뒤정 강신경의 몸쪽까지 조영증강되는 다발성 결절성 병변이 관찰되어 FD-PET과 유사한 소견을 얻을 수 있었다(Figure 1C). 왼쪽 오금부위 조직검사 결과 림프구응집소견을 보였 으며 면역조직학적 검사에서는 B세포 표지자인 CD20에서 강한 양성을 보여 광범위큰B세포림프종으로 진단되어 신 경림프종증으로 확진하였다(Figure 2). 이후 흉부, 복부 및 골반 CT에서 악성림프종의 재발은 발견할 수 없었고, 환 자는 이전에 비강의 악성림프종을 진단하고 치료한 타 대 학병원으로 전원하여 방사선치료를 받았으나 6개월이 지 나도 왼쪽 다리의 통증과 근력약화는 회복되지 않았다.
고 찰
신경림프종증은 비호지킨림프종에서 주로 발생하며 특히 B세포형이 대부분인 것으로 보고되어 있으며 대개 60세 전후의 연령에서 발생한다.6 신경림프종증은 림프종 에 동반된 신생물딸림증후군(paraneoplastic syndrome), 길 랑바레증후군 또는 만성염증탈수초다발신경병증, 한랭글 로불린에 의한 혈관염, 파라단백혈증(paraproteinemia), 유 사분열억제제(vinca alkaloids)와 같은 항암치료 후 발생한 다발신경병증 등과 감별이 필요하다.3
이번 증례에서 신경학적검사의 왼쪽 하지 근력약화와
근전도검사의 왼쪽 넙다리신경(femoral nerve), 폐쇄신경 (obturator nerve), 뒤정강신경의 근육들에서 보인 활동성의 탈신경전위 및 종아리신경의 근육들에서는 보인 만성 신 경재분포로 보아 왼쪽 허리엉치신경얼기병증 또는 다발성 단일말초신경병증을 감별해야 했다. 그러나 FDG-PET에서 는 왼쪽 먼쪽 엉덩신경과 몸쪽 뒤정강신경에만 대사가 증 가된 종양이 있는 것으로 나타나, 환자의 신경학적검사 및 신경생리검사 결과와 FDG-PET 결과 사이에 상당한 차이 가 있다. 부분용적효과(partial volume effect)로 인해 FDG-PET 에서 종양의 활성농도가 실제보다 매우 낮게 측정될 수 있 는데, 공간해상능(spatial resolution)보다 1.5배 지름의 구형 병변(spheric lesion)에서 측정되는 최대활성농도는 실제 활 성농도의 60%이며 평균활성농도는 실제의 30% 밖에 측정 되지 않으며 지름이 공간해상능의 네 배가 되어야 최대활 성농도와 실제 활성농도의 차이가 5% 미만이 된다.7 임상 에서 쓰이는 양전자방출단층촬영의 공간해상능이 7-8 mm 이므로 3-4 cm 미만의 종양은 FDG 활성이 매우 낮게 측정 될 수 있으며, 종양이 크더라도 비균질적이면(heterogeneous) 종양의 FDG 섭취가 낮게 측정될 수 있는데 이번 증례에서 먼쪽 궁둥신경과 몸쪽 뒤정강신경에 있는 방추형 종양의 지름이 2 cm 밖에 되지 않았지만 FDG 섭취가 높게 나와 실제 FDG 활성이 매우 높았을 것으로 추정된다. 그러나 넙다리신경 및 폐쇄신경에서는 종양의 지름이 작거나 비 균질적이어서 부분용적효과에 의해 FDG-PET에서 발견되 지 않았을 가능성이 있다.7
이번 증례에서는 요추 MRI에서 경막 바깥의 신경뿌리 에는 이상이 없었으나 신경근육초음파 및 FDG-PET에서
A B
포도당 대사가 증가된 종양을 발견하였고 MRI를 통해 뒤 정강신경의 비후 및 조영증강을 확인하였다. 조직학적 진 단은 병변의 위치가 조직검사를 시행하기 어렵거나 위험 한 경우가 많고 신경 내에서도 부분적으로 침범을 하므로 일반적으로 시행하는 장딴지신경(sural nerve) 생검에서는 음성으로 나오는 경우가 많아 림프종이나 비종양성 림프 구의 신경계 침범을 증명하기가 어려운 경우가 많으나 이번 증례에서는 영상의학적으로 확인된 뒤정강신경의 종 양에서 악성 B림프구가 응집되어 있는 것을 확인할 수 있 었다.
광범위큰B세포림프종은 비호지킨림프종의 30%를 차지 하며 질병의 재발이 없는 장기간생존율이 적어도 50%이 며 진단 당시 국소적인 림프종이면 80%를 넘지만 몇몇 환 자들은 주로 치료 후 2-3년 안에 재발을 하며, 5년 이후에 재발도 드물게 기술되었다.8 최근 연구에서 5년 이후에 재 발한 광범위큰B세포림프종은 통상적으로 진단 당시에 국 소적인 병기(localized stage)와 좋은 국제예후지수(favorable IPI, international prognostic index)를 보이며 림프절외 침범 (extranodal involvement)를 하는 것으로 알려졌다. 그러나 여러 면역조직화학을 이용한 검사들에서도 늦은 재발(late relapse)의 생물학적인 기전은 거의 알려지지 않았다.8 이번 증례에서도 처음 림프종을 진단 받을 당시 비강에 국한된 조기 병기의 광범위큰B세포림프종이었다는 점이 기존 연 구결과와 같다는 것을 알 수 있다. 완전완화 후에 말초신 경에서 림프종이 재발한 기전에 대해서는 아직 분명치 않 으나, 모세혈관 내피세포의 밀착연접(tight junction)에 의해 형성된 혈관-신경장벽(blood-nerve barrier)이 항암제의 신경 내막 투과를 감소시켜서 신경 내에 종양세포가 남겨졌다 가 신경계 혹은 전신을 따라 진행하여 재발한다는 가설이 있다.9
신경림프종증의 치료는 일반적으로 말초신경종양절제 술, 항암치료, 화학방사선요법 등이 있다. 하지만 소수의 경우에서만 항암제에 적절한 반응을 하는 것으로 알려져 있으며 항암제에 반응을 하더라도 짧은 지속시간과 재발 을 특징으로 한다. 신경림프종증에서 항암제에 대한 반응 이 좋지 않은 것은 말초신경 내에서 항암제의 세포독성농 도(cytotoxic concentration)가 극히 낮기 때문으로 설명할 수 있고 따라서 이러한 기전에 의해 신경림프종증이 생긴 경우 림프종 중에서도 예후가 나쁠 것으로 생각하고 있 다.9 또한 늦은 재발을 한 광범위큰B세포림프종에서 치료
결과는 좋지 않기 때문에 가능한 자가줄기세포이식 같은 공격적인 치료를 해야 한다는 견해도 있다.8
우리는 이번 증례에서 왼쪽 다리의 통증 및 근력약화가 발생하기 7년 전에 광범위큰B세포림프종의 완전관해 판정 받은 환자에서 발생한 신경림프종증의 영상의학적 및 병 리학적 진단을 하였다. 국내 보고에서는 신경림프종증의 발생 전 1년 이내에 일차 림프종을 진단받은 경우가 있으 나 완전완화 후 오랜 기간 후에 신경림프종증이 발생한 경 우는 없었고, 림프종 환자에서 항암치료 및 방사선치료 등 으로 완전완화 판정을 받고 수 년 후에도 새로운 신경학적 결손이 발생한 경우에 말초신경계에 재발한 신경림프종증 을 반드시 고려해야 한다는 점을 강조하며 이 증례를 보고 한다.10
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