Axon (신경세포 축삭) 퇴행 연구의 역사와 필요성

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서 론

신경세포는 타겟조직에 신경자극을 전달하는 기능을 가 지며, 이를 위해 전기적 신경신호를 효율적으로 전달할 수 있는 axon (축삭) 부위를 가진다. 따라서 axon이 올바른 타 겟에 정상적으로 연결을 형성하고 그 구조를 유지하는 것이 신경계의 기능에 필수적이라고 하겠다. 하지만 axon의 길 이는 신경세포와 타겟조직 간의 거리에 따라 사람의 경우 수십 마이크로미터에서 1미터 가량에까지 이르게 되므로, axon은 다양한 종류의 stress에 취약하게 된다. 실제로 상 해를 입은 이후나 다양한 신경계 질환을 앓는 경우 axon이 손실되는 것을 관찰할 수 있다. 신경세포는 하나만의 axon 을 가지므로 axon이 손실되면 해당 신경세포의 본 기능에 따라 인지능력 상실, 전신마비, 하반신마비, 감각기능 상실 등의 결함이 나타난다. 특히 사회가 고령화되어 신경퇴행성 질환에 의해 고통받는 인구가 늘어남에 따라, axon 손실의 기전을 이해하고, 이를 방지/지연하는 방법을 개발함으로써 현재까지 직접적인 치료방법이 없는 신경퇴행성 질환들의 새로운 치료법을 제시할 필요가 증가하고 있다. 본 논단에 서는 axon 손실의 주요 조절기전을 밝혀온 연구의 역사적 흐름에 대해 소개하고 그 전망에 대하여 논의하고자 한다.

Axon의 퇴행과 신경계 질환

Axon의 퇴행 (degeneration)은 신경세포 자체의 사 멸 (cell death)과는 독립적으로 axon 구조에 특이적인 fragmentation (분절)이 일어나고 최종적으로 분절된 axon이 phagocytosis되어 신경조직으로부터 사라지는 현 상을 일컫는다 [1]. Axon의 퇴행은 정상적인 발생과정의 일 부로도 나타나며, 타겟조직과의 연결을 섬세하게 조절하는 역할을 한다. 발생과정 이후에는 뇌와 척수 또는 말초신경 등에 외상이 일어났을 때 손상된 axon의 퇴행이 일어나 해 당 부위의 신경기능이 마비되는 결과를 낳는다. 또한, 독성 화학물질에 axon이 노출되었을 때에도 퇴행이 일어나는데, 이는 taxol이나 vincristine과 같이 널리 쓰여지는 항암치 료제를 포함한다. 실제로 이들 항암치료제의 가장 큰 부작 용이 바로 axon이 퇴행하면서 극심한 통증을 일으키는 신 경병증 (Neuropathy; 신경 내부의 axon이 퇴행하여 일으 키는 질환의 통칭)이며, 이는 항암치료제의 투여량을 제한 하는 가장 주요한 원인이 된다 [2]. 신경병증은 유전적 원 인에 의해 발병되기도 하며 (예: Charcot-Marie-Tooth disease), 또한 당뇨병과 같은 대사질환의 주요 합병증 (미 국 당뇨환자의 50% 이상)으로서도 나타난다. 신경병증은 질환의 원인 자체가 axon의 퇴행에 있으므로, 퇴행을 방지

Axon (신경세포 축삭) 퇴행 연구의 역사와 필요성

신 정 은

서울대학교 기초과학연구원 E-mail: invivoje@gmail.com

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하는 것이 질환의 직접적인 치료가 될 것이나, 현재까지 뚜 렷한 치료법은 개발되어 있지 않다.

한편, axon 퇴행에 대한 연구가 큰 파급효과를 갖고 있 는 또 다른 영역은 뇌신경계의 퇴행성 질환이다. 신경퇴 행성 질환들은 해부학적 차이와 증상에 따라 구분되며, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease와 같이 뇌영역에서 일어나는 퇴행성 질환들, 녹내 장과 같은 시신경질환, 또 최근 아이스버킷 챌린지를 통해 서 사회적 이슈가 되었던 Amyotrophic lateral sclerosis ( 근위축성 측색 경화증; 루게릭병)와 같이 말초신경계의 운 동신경에서 나타나는 퇴행성 질환들이 이에 포함된다. 질환 이 진행됨에 따라 신경세포가 사멸되어 신경기능이 마비되 고, 결국 삶의 질을 크게 떨어뜨리고 최종적으로 죽음에 이 르게 하는 것이 이들 퇴행성 질환들의 공통점이다. 현재까 지 각각의 질병에 특이적인 유전학적인 요인들이 어느 정 도 밝혀지고는 있지만, 질병의 진행을 막을 수 있는 효과적 인 치료방법은 전무한 상태이다. 이들 질병에서 axon의 퇴 행이 공통적으로 일어남은 오랜동안 알려져 있었으나, 질환 에 의해 신경세포가 사멸됨으로써 이차적으로 나타나는 현 상이라는 인식이 지배적이었다. 하지만 최근 들어 axon의 퇴행이 발병 초기부터 관찰되며, 일부 퇴행성 질환 모델에 서 axon의 퇴행을 막는 유전학적 방법을 사용함으로써 신 경세포의 사멸을 지연시키고, 개체의 수명까지도 연장시킬 수 있음이 보고되었다 [3]. 이는 퇴행성 질환에서 나타나는 axon의 손실이 결과적으로 나타나는 현상이 아니라, 주요 병인이 될 수 있음을 시사한다. 본 논단에서는 신경세포의 사멸과정과는 구분되는 axon의 퇴행에 초점을 맞추고, 단 순화된 모델로서 이용되는 물리적 상해 (trauma; 외상) 이 후 axon 손실 과정을 중심으로 axon의 내재적 퇴행 기전에 대해 소개하고자 한다.

Wallerian degeneration

1850년 영국의 신경생리학자 Augustus Waller는 신경 을 칼로 절단하는 물리적 상해를 가한 후에 axon이 퇴행하

는 모습을 기술함으로써 axon의 퇴행을 연구하는 전형적 인 모델을 세웠으며 [4], 후에 이와 같은 axon 퇴행의 형 태를 그의 이름을 따서 Wallerian degeneration이라 일컫 게 되었다. 지난 20여 년 동안 Wallerian degeneration에 대한 연구는 빠르게 성장하면서 일반적인 axon의 퇴행 과 정에 대한 이해를 돕는 데에 크게 기여하였다. Wallerian degeneration의 주된 특징은 다음과 같다. 첫째, axon의 퇴 행이 세포체 (핵과 주요 세포소기관을 포함하는 신경세포 의 주요 부분으로 axon과 dendrite를 제외한 부분)로 부터 절단되어 나온 “distal axon”에 특이적으로 일어나며, 세포 체, 그리고 세포체와 연결을 유지한 “proximal axon”은 본 래의 형태를 유지한다 (그림 1). 즉, 상해 후 axon의 퇴행 은 세포체와는 별개로 진행되므로, axon 자체의 내재적 요 인이 퇴행의 조절에 중요하다. 둘째, 신경이 절단된 직후의

“commitment period” 동안 퇴행을 지시하는 주요 신호전 달 기전이 활성화되며, 약 36 시간 동안의 “latent period”

후에야 실질적인 axon의 fragmentation이 일어난다 (

“execution period”) (그림 1). 따라서 axon의 구조를 유지 하기 위해서는 “commitment period” 동안의 가역적인 신호 전달 기전을 타겟으로 하는 치료법을 개발하는 것이 이상적 일 것이다. 셋째, Wallerian degeneration의 과정은 물리적 상해 이후 나타나는 퇴행에만 특이적인 것이 아니라, 비물 리적 stress에 의한 axon의 퇴행과도 조절기전을 공유한다.

1980년대 후반 Lunn et al.은 Wallerian degeneration을 2 주 이상 지연시키는 spontaneous mutation을 생쥐 모델 에서 발견하였다 [5]. 흥미롭게도, Wallerian degeneration slow (Wlds)라 명명된 이 돌연변이는 물리적 상해 뿐만아니 라 taxol과 같은 신경독성물질에 의한 axon 퇴행 및 운동신 경세포 질환, 녹내장, Parkinson’s disease 등 다양한 질환 모델에서 일어나는 axon의 퇴행 또한 지연시킬 수 있음이 보고되었다 [6-9]. 따라서 Wallerian degeneration의 과정 을 밝혀 그 조절기전이 신경퇴행성 질환의 병리에도 공통된 기전으로 작용하는지 확인하고, 이를 타겟으로 하여 질병의 진행을 지연시키는 방법을 찾는 것이 학계의 큰 목표이다.

넷째, 절단된 distal axon의 퇴행을 방지하여, 그 기능까지 유지시키는 것이 가능하다. 현재까지 알려진 몇몇 유전학적

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방법에 의해 axon의 fragmentation을 효과적으로 지연시 킨 경우, 그 구조만 유지되는 것이 아니라 전기적 신호를 타 겟세포로 전달하는 axon의 생리적 기능도 보존됨이 보고되 었다 [10,11]. 따라서 비교적 단순한 이미징 기법을 이용하여 axon 형태의 보존도를 평가하는 스크리닝을 실시함으로써, axon을 기능적으로도 보존할 수 있는 후보물질을 발굴할 수 있다 [12]. 특히, Wallerian degeneration은 실험적으로 용 이한 물리적 상해를 통해 일관성있게 나타나므로, 이러한 스 크리닝을 high-throughput으로 진행하여 신약 발명의 돌 파구를 제시할 수 있을 것으로 기대되고 있다 [13].

위와 같은 생물학적, 의약학적 중요성에 기반하여, Wallerian degeneration의 조절 기전에 대해서 현재 학계 의 치열한 연구가 이루어 지고 있으며, 매년 다수의 관련 논 문이 보고되어 지식이 계속적으로 업데이트되고 있다. 현재 까지 주요하게 알려진 조절기전의 특징은 다음과 같다. 1) 현 재까지 세포사멸 과정의 조절기전으로 알려진 apoptosis, necrosis, parthanatos와는 구분되는 기전을 갖는다. 2) 외 상이 일어나면 세포체로부터 axon의 생존에 관여하는 조 절 단백질 (“survival factor”)의 공급이 중단되며, 이로써 proximal axon과 distal axon이 외상 이후 상반된 반응을 보이는 이유를 일부 설명할 수 있다. 3) MAPK (mitogen- activated protein kinase) 신호전달기전과 SARM1 단백질 의 활성화가 주요 조절기전으로 밝혀진 바 있다. 4) NAD+,

ATP와 같은 대사물질들의 감소를 동반한다. 특히 최근에 는 미국 Dr. Jeff Milbrandt 그룹과 Dr. Marc Tessier- Lavigne 그룹의 연구에 의해 위의 발견들을 하나로 수렴하 는 조절 기전의 존재 가능성이 제시되어, 학계의 큰 관심이 모아지고 있다.

Wlds의 시대

Wallerian degeneration의 첫 기술(1850년) 이후 100여 년이 지날 때까지, 외상 이후 axon이 퇴행되는 과정은 세 포체로부터 잘려져 나간 distal axon 부위에 필수적인 물질 의 유입이 결핍됨에 따라 axon이 수동적으로 죽는 현상으 로만 인식되었다. 이러한 도그마는 1989년 Lunn et al.에 의해, 2주 이상 Wallerian degeneration 과정이 지연되는 Wlds 마우스 strain이 발견되고 [5], 1990년 Perry et al.에 의해 이러한 axon의 보존이 1) 신경세포 내재적 요인에 의 해 조절되며, 2) 하나의 autosomal dominant mutation 에 의해 야기됨이 보고되면서 깨어지게 되었다 [14-15]. 즉, Wallerian degeneration은 유전학적 프로그램에 의해 조 절되는 과정이며, axon 내에서 일어나는 기전을 적절히 교 란시키면 axon을 세포체로부터 분리한 이후에도 긴 기간 동안 보존하는 것이 가능함을 시사한다. 이후로 10여 년 간 Wlds mutation을 mapping하기 위한 노력의 결과로, Wlds 는 nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1 (NMNAT1; nicotinamide mononucleotide (NMN)로부터 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)를 합성하는 효소)과, ubiquitin ligase인 UBE4B의 일부 서열이 연결된 돌연변이 단백질을 만들어 냄을 알게되었다. 뒤이어 Wlds의 axon 보호 능력은 NMNAT1 부위에서 비롯됨이 보고됨에 따라 [16], NAD+ 대사, NMNAT 효소의 활성과 axon 퇴행 과정의 관련성에 대한 관심이 증폭되었다.

NMNAT는 포유류에서 3개의 paralog 유전자 NMNAT1, NMNAT2, NMNAT3로 이루어져 있다. 정상적인 NMNAT1 은 핵 내에 주로 존재하나, chimeric protein인 Wlds 단백 질은 axon으로 위치하여 axon 내의 NMNAT 활성을 높이는 그림 1. 외상 후 axon 퇴행의 과정

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결과를 낳는다. 원래 axon에서 주기능을 담당하는 NMNAT 는 NMNAT2인데, 이는 NMNAT1, NMNAT3와는 달리 매 우 빠른 turnover 속도를 갖는 특징이 있다. 건강한 axon에 서는 NMNAT2가 빠르게 분해되는 만큼 세포체로부터 새로 수송되어 보충되는데, axon 상에 발생한 외상은 물질의 공 급을 중단시켜 distal axon 내 NMNAT2의 양을 빠르게 감 소시킨다 [17]. 외상 후 distal axon에서는 해당 (glycolysis) 등의 대사과정에 필수적인 NAD+도 마찬가지로 감소한다 [18]. 따라서 Wlds 돌연변이에서는 과량의 안정된 NMNAT 가 axon 내에 위치함으로써 손실된 NMNAT2의 기능을 보 완하고, NAD+를 유지함으로써 axon을 보존한다는 것이 지 배적인 가설이다. Axon 퇴행 프로그램에서의 NAD+의 기능 은 이러한 가설을 강력히 뒷받침할 것이나, 현재까지 NAD+ 의 직접적인 역할은 뚜렷하게 밝혀져 있지 않다. 하지만 아 래에 논의된 바와 같이 최근 SARM1과 MAPK 신호전달과 NAD+ 대사조절의 관련성에 대한 보고가 잇따르면서, 액손 퇴행 프로그램에서 NAD+의 역할에 대한 연구의 전환기를 맞고 있다. Wlds의 발견은 이러한 일련의 연구들의 초석을 제공하여, axon 퇴행 조절기전에 대한 최초의 패러다임을 형성하는데 기여하였다고 평가된다.

Axon 퇴행의 주요 조절 인자들:

MAPK 신호전달기전, SARM1, NAD+

Wlds는 강력한 axon 보호 효과를 보였으나, gain-of- function 돌연변이라는 한계때문에 axon 내재적인 퇴행 프 로그램의 존재를 직접적으로 증명하는 데에는 한계가 있었 다. 2009년 미국 Dr. Aaron DiAntonio 그룹에서는 dual leucine zipper kinase (DLK)의 loss-of-function 돌연 변이가 퇴행을 지연시킴을 보였고, 이로써 axon 퇴행에 필수적인 최초의 유전자를 보고하게 되었다 [19]. DLK는 MAPKKK (MAPK kinase kinase)의 하나로서, MKK4, MKK7과 같은 MAPKK를 통해 JNK와 p38 MAPK를 활성 화 시킬 수 있다. 이 연구는 1) JNK (c-Jun N-terminal kinase)가 DLK 신호전달기전에서 axon 퇴행을 조절하는 MAPK라는 것을 밝혔으며, 2) JNK가 axon이 외상을 입

은 직후의 commitment phase에서 기능을 하므로, 이 시기 의 JNK 활성을 저해하여 axon의 fragmentation을 막는 잠 재적 치료제의 모델이 됨을 보였다. 3) Wlds와 마찬가지로, DLK 신호전달기전은 외상 후 퇴행 뿐만아니라 독성화학물 질에 의한 퇴행에 있어서도 필수적인 것으로 관찰되어, 퇴행 과정 일반에 있어 주요한 조절인자일 수 있음이 제시되었다.

또한 4) JNK 활성의 결과로서 superior cervical ganglion 10 (SCG10)이라는 세포미세소관 제어인자의 분해가 촉진 될 수 있음을 보여, 세포골격근의 역동성 조절과정을 포함 하는 axon 퇴행 조절 기전을 제시하였다 [20]. SCG10은 NMNAT2와 비슷한 양상으로 빠른 turnover에 의해 distal axon 내 양이 현저히 감소하므로, 이와 같은 패턴으로 조절 되는 “survival factor”들이 추가적으로 동정될 것을 기대해 볼 수 있다. 위와 같은 성과에도 불구하고, DLK 제거에 의한 axon 보호 효과 (약 2일)는 Wlds의 그것에는 미치지 못하였 으므로, 또다른 axon 내재적 퇴행조절인자들의 발굴을 위한 노력을 북돋게 되었다.

SARM1은 axon 퇴행 조절인자들을 동정하기 위한 high- throughput screening을 수행하였던 독립적인 두 그룹에 의해 최근 보고되었으며, SARM1의 loss-of-function 돌연 변이는 Wlds와 같이 강력한 axon 보호 효과를 보인다 [21- 22]. SARM1은 신경세포에서의 분자적 기능이 뚜렷이 알려 진 바가 없었던 단백질이었으나, axon 퇴행의 주요 인자로 떠오르면서 그 조절기전에 대한 연구가 매우 활발히 진행되 고 있다. 먼저, SARM1의 TIR (toll-interleukin receptor) 도메인이 퇴행을 촉진하는 활성을 가지는 부분이며, SAM (sterile alpha motif) 도메인을 통한 SARM1-SARM1 결 합이 TIR의 활성화에 필수적임이 보고되었다 [22]. 이어, SARM1의 기능과 NAD+ 대사, 그리고 MAPK 신호전달의 관련성을 보고하는 흥미로운 연구들이 잇달아 보고되고 있 다. 첫째, SARM1의 활성화는 NAD+의 감소를 가져오는 필 요충분조건이 되며, NAD+ 결핍은 axon의 퇴행을 유발한다 [23]. 둘째, axon survival factor인 NMNAT2는 SARM1 의 활성화를 저해하며, 외상 이후 axon 내 NMNAT2의 급 감이 SARM1을 활성화시키는 신호가 되는 것으로 생각된다

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[24]. 셋째, SARM1의 활성은 JNK MAPK 신호전달기전의 활성화를 촉진한다 [25]. 특히 이 연구는 SARM1이 DLK 이 외에 MEKK4, MLK2라는 추가적인 MAPKKK들의 활성화 를 통해 JNK MAPK 신호전달을 조절함을 보였으며, 따라서 DLK 단독 연구[19]에서 시사되었던 바와는 대조적으로 이들 MAPKKK군의 단백질들이 axon 퇴행의 강력한 조절인자임 을 밝혔다.

SARM1과 MAPK 신호전달기전, NAD+ 대사의 상호작용 은 2015년에 학계에 보고되기 시작한 분야이며, 따라서 아직 전체의 그림을 보기에는 맞춰야할 퍼즐 조각이 많은 상황이 다. 하지만, 지난 20여년을 통해 밝혀진 주요 퇴행 인자들을 하나로 통합하는 기전을 곧 제시할 수 있을 것이라는 기대가 급증하고 있으며, 이를 통해 axon의 내재적 퇴행 메커니즘에 대한 이해가 증폭될 것으로 예상된다.

맺음말

Dr. Augustus Waller는 지금으로부터 약 160여년 전 Wallerian degeneration을 기술할 당시, axon의 퇴행현상 이 신경퇴행성 질환의 병리에 관련이 있음을 이미 시사한 바 있다. 신경계 질환의 병인에 대한 이해가 미미했던 그 당시 로서는 뛰어난 통찰력이었음이 분명하다. 이후 퇴행의 기전 과 그 의학적 의미에 대한 지식이 축적되는 데에는 상당한 시간이 걸렸으나, 재미있게도 각각 spontaneous mutation 과 genetic screening이라는 상반된 방법에 의해 발견된 Wlds와 SARM1의 동정을 통해 퇴행 프로그램의 연구에 대 한 돌파구가 마련되었다. 최근에는 퇴행의 주요 조절인자들 의 분자적 기능과 상호작용에 대한 연구가 가속화되면서, 퇴 행 메커니즘에 대한 구체적 모델의 제시를 목전에 두고 있 다. 이와 더불어, 동정된 주요 단계들을 타겟으로 하는 새로 운 신경계 질환 치료제를 개발하기 위한 연구도 더욱 활발해 져야 할 것이다. 또한, axon 내재적 기전에 대한 조절을 본 논단에서는 논외로 한 외재적 기전들 (예: 신경조직으로의 immune cell infiltration 등)에 대한 제어와 복합적으로 도 입함으로써 더 효과적인 치료방법의 개발도 가능할 것으로

기대된다.

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저 | 자 | 약 | 력

신 정 은

1999-2003 서울대학교 생명과학부, 학사 2003-2005 서울대학교 생명과학부, 석사 2006-2012 Washington University in St. Louis

분자세포생물학, 박사

2012-2015 Washington University in St. Louis 발생생물학과, 박사후연수

2015-현재 서울대학교 기초과학연구원, 선임연구원

수치

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