Expression of E-cadherin in pT2 Lesion of Gastric Cancer

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서 론

최근 조기위암의 증가와 치료 기술의 발전으로 위암의　 생존율이 향상되고 있으나, 진행성 위암에서는 빈번한 림 프절 전이 및 원격 전이로 인하여 예후가 불량하다. 위암에 서 원발 병소의 암세포가 원격전이가 되려면 암세포의 유 리, 국소 침습, 암세포의 이동, 신생혈관생성, 혈관 침습, 　 혈관내 상피세포로의 유착, 다른 장기 내에서의 성장 등의　 여러 단계를 거쳐야 하며,(1) 이러한 과정에는 EGF, K-sam, VEGF 등의 성장인자, p53, cyclin 등의 세포주기조절자, telomere, E-cadherin, dysadherin 등의 세포접착분자, 단백분 해효소 등이 관여한다.(2) 암세포가 주변조직으로 침윤하고 이동하기 위해서는 첫 단계로 세포간의 접착이 떨어져야 하고,(3,4) 이 과정에 세포접착분자가 중요한 역할을 한다.

E-cadherin은 cadherin의 아형중 하나로 120 kDa 크기의 칼 슘 의존성인 막성 세포접착분자로서 정상적인 상피세포에 서 발견된다. 동종의 cadherin과 결합하는 동종친화성 상호 작용의 특성이 있으며, E-cadherin은 catenin과 복합체를 형 성 후 세포내 골격단백질인 actin과 결합하여 정상조직 구 조의 세포막 형성과 유지에 매우 중요한 역할을 담당하고 있다.(5,6) Beherens 등(7)은 in vitro에서 E-cadherin의 c-DNA 를 transfection시킨 결과 상피세포의 침윤성이 억제되었고, 항 E-cadherin 단 클론 항체로 처리한 결과 침윤성이 다시 유도되어 E-cadherin 발현 소실이 암세포의 침윤성과 관련 이 있다고 보고하였다.(8) E-cadherin의 변성은 세포분화의 소실을 초래하고, 세포가 이탈하여 다른 장기로 전이되게 한다. 종양의 분화도가　높고 종양세포의 부착이 양호할　수　 록 E-cadherin의 발현은 균질하게 발현되며, 분화도가 낮으 면 발현이 불안정하거나 소실되어 위암에서 E-cadherin 발 책임저자：윤효영, 충북 청주시 흥덕구 개신동 48

ꂕ 361-711, 충북대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 043-269-6032, Fax: 043-266-6037 E-mail: [email protected]

접수일：2005년 10월 27일, 게재승인일：2005년 11월 21일

Expression of E-cadherin in pT2 Lesion of Gastric Cancer

Wha Yeon Yang, M.D., Bon Uk Koo, M.D., Hyo Yung Yun, M.D., Dong Hee Ryu, M.D., Young Jin Song, M.D., Seok Hyung Kim, M.D.¹, Sang Yong Eom, M.D.² and Heon Kim, M.D.²

Purpose: Abnormal expression of E-cadherin has been shown to play a role in the progression and the metastasis of tumors. We investigated the correlation between the expressions of E-cadherin and the clinicopathologic factors and survival in pT2 gastric adenocarcinomas.

Methods: We examined formalin-fixed, paraffin-embedded archival tissues from 100 surgically resected gastric adenocarcinomas with pT2 lesion. Tissue preparations were stained with Zymed's monoclonal mouse anti-E-cadherin (clone: 4A2C7). We analyzed the correlation between the expressions of E-cadherin and clinicopathologic factors.

Results: Normal gastric mucosa was immunoreactive with anti-E-cadherin antibody. Among the 100 tumors examined, 73 tumors showed expression of E-cadherin. The gender, age, size, depth of invasion, lymph node metastasis, stage (UICC), lymphatic invasion, vascular invasion were not related with E-cadherin expression but Lauren classification and histologic type were strongly correlated with E-cadherin expression (P=0.000, P=0.006). Though patients with decreased expression of E-cadherin showed a poorer median survival than normal expression (43.85±23.95 months vs.

61.27±33.47 months), expression of E-cadherin was not related with survival rate (P=0.668).

Conclusion: In patients with gastric cancer, expressions of E-cadherin correlated with histologic type and Lauren classi- fication but not with survival. (J Korean Surg Soc 2006;

70:91-97)

진행성위암(T2 병변)에서 E-cadherin의 발현

충북대학교 의과대학 외과학교실, ¹병리학교실, ²예방의학교실

양화연․구본욱․윤효영․류동희․송영진․김석형¹․엄상용²․김 헌²

Key Words: E-cadherin, Gastric adenocarcinoma, Immunohis- tochemistry

중심 단어: E-cadherin, 위선암종, 면역조직화학검사 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of Surgery and ¹Pathology and ²Preventive Medi- cine, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Korea

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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 현은 분화도 및 조직학적 유형의 생성에 관여한다.(9-11)

Yonemura 등(12)은 E-cadherin의 발현은 분화암에서 88%, 저분화암에서는 50%에서 관찰되며 E-cadherin의 발현저하는 복막전이 및 생존율과 연관성이 있다고 보고하였다.

본 연구는 복막전이의 빈도가 높은 pT3 및 pT4의 진행성 위암을 제외한 pT2 환자에서, E-cadherin의 면역조직화학적 발현여부와 위암의 임상병리학적 특성 및 생존율과의 연관 성을 알아보고자 하였다.

방 법

1) 연구 대상

1996년 1월부터 2004년 12월까지 충북대학교병원 외과에 서 위암으로 근치적 위절제술을 시행한 환자 중 침윤 정도 가 pT2에 국한되고 파라핀 포매 보관상태가 양호한 100명 을 대상으로 하였다. 의무기록 검토를 통하여 환자의 성별, 연령, 병변의 크기, 육안형태(Borrmann 분류), UICC병기 (1997, 5판), 위벽침윤도, 림프절 전이유무, Lauren 분류,(15)

조직학적 분류(WHO, 1997), 림프관 및 혈관 침습을 조사하 였으며 환자의 생존　여부는 의무기록 및 전화통화로 확인 하였다.

2) 면역조직화학 염색(Immunohistochemical staining) 환자의 파라핀 포매조직을 5μm의 두께로 박절하였다.

xylene으로 10분간 4회의 탈파라핀 과정을 거친 후 무수알 코올, 90%, 70% 및 50% 에탄올에 각 2분씩 처리하여 함수 시켰다. 그 후 내인성 과산화 효소의 활성을 억제하기 위하 여 3% hydrogen peroxide ethanol에 10분간 처리하고 PBS (phosphate buffer solution)로 세척하였다. Antigen retrieval을 위해서 0.01 M sodium buffer solution에 담가서 500 watt microwave oven에 10분간 처리한 후 PBS로 5분간 3회 세척 하였다. 1：100으로 희석된 E-cadherin 일차항체(Zymed Inc., South San Francisco., CA, USA)를 50μl씩 첨가한 후 실온에 서 1시간 반응시켰다. PBS 완충액으로 5분간 5차례 세척한 뒤 이차항체(histofine simplestatin MAX PO)를 30분간 처리 한 후, PBS 완충액으로 수세하였다. DAB (diaminobenzidine)

A

C

B

Fig. 1. (A) Normal gastric epithelium showing equally strong membranous expression of E-cadherin at the cell-cell boundaries. (B) In cancer cell, posive immunoreactivity for E-cadherin is predominantly associated with cell-cell boundaries as normal gastric epithelium. (C) negative immunoreactivity for E-cadherin is more weak than in normal gastric epithelium.

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hematoxylin으로 대조염색하고 봉입하였다.

3) 결과 판정 방법

정상 대조군은 위암 주변의 정상에 가까운 상피세포를 이용하였다. E-cadherin 면역염색 발현의 평가는 반정량적 분석 방법을 통하여 시행하였다. 면역염색 된 농도에 따라 0점, 1점, 2점, 3점으로 나누었고, 염색된 면적에 따라 10∼

25%　염색된 경우를 1점, 25∼50%를 2점, 50∼75%를 3점, 75∼100%를 4점으로 하여 두 점수를 곱하여 계산하였다.

통계적인 편의상 1점 이상의 발현 점수를 보이는 경우를 정상발현 군으로 판정하였으며 0점의 발현을 보이는 경우 를 비정상발현 군으로 판정하였다(Fig. 1).

4) 통계분석

통계 처리는 Window용 SPSS 11.0 프로그램(SPSS Inc, Illinosis, USA)으로 χ² 또는 Fisher's exact test를 이용하여 위암의 임상병리학적 특성과, E-cadherin 발현 여부와의 관 련성을 검정하였고 생존율 분석은 Kaplan-Meier 방법 및 cox 모형을 이용하였다. 유의 수준은 P＜0.05로 정하였다.

결 과

1) 임상 병리학적 특성

100명의 위선암 환자의 성별 분포는 남자 64명, 여자 36 명이었으며 연령은 26세부터 83세까지 분포하였고 중앙값 은 54.5세, 평균연령은 59.5세였다. 원발병소의 장경은 1 cm 부터 20 cm까지 분포하였으며 중앙값은 2.3 cm, 평균은 4.9 cm이었다. Borrmann 분류에 의한 육안적 분류는 1형이 4명,　 2형이 38명, 3형이 43명, 4형이 2명, 5형이 13명이었다. 100 명의 환자 중 고유근층까지 암세포가 침습한 경우는 52명,　 장막하조직까지 침습한 경우는 48명이었다. 100명의 위선 암 환자의 평균 림프절 절제수는 36.7개였으며, 림프절　전 이는 42명에서 관찰되었다. UICC 분류상 N0이 58명, N1은 25명, N2는 11명, N3은 6명이었다(Table 1). 조직학적 분류 상 고분화암, 중등도 분화암, 저분화암이 각각 15명, 39명, 28명이었고 인환세포형이 10명, 뮤신분비형이 8명이었으 며, Lauren 분류상 장형이 57명, 미만형이 34명, 혼합형이 9명이었다. 림프관 침습은 20명,혈관 침습은 8명에서 관찰 되었다(Table 2).

2) E-cadherin 발현 양상

모든 정상 위 점막에서 강하게 E-cadherin의 막성 발현이 관찰되었으며 세포와 세포 사이의 공간에 선형으로 뚜렷한 경계를 나타내었다. 위선암에서 E-cadherin의 발현은 100예　 중 27예에서 발현되지 않았으며 23예(1점: 11예, 2점: 12예) 에서는 저 발현, 41예(3점: 9예, 4점: 25예, 5점: 7예)에서는 중

등도의 발현 4예(8점)에서는 정상적인 발현이 관찰되었다.

3) E-cadherin의 발현여부와 임상병리학적 연관성 E-cadherin의 발현은 환자의 연령과 무관하였으며(P=

0.684), 남성에서 76.6%로 여성의 66.7%에 비해 높았으나 통계적 유의성은 없었다(P=0.285). 5 cm를 기준으로 원발　 병소를 분류하였을 때 E-cadherin이 발현된 군과 발현되지　 않은 군의 평균 크기는 각각 4.91±3.09 cm, 4.76±2.32 cm 이었으며 통계적 연관성은 없었다(P=0.927). 병소의 육안형 태 및 침습정도와 E-cadherin의 발현과의 통계적 상관관계 는 없었으나(P=0.058, P=0.171), 고유근층까지 침습한 경우　 E-cadherin의 발현이 78.8%로 장막하조직까지 침습한 경우

Table 1. Relationship between histopathological features and ex- pression of E-cadherin

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ E-cadherin expression

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Characteristics P-value

Normal Abnormal

(%) (%)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Gender

Male (n=64) 49 (76.6) 15 (23.4)

Female (n=36) 24 (66.7) 12 (33.3) 0.285 Age in years

(mean±SD) 59.4±12.65

＜50 (n=22) 16 (72.7) 6 (27.3)

≥50 (n=78) 57(73.1) 21 (26.9) 0.974

Tumor size

＜5 cm (n=60) 44 (73.3) 16 (26.7)

≥5 cm (n=40) 29 (72.5) 11 (27.5) 0.927 Gross appearance

I (n=4) 2 (50.0) 2 (50.0)

II (n=38) 31 (81.6) 7 (18.4) III (n=43) 26 (60.5) 17 (39.5)

IV (n=2) 2 (100.0) 0 (0.0)

V (n=13) 12 (92.3) 1 (7.7) 0.058

Depth of invasion

mp (n=52) 41 (78.8) 11 (21.2)

ss (n=48) 32 (66.7) 16 (33.3) 0.171

Lymph node metastasis

Abscence (n=58) 41 (70.7) 17 (29.3)

Presence (n=42) 32 (76.2) 10 (23.8) 0.650 TNM stage

(UICC classification)

N0 (n=58) 41 (70.7) 17 (29.3)

N1 (n=25) 19 (76.0) 6 (24.0) N2 (n=11) 7 (63.6) 4 (36.4)

N3 (n=6) 6 (100) 0 (0.0) 0.395

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ mp = proper muscle; ss = subserosa.

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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

(66.7%)보다 그 빈도가 높았다. 림프절 전이 유무와 E-cad- erin의 발현과는 통계적 연관성이 없었으며(76.2% vs 70.7%, P=0.650), UICC 분류에 따른 N 병기에서도 상관관계는 관 찰되지 않았다(P=0.395).

위선암의 조직형을 WHO 분류에 따라 세분하였을 때 중 등도 분화암(87.2%), 고분화암(86.7%), 뮤신분비형(75.0%), 저분화암(57.1%), 인환세포형(40.0%) 순으로 E-cadherin의 발현 빈도가 높았으며 통계적 유의성이 있었다(P=0.006).　

Lauren 분류상 장형의 89.5%, 혼합형의 66.7%, 미만형의　47.1%

에서 E-cadherin의 발현이 관찰되었으며 통계적으로　유의한 차이가 있었다(P=0.000).

림프관 및 혈관 침습과 E-cadherin 발현의 연관성은 없었 으며(P=0.822, P=0.486), 림프절 전이가 없는 군(n=58)에서 도 E-cadherin의 발현과 림프관 및 혈관 침습과의 상관성은 관찰되지 않았다(Table 3)(P=0.583, P=0.819).

4) E-cadherin의 발현여부와 생존율과의 연관성 100명의 환자들의 추적기간은 평균 33.7개월, 중앙값은　 27개월이며 평균 생존기간은 56.57±33.76개월이었다.

E-cadherin이 발현된 군의 평균생존기간은 61.27±33.47 개월, 발현이 없었던 군의 평균생존기간은 43.85±23.95개 월이었으나 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(Fig. 2)(P=

0.6668). 100명의 환자 중 16명의 환자에서 위절제술 후 재 발하였다. 재발 환자는 UICC N병기상 N0 (n=58)에서 2명, N1 (n=25)에서 7명, N2 (n=11)에서 3명, N3 (n=6)에서 4명이 었고, 재발 부위는 복막전이(n=8) 원격전이(n=6), 혼합형 (n=2) 순이었다(Table 4).

고 찰

E-cadherin은 상피세포의 유착 분자로서 상피 골격의 형 성과 유지를 위한 중요한 역할을 하며 이런 세포 사이의　 유착이 손실되었을 때 종양의 진행과 림프절 전이 및 원격　 전이가 유발된다.(10,11) 위암에서 E-cadherin 발현 이상은　　 위암의 병기 및 판독 방법에 따라 34.5∼57%로 보고되고　 있다.(12,16-19) Yonemura 등(12)은 종양세포의 세포막에서　 E-cadherin의 면역 반응이 60% 이상 나타난 경우에 E-cad- herin의 발현이 유지되었다고 정의하였으며 이 때 위암의 56%에서 E-cadherin이 발현되었고 종양이 장막을 투과한 경 Table 2. Relationship between histopathological features and　pre-

ssion of E-cadherin

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ E-cadherin expression

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Normal Abnormal

(%) (%)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Histology classification tubular

WD (n=15) 13 (86.7) 2 (13.3)

MD (n=39) 34 (87.2) 5 (12.8)

PD (n=28) 16 (57.1) 12 (42.9)

Mucinous (n=8) 6 (75.0) 2 (25.0) Signet (n=10) 4 (40.0) 6 (60.0) 0.006 Lauren classification

Intestinal (n=57) 51 (89.5) 6 (10.5) Diffuse (n=34) 16 (47.1) 18 (52.9) Mixed (n=9) 6 (66.7) 3 (33.3) 0.000 Lymphatic invasion

Negative (n=80) 58 (72.5) 22 (27.5) Positive (n=20) 15 (75.0) 5 (25.0) 0.822 Vascular invasion

Negative (n=92) 68 (73.9) 24 (26.1) Positive (n=8) 5 (62.5) 3 (37.5) 0.486 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ WD = Well differentiated, MD = moderate differentiated, PD = poorly differentiated.

Table 3. Relationship between histopathological features and expression of E-cadherin in T2N0M0 (n=58) ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

E-cadherin ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Normal Abnormal

(%) (%)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Lymphatic invasion

Negative (n=53) 38 (71.7) 15 (28.3) 0.583 Positive (n=5) 3 (60.0) 2 (40.0)

Vascular invasion

Negative (n=52) 37 (71.2) 15 (28.8) 0.819 Positive (n=6) 4 (66.7) 2 (33.3)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Fig. 2. Kaplan-Meier survival curve according to the expression of E-cadherin (P=0.6668).

-20 1.0

.9

.8

120 100 80 60 40 20 0

Survival rate (%)

Months after surgery No expression of E-cadherin

Expression of E-cadherin

.7

(5)

우 E-cadherin의 이상 발현이 증가한다고 보고하였다.

Chen 등(16)은 조기위암과 진행성위암으로 분류하였을　 때 E-cadherin의 이상 발현은 종양의 침습 정도와 연관이　 있다고 보고하였으며, Wu 등(17)은 종양세포의 25% 이하가 E-cadherin으로 염색이 안 된 경우를 E-cadherin의 이상　발 현으로 정의하였을 때 46.7%에서 E-cadherin의 이상 발현이 관찰되었으며 T3와 T4 병변에서 E-cadherin의 발현 이상은 66.7%, T1과 T2 병변에서는 38.1%로 종양의 침습 정도에 따라 발현 정도가 다르나 통계적인 유의성은 없다고 하였 다. Cai 등(18)은 반정량적 방법을 사용하였을 때 조기위암 환자의 57%에서 E-cadherin의 발현이 감소하였고　 E- cadherin의 발현은 종양의 크기가 1 cm 이상, 저분화암, 종 양의 습도 림프관 및 혈관 침습과 연관성이 있다고 보고하 였다. 본 연구에서는 27%의 환자에서 E-cadherin의 발현이　 없었으며 23%에서 저발현되었고 E-cadherin의 발현과 성별, 나이, 병변의 크기, 육안 형태 등과의 연관성은 없어 다른 보고들과 유사한 결과를 관찰하였다.(12,16-19) Yonemura 등(12)은 E-cadherin의 이상 발현은 침윤형, 장막의 침습과 연관이 있다고 하였으며 Chen 등(16)은 조기위암보다는 진 행성위암이 E-cadherin의 이상 발현과 연관성이 있다고 하 였으나 본 연구에서는 고유근층까지 침윤한 암이 장막하조 직까지 침윤한 암보다 정상 발현되는 빈도는 높았으나 통 계적 유의성은 없었다. 반면 위선암의 조직형을 WHO 분류 에 따라 세분하였을 때 중등도 분화암(87.2%), 고분화암 (86.7%), 뮤신분비형(75.0%), 저분화암(57.1%), 인환세포형

(40.0%) 순으로 E-cadherin의 발현 빈도가 높았고, Lauren분 류상 장형의 89.5%, 혼합형의 66.7%, 미만형의 47.1%에서 E-cadherin의 발현이 관찰되었으며 통계적으로 유의한 차이 가 있어(P=0.006, P=0.000), 다른 연구자들과 유사하였다.

(12,16-19)

Cai 등(18)에 의하면 162명의 조기위암 환자의 5년 생존 율은 98%며 H&E 염색에서 6.8%에서 림프절 전이가 있었 으나 CK 면역염색을 시행하였을 때 림프절의 미세전이를 포함하여 27%에서 림프절 전이가 관찰되었으며 림프절의 미세전이에 영향을 미치는 독립적인 예후인자는 림프관 침 습 및 비정상적인 E-cadherin의 발현이라고 하였으나 조기 위암에서의 낮은 림프절 전이율 및 높은 생존율, 위암에서 림프절의 미세전이의 의미에 대한 논란이 아직 있고, pT3 및 pT4의 진행성위암에서 가장 흔한 재발 양상이 복막전이 임을 감안할 때 E-cadherin의 이상 발현의 의미를 분석하는 데 혼동이 올 수 있어 저자들은 pT2 병변을 대상으로 E- cadherin의 발현과 임상적 특성을 비교 분석하였다.

E-cadherin 발현의 저하와 위암의 침윤성과의 연관성을　 고려해 볼 때 E-cadherin 발현의 저하는 림프절 전이에　영 향을 미칠 것으로 생각되나 다른 보고들(12,16,19)과 같이　 저자들은 림프절 전이 유무 및 N 병기(UICC)와 E-cadherin 발현과의 상관 관계를 확인하지 못하였다. 반면, Huang 등 (20)은 160명의 조기위암 환자를 대상으로 syndecan-1과 E- cadherin의 면역조직화학염색을 하여 syndecan-1의 발현은 림프절 전이와 연관성은 없었으나 E-cadherin의 발현 이상 Table 4. Clinicopathological findings of 16 cases who recurred after curative gastric resection

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

Size Gross Depth of N stage Lauren E-cadherin Cause of

Case Sex/Age Location Histology Ly V

(cm) appearance invasion (UICC) Classification score recurrence

1 F/46 60 3 L mp 0 md Diffuse - - 1 Mixed

2 M/49 35 3 M ss 0 pd Diffuse + + 0 Peritoneum

3 M/72 43 2 M ss 1 md Intestinal - - 4 Liver

4 M/66 20 2 L mp 1 md Intestinal + - 3 Peritoneum

5 M/79 42 2 M ss 1 md Intestinal - - 1 Mixed

6 F/74 30 3 L ss 1 md Intestinal + - 0 Peritoneum

7 M/50 70 2 L mp 1 wd Intestinal + - 4 Liver

8 M/44 60 3 L mp 1 pd Diffuse - - 1 Liver

9 M/40 80 3 M ss 1 md Intestinal - - 4 Liver

10 M/64 70 2 L ss 2 md Mixed - - 0 Peritoneum

11 M/76 50 2 L ss 2 md Intestinal - - 4 Liver

12 M/42 35 3 U ss 2 signet Diffuse - - 0 Lung

13 M/40 70 2 L mp 3 pd Diffuse - - 4 Peritoneum

14 M/55 50 3 L ss 3 pd Diffuse + - 4 Peritoneum

15 M/51 170 4 L ss 3 signet Diffuse + - 2 Peritoneum

16 F/47 200 4 M ss 3 pd Diffuse - - 2 Peritoneum

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ L = lower 1/3; M = middle 1/3; U = upper 1/3; mp = proper muscle; ss = subserosa; wd = well differentiated; md = moderate differentiated;

pd = poorly differentiated; Ly = lymphatic invasion; V = vascular invasion.

(6)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 은 림프절 전이와 연관성이 있다고 보고하였다. Wu 등(17)

은 위암의 림프절 미세전이를 포함할 경우 14명의 림프절 전이가 관찰된 환자 중 10명이 E-cadherin의 이상 발현이 관 찰되어 E-cadherin 발현과 림프절 전이는 연관성이 있다고 보고하였다. 위암의 림프절의 미세전이에 대한 해석은 아 직 논란이 있으나 Fukagawa 등(21)은 림프절 전이가 없는　 107명의 pT2 환자들 중 38명(35.5%)에서 림프절의 미세 전 이가 발견되었으나 생존율과의 연관성은 없다고 보고하였 다. 본 연구의 대상 환자(n=100) 중 58명의 환자가 N0인 점 을 감안 할 때 추후 림프절의 미세전이와의 연관성을 확인　 할 필요가 있을 것으로 생각된다.

본 연구에서는 E-cadherin 발현된 군의 평균생존기간이 61.27±33.47개월, 발현이 없었던 군의 평균생존기간은 43.85±23.95개월이었으나 두 군 간에는 유의한 차이가 없 었다(P=0.6668). Gabbert 등(22)은 E-cadherin의 발현저하와 생존율과의 관련성을 보고하였고 국내에서도 문 등(23)과 주 등(24)은 E-cadherin/β-catenin의 비정상적인 발현이 위암 의 예후인자라고 하였다. 그러나 E-cadherin의 발현 감소와 생존율과 상관관계가 없다는 보고도 많았고,(25,26) 단변량 분석에서 생존율과 관련성이 있다고 하더라도 다변량 분석 에서 까지 독립적인 예후 인자로 보고한 연구는 드물 다.(27) Shun 등(28)은 122명의 위암 환자를 분석하였을 때 복막 전이가 있는 11명의 환자 중 10명에서 E-cadherin의 이 상 발현이 있었다고 보고하였으며, Shino 등(11)은 121명의 위암 환자를 대상으로 E-cadherin의 발현 이상을 분석하였 을 때 E-cadherin의 발현 저하는 미분화형과 scirrhous 형에 서 연관성이 있으며 복막 전이 및 원격 림프절 전이를 유발 하고, E-cadherin의 발현이 비교적 높을 경우 간전이가 나타 난다고 보고하였다. Yonemura 등(12)은 위암 세포가 E-cad- herin의 저발현과 S100A4의 과발현이 동시에 나타날 경우 세포의 운동성과 침습성이 향상되어 미만형과 침습형이 되 고 복막전이가 발생한다고 하였다. 본 연구에서도 UICC 병 기상 II기 혹은 IIIa기 등의 진행성위암에서 E-cadherin의 저 발현이 복막전이와 연관성이 있었으나 재발의 빈도가 매우 높은 IV기에서는 차이가 없었다(Table 4).

결 론

E-cadherin의 이상 발현은 위암의 조직학적 분류 및　Lau- ren 분류와 연관성이 있었으나 림프절 전이 및 생존율과의 연관성은 확인할 수 없었다. UICC 병기상 II기 혹은 IIIa기 에서 복막전이로 재발한 대부분의 환자가 E-cadherin의　이 상 발현 소견이 있어 이들 병기에서 복막 전이에 대한　표 식자로 사용하기 위한 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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