기술동향 | 중소기업통합지원서비스

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SUMMARY

목적

바이오센서란분석물질을생체수용체(Bio-Receptor)와반응시켜신호변환기(Signal Transducer)로 측정하여분석물질의존재유무(정성)나양(정량)을측정하는장치나소자임

바이오센서는 극미량의분석물질을고감도로정확하게 검출하거나, 대용량의시료를자동으로연속

검출하고, 시료전처리와결과해석을단순화하는등현장검사또는신속진단검사추세로, 수요에따라 제품이다양화되고있음

주요현황

최근생체고분자직접검출등의새로운원리, 감염질환에서만성질환까지적용질환확대, 생물정보DB를

활용한광대역진단, 체액이나생체유래가스등다양한검체형태적용, 초민감마커진단을통한조기치료 구현등이새로운트렌드로서, 다양한체외진단용바이오센서가 활발하게개발되고있음

대표적인예로 MALDI 미생물동정바이오센서, RFMP 유전자형바이오센서, FABP 급성심근경색

바이오센서, 캔틸레버(Cantilever) 바이오센서, 요소호기검출바이오센서가있음

시사점 및 정책 제안

21세기바이오센서기술분야에서는질환의조기진단, 예방, 예후예측, 진단-치료의융합등개인별

맞춤의료가핵심키워드이며, 바이오센서의체외진단분야는맞춤의료시대에필수불가결한도구로써 중요성이더욱커질것으로예상됨

정부는차세대성장산업인헬스케어산업을주도할바이오센서개발에대한지속적인투자를통해관련

산업의국가경쟁력을확보하고, 산학연기술역량을보유한기관간의협업을적극중개하며, 사업모델의 조기정착을위한법적ㆍ제도적지원을가속화하기를제언함

l저자l 최수진 PD / KEIT 바이오PD실 홍선표 연구소장/(주)진매트릭스

바이오센서 신기술 소개

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1. 바이오센서 개요

정의

바이오센서란, 분석하고자하는대상물질(Analyte)을선택특이성이있는생체수용체(Bio-Receptor)와반응시키고, 그반응정도를신호변환기(Signal Transducer)로측정하여, 대상물질(analyte)의존재나양을확인할수있는장치나 소자를통칭함

최근에는분석하고자하는대상물질이글루코오스(포도당) 또는세포일경우글루코오스센서또는세포센서, 항원/

항체를생체수용체로하는경우는면역바이오센서, 상보적인 DNA를생체수용체로이용한경우는 DNA칩등으로 다양하게명명됨

최초의바이오센서는 1962년 Clark이당산화효소와산소측정전극을활용해개발한글루코오스센서라할수

있고, 1994년미국의 Affymetrix사가 photolithography 기술로최초로상용화한지놈(genome) 분석용 DNA칩이 바이오센터관련기술혁신의큰획(breakthrough)을그었다고평가됨

기술 개발 동향

통상대상물질과생체수용체의상호반응을신호화하거나증폭하기위하여, 대상물질자체나생체수용체에발광,

형광, 발색잔기를표지(Labelling)시켜분석하거나, 인식반응을 SPR(Surface Plasmon Resonance), FET(Field Effect Transistor), 질량분석(Mass Spectrometry) 등비표지방식으로측정하는바이오센서가주로개발됨

분석물질에선택성과특이성이있는분자들이지속적으로개발됨에따라생체아미노산이나대사체와같은소분자

외에도호르몬이나단백질, 혹은특정 DNA, RNA와같은고분자를고감도로정확하게검출할수있으며, 세포레벨로 기술이확장되어특정암세포나줄기세포까지감지할수있게됨에따라, 바이오센서는질병진단과치료에획기적인 기여를할수있음

대상물질의검출한계(Lower Limit Of Detection; LOD)를낮추고, 정량적으로측정가능한구간(Dynamic Range)을 넓히고자하는기술개발추세는국내외 시장및바이오센서기술연구분야에서공통적으로관찰되며, 한꺼번에 다양한표적분자를측정하기위한고집적화, 반응시간을획기적으로줄여대용량의시료를자동으로연속검출할 수있는워크스테이션화, 시료전처리와결과해석을신속ㆍ단순화하여현장검사(Point-Of-Care Test; POCT) 또는 신속진단검사(Rapid Diagnostics Test; RDT)로개발되는등수요에따라다양한제품형태가출현하고있음

시장 현황

바이오센서의주요응용분야인체외진단의 2009년글로벌시장매출규모는 38.762억달러이며, 2014년까지연평균이 5.4%(CAGR)로성장하여 503.79억달러에달할것으로전망됨(출처 : Strategic Analysis of the Global In-Vitro Diagnostics Market (Frost & Sullivan, 2010))

체외진단시장은적용분야에따라 8개의섹터로나뉘는데, 면역화학(Immunochemistry), 임상미생물, POCT,

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ISSUE 1 바이오센서 신기술 소개

분자진단(Molecular Diagnostics), 지혈(Hemostasis), 자가혈당측정, 조직진단, 혈액진단으로구분됨

면역화학진단시장이전체체외진단시장의 35.8%로가장큰비중을차지하며, 자가혈당측정시장과 POCT

시장이각각 20.5%와 11.8%의비중으로시장을형성하고있으며, 유전자마커를진단하는분자진단은연평균

13.7%의높은성장률을보임

2. 바이오센서 개발 현황

MALDI 미생물 동정 바이오센서

질량분석기술은분석대상물질에반응하는생체수용체와별도의표식(labelling)이필요없이, 분석대상분자의

질량을직접측정함으로써대상분자를동정하는대표적인비표지바이오센서기술임

특히, MALDI(Matrix-Assisted Laser-Desorption Ionization) 질량분석기술은 DNA나단백질같이이온화가어려운 생체고분자를이온화를촉진하는매트릭스에결정화하여고체상으로시료를분석하기때문에대량의검체를신속하게 일괄분석하는데유리함

MALDI 미생물동정바이오센서기술은질량분석을통해얻어지는단백질들의질량프로파일이미생물의종류별로

상이한점을이용하여, 미생물단백질질량패턴데이터베이스를확립하고, 이와비교분석을통해미지의미생물을 고속으로대량동정하는시스템으로서미생물질량프로파일데이터베이스, 결과분석소프트웨어, 질량분석센서가 통합된형태임

|그림 1-1 MALDI 미생물동정바이오센서기술개요도|

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기존의생화학미생물동정바이오센서는 6~24시간이상분석시간이소요되는데비해 MALDI 바이오센서는분석

시간이 5~10분내로신속한동정결과를얻을수있음. 특히, 패혈증과같이촌각을다투는중증감염환자의경우

감염균의신속ㆍ정확한동정이항생제치료예후에막대한영향을미치게되며, 불필요한항생제오남용에서기인하는 부작용및약제내성, 병원감염, 보건경제적부담을근본적으로해결할수있는차세대미생물동정기술로주목받고 있음

신속성외에도 MALDI 바이오센서는데이터베이스구축에따라수천종의미생물을동정할수있어, 10개이내균종을

다중분석(Multiplex Assay)하는데그치는기존의 FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer) 기반형광 센서인 real-time PCR 보다선별(Screening) 검사에효용이큼

MALDI 미생물동정바이오센서는독일의 Bruker Daltonics사가선두주자로서 MALDI Biotyper란이름으로 상용화를시작하였고, 프랑스의의료기기전문기업인 Biomerieux사가일본의질량분석장비기업인 Shimadzu, 소프트웨어전문기업인 AnagnosTec와의협업으로 Vitek MS를개발함

국내개발사례는아직없으나, 균종의지역적특성을고려하여, 균종라이브러리의확장이용이한개방형데이터베이스,

고효율이온화나노소재개발역량등국내축적된요소기술들이조직적으로접목되면국제경쟁력을가진우수한 사양의차세대미생물동정바이오센서개발이가능할것으로전망됨

RFMP 유전자형 바이오센서

만성 B형간염의치료목표는지속적인 B형간염바이러스(HBV)의증식억제를통해간염을치료하고, 중증합병증인

간경변이나간세포암으로의진행을막아전체적으로환자의삶의질과생존률을높이는데있음

현재 경구용 항바이러스제는 효과적인 1차 치료법으로자리 잡아 미국식품의약청(FDA)으로부터 승인받은

제품으로만라미부딘(Lamivudine), 아데포비어(Adefovir), 엔테카비어(Entecavir), 텔비부딘(Telbivudine), 테노포비어(Tenofovir)가있으나, 경구용항바이러스제는장기투여시 HBV 중합효소유전자에돌연변이를갖는내성 바이러스를유발하게되며, 약물에대한바이러스내성은혈청내호전됐던치료지표를반전시켜간염의재발이나 악화가일어남. 따라서, 만성 B형간염의치료에있어항바이러스제내성변이진단은치료의성패를가늠하는가장 중요한요소로부각되고있음

내성변이형바이러스를진단하는방법에는바이러스 Pol 유전자의돌연변이를직접진단하는유전자형분석(genotyping

assay)로서염기서열법(sequencing)이있지만, 최근에는질량분석에기반한제한효소질량다형성(Restriction

Fragment Mass Polymorphism, RFMP) 바이오센서가임상에서주목받고있음

RFMP 바이오센서는중합효소연쇄반응(PCR)을통해약제내성돌연변이부위의 DNA를증폭한후, 제한효소를

반응시켜올리고머 DNA로절편화시키고, 절편화된올리고머의분자량을 MALDI-TOF 질량분석을통해측정함. 이때 올리고머의질량은각부위에서발생하는돌연변이염기에따라특정값을갖게되므로의사는어떤타입의내성변이가 환자에있는지알게되고, 그에따라처방할항바이러스제를선택할수있음

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ISSUE 1 바이오센서 신기술 소개

|그림 1-2 RFMP 유전자형바이오센서기술개요|

MALDI-TOF 질량분석의특성상결과가매우정확하고대용량분석이가능하며, 해당분자량을갖는올리고머 DNA의

상대량을피크(Peak)의크기로나타내주기때문에여러변이가혼재되어있는상태에서도각변이의상대적양을

제시해주는장점이있어병원체의상대적증감을판정할수있고, 다양한항바이러스제에대한복수의내성변이를여러 길이의올리고머로절편화시켜일괄적으로분석할수있도록다중분석센서도개발되고있음

FABP 급성 심근경색 바이오센서

급성심근경색(Acute Myocardial Infarction; AMI)은갑작스럽게관상동맥이막히면서심장근육이괴사하여사망률이

30%에이르는무서운질병으로발병후 6-12시간이내신속진단이생사갈림길의관건으로알려짐

기존바이오센서에사용되는대상물질로 Creatine Kinase-MB(CK-MB), Myoglobin(Myo), cardiac Troponin I(cTnI), cardiac Troponin T(cTnT)이있는데, CK-MB는발병후 3시간이후부터혈중내농도가증가하여 12-24시간

에는혈중최고치를보이고, Myo는발병후 1-3시간이내에혈중농도가급격히증가하여 6-9시간후에혈중농도가

최고치를보이게되며, cTnT, cTnI는발병후 4시간이후부터혈중농도가증가함

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심장형지방산결합단백질(heart-type Fatty Acid Binding Protein: FABP3 or h-FABP)은현재까지알려진표지자들

가운데가장빠른시간(1시간이내) 내에혈중농도가급격하게증가하는반면, 단시간(24-36시간) 내에급격하게정상

농도로회귀하므로, 예민하고특이하게 AMI 진단이가능함. 특히, FABP3은심근및다른근육조직에분포하기도 하지만, 다른근육조직에비하여심근에서의농도가 10배이상높기때문에심근경색에대한진단특이도가 Myo에 비해 20배이상높음

FABP 바이오센서는 colloidal gold와 lateral flow기법을이용하는면역크로마토그래피(Immunochromatography;

ICA)를채용한 POCT 형태로 10분내결과확인이가능하며, 검체로전혈까지이용이가능케함으로써혈청ㆍ혈장

분리에필요한장비와시간을절약할수있고, 소형의광학측정기기를사용함으로써지역거점병원만이아닌소형 병·의원, 응급차량내에서도사용가능하여현장검사에효과적인기술로평가됨

|그림 1-3 심근경색진단표지자들의발병시간별농도변화|

미국의 Randox사가 Biochip assay기술을이용한 Cardiac Array, 독일의 Trimedis, 일본의 DS Pharma가 ICA기술을 이용한 RapiCheck-FABP3, CardioDetect-FABP3 제품을개발하였으며, 국내에서는 (주)HBI가관련기술을개발 중임

AMI 바이오센서는혈당측정용글루코오스바이오센서 9.5억불에이어 2009년단일품목으로 5.1억불의시장을형성함 (출처 : World Biosensors Markets (Frost & Sullivan, 2010))

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ISSUE 1 바이오센서 신기술 소개

|그림 1-4 FABP 급성심근경색바이오센서기술개요|

캔틸레버 (Cantilever) 바이오센서

급성캔틸레버바이오센서는수영장의다이빙보드와같이압전물질(Piezoelectric material)로구성된센서를전극에

외팔보(Cantilever) 형태로연결시킨후, 센서에분자와결합하거나반응하게되면압전체고유의공명진동수에변화가

생기고, 이를전극을통해측정함으로써특정분자의존재나양을측정할수있게되는원리임

1994미국 Oak Ridge 연구소가최초로캔틸레버를분자탐침연구에활용한후, 고유진동수의변화(dynamic mode: resonance change) 뿐만아니라 surface stress에의한탐침의왜곡(static mode; bending change)도 분자의존재량에비례하는것으로알려져이에대한연구가활발히진행됨

특정분자에대한생체수용체표식없이도대상분자를감지할있는대표적비표지방식의바이오센서로서, 센서의

크기에따라마크로캔틸레버(mm 스케일)와마이크로캔틸레버(µm 스케일)로나뉘며, 일반적으로센서의크기가

작아지면민감도가좋아지는것으로알려져있으나신호대잡음비(Signal to Noise ratio)와간섭이커질수있고,

용액과같은 viscous condition에서공명성질이감소할수있어개발시고려되어야함

미국의 Drexel 대학의 Mutharasan 박사팀의연구에따르면, 다양한종양표지자(tumor marker)와심근경색 마커(cardiac marker)가 femto gram/ml 수준의 LOD로검출될수있고, 그밖에도 DNA, RNA oligomer나 병원체(E.coli 0157) 검출에도효과적이어서의료진단이나식중독, 환경, 생물학전(bio defense) 등다양한응용분야가 제시됨

기술적으로보면생체수용체, 압전체, 전극, 센서바디등의완벽한방수접합과고균질코팅이기술의재연반복성에

중요하여미세가공(Microfabrication) 기술에대한공학연구가활발함

캔틸레버센서는미국의 Veeco, 유럽의 Concentris, Cantion이상용화중이며, 국내에는한국과학기술연구원(KIST), 전자부품연구원(KETI), 한국전자통신연구원(ETRI) 등에서관련연구를진행중임. London Centre for Nanotechnolgy에서는 Nano-cantilever arrays를통해 AIDS환자가 HIV 바이러스수치를자가모니터링할수있는기기를선보임

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|그림 1-5 Cantilever 바이오센서기술개요|

요소 호기 (Urea Breath) 검출 바이오센서

요소호기검사는위염과위궤양, 십이지장궤양을일으키며위암의중요원인인헬리코박터파일로리균(Helicobacter

pylori)의유무를확인하기위한검사로헬리코박터파일로리균이가지고있는요소분해효소를이용하여감염여부를

확인함

요소호기검출바이오센서는구강을통해섭취된탄소동위원소를포함한요소가위장안에존재하는헬리코박터

파일로리균의요소분해효소에의해분해되어생긴이산화탄소가혈액내로흡수되고, 이것이다시폐를통해배출되는 양을 Infra Red spectrometer, Gas chromatography/mass spectrometer, β-particle count 등의기기로측정하는 원리임

헬리코박터파일로리균검사는주로내시경조직채취를통해이루어지는실정이며, 검사시통증이수반되고조직

부분채취로인한위음성(false negative)의가능성이있음

요소호기검출바이오센서는높은민감도, 특이도, 재현성으로인해헬리코박터 파일로리균의제균여부를알아보는데

있어가장추천되는검사법으로조직검사및신속 Urease 법과는달리표본오차(sampling error)가없음. 또한, 비침윤적방법으로서내시경에고통을호소하는환자들에게적용가능하며, 위전체를진단하여정확도가높고, 검사 당일에헬리코박터파일로리균의감염여부를알수있어최근사용자들의선호도가높아지고있음

독일 Fischer ANalysen Instrumente GmbH사의 C-13 요소호기검사장비(FANhp), 미국 Otsuka America Pharmaceutical, Inc.사의 BreathTek UBT kit, 중국 Shenzhen Zhonghe Headway bio-Sci & Tech Co., Ltd사의 H.

Pylori Detector 제품등이상용화중임

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ISSUE 1 바이오센서 신기술 소개

|그림 1-6 요소호기검출바이오센서기술개요|

3. 시사점 및 정책 제안

21세기메가트렌드는 질환의조기진단, 예방, 예후, 예측, 진단-치료의융합추세등개인별맞춤의료가 핵심

키워드이며, 의료보건산업의고도화및고부가가치화를견인하고있음

견조하게성장하는헬스케어시장, 인구노령화및복지중시는전세계에서공통적으로나타나는현상으로, 바이오센서

분야는맞춤의료시대에필수불가결한도구로써중요성이더욱커질것으로예상됨

연구자들은기술주도의개발관점(Technology Push)을지양하고, 현장에서수요자들이요구하는 기술사양을

예민하게수용하여(Market Pull), 시장성공가능성이높은제품사양을도출하고이를구현할핵심요소기술개발을

전략적으로추진하는것이필요함

정부는산학연기술역량을보유한기관간의협업을적극중개하고유인책을제시하여, 바이오, 나노, 정보, 의료분야가 상생협력할수있는자생적인융합생태계조성을서둘러야함

차세대성장산업인헬스케어산업을주도할바이오센서부문의핵심부품, 소재, 시스템개발에대한지속적인투자,

목표지향적성과관리, 범부처적지원체계가구축되길고대하며이로인해출현하게될새로운사업모델이조기정착될 수있도록과감한규제개혁등법적ㆍ제도적지원을가속화하기를제언함

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[참고문헌]

1. Kakoti A, Goswami P. Heart type fatty acid binding protein: structure, function and biosensing applications for early detection of myocardial infarction. Biosens Bioelectron. 2013;43:400-411.

2. Clark AE, Kaleta EJ, Arora A, Wolk DM. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry: a fundamental shift in the routine practice of clinical microbiology. Clin Microbiol Rev.

2013;26(3):547-603.

3. Johnson BN, Mutharasan R. Biosensing using dynamic-mode cantilever sensors: a review. Biosens Bioelectron. 2012;32(1):1-18.

4. Lee JH, Hachiya A, Shin SK, Lee J, Gatanaga H, Oka S, Kirby KA, Ong YT, Sarafianos SG, Folk WR, Yoo W, Hong SP, Kim SO. Restriction fragment mass polymorphism (RFMP) analysis based on MALDI-TOF mass spectrometry for detecting antiretroviral resistance in HIV-1 infected patients. Clin Microbiol Infect.

2013;19(6)E263-270.

5. Han KH, Hong SP, Choi SH, Shin SK, Cho SW, Ahn SH, Hahn JS, Kim SO. Comparison of multiplex restriction fragment mass polymorphism and sequencing analyses for detecting entecavir resistance in chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 2011;16(1):77-87.

6. Kim JS, Kang JM. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Hanyang Medical Rev. 2007;27(2):50-56

7. Fallone CA, Veldhuyzen van Zanten SJO. Chiba N. The urea breath test for Helicobacter pylori infection:

taking the wind out the sails of endoscopy. CMAJ. 2000;162(3):371-372

[국내외주요기술개발현황]

연구기관명 프로젝트명 개요 연구기간

서울대학교병원

간암 조기진단, 소라페닙 반응예측 및 TACE 예후진단 위한 다중 마커 검지 플랫폼 개발

간암 조기 및 예후 진단 시스템 개발 2013.06 ~ 현재

에치비아이(주) 나노바이오 융합기반 급성 심근경색 조기진단 기술 개발

급성 심근경색 (AMI) 조기 진단 바이오센서

개발 2012.12 ~ 현재

연세대학교산학협력단

위암ㆍ구강암 예후 예측 및 치료 지침을 위한 mRNA-miRNA

복합 진단 시스템 개발

위암ㆍ구강암 복합진단 시스템 개발 2012.06 ~ 현재

고려대학교 호흡기 감염성 질환 조기 진단용 나노 센서 개발

인플루엔자 바이러스 등 호흡기성 감염 진단

바이오센서 개발 2010.12 ~ 현재

㈜진매트릭스 질량분석기반 임상용 유전자

진단 시스템 기술 개발 유전자 진단 RFMP 바이오센서 개발 2009.05 ~ 현재

수치

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참조

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