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碩士 士 士 士學 學 學 學位 位 位 位論 論 論 論文 文 文 文

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2005 2005 2005

2005 年 年 年 8 年 8 8 8月 月 月 月 碩

碩 碩

碩士 士 士 士學 學 學 學位 位 位 位論 論 論 論文 文 文 文

Synthesis Synthesis Synthesis

Synthesis and and and Antiviral and Antiviral Antiviral Activity Antiviral Activity Activity Activity of

of of

of Novel Novel Novel Novel Branched Branched Branched Carbocyclic Branched Carbocyclic Carbocyclic Carbocyclic Nucleosides

Nucleosides Nucleosides Nucleosides

朝 朝

朝 朝 鮮 鮮 鮮 鮮 大 大 大 大 學 學 學 學 校 校 校 校 大 大 大 大 學 學 學 學 院 院 院 院

藥藥

藥藥 學學學 科學 科科科 藥藥藥藥化化化學化學學學專專專攻專攻攻攻

金 金 金

金 愛 愛 愛 紅 愛 紅 紅 紅

[UCI]I804:24011-200000234548

(2)

Synthesis Synthesis Synthesis

Synthesis and and and Antiviral and Antiviral Antiviral Activity Antiviral Activity Activity Activity of of of

of Novel Novel Novel Novel Branched Branched Branched Carbocyclic Branched Carbocyclic Carbocyclic Carbocyclic Nucleosides

Nucleosides Nucleosides Nucleosides

측쇄를 측쇄를 측쇄를

측쇄를 가진 가진 가진 신규 가진 신규 신규 신규 카복사이클릭 카복사이클릭 카복사이클릭 뉴크레오사이드의 카복사이클릭 뉴크레오사이드의 뉴크레오사이드의 뉴크레오사이드의 合 合 合

合成 成 成 및 成 및 및 및 약효검색 약효검색 약효검색 약효검색

2005 2005 2005

2005 年 年 年 年 8 8 8 8 月 月 月 月

朝 朝

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藥 藥 藥

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(3)

Synthesis Synthesis Synthesis

Synthesis and and and Antiviral and Antiviral Antiviral Activity Antiviral Activity Activity Activity of of of

of Novel Novel Novel Novel Branched Branched Branched Carbocyclic Branched Carbocyclic Carbocyclic Carbocyclic Nucleosides

Nucleosides Nucleosides Nucleosides

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2005 年 年 年 年 4 4 4 4月 月 月 月

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藥 藥 藥

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(4)

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金愛 愛 愛 愛紅 紅 紅 紅의 의 의 의 碩 碩 碩 碩士 士 士學 士 學 學 學位 位 位論 位 論 論 論文 文 文을 文 을 을 을 認 認 認准 認 准 准 准함 함 함 함

委委委員委員員長員長長 朝長 朝朝鮮朝鮮鮮大鮮大大學大學學校學校校 敎校 敎敎 授敎 授授 高授 高高 玉高 玉玉 鉉玉 鉉鉉 印鉉 印印印

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2005 2005 2005

2005 年 年 年 年 5 5 5 5月 月 月 月

朝 朝 朝

朝 鮮 鮮 鮮 鮮 大 大 大 大 學 學 學 校 學 校 校 大 校 大 大 學 大 學 學 學 院 院 院 院

(5)

Abstract

약어

I. 연구배경 ··· 1

Ⅱ. 서론 ··· 1

Ⅲ. 실험 ··· 4

Ⅳ. 실험결과 및 고찰 ··· 18

Ⅴ. 결론 ··· 24

VI. 참고 문헌 ··· 25

(6)

LIST LIST LIST

LIST OF OF OF OF TABLETABLETABLETABLE

Table Table Table

Table 1. 1. 1. 1. The antiviral activity of the synthesized compounds ··· 20

(7)

LIST LIST LIST

LIST OF OF OF FIGUREOF FIGUREFIGUREFIGURE

Figure Figure Figure

Figure 1111. . . . Structures of biologically active carbocyclic nucleosides and

target compounds ··· 2

Figure Figure Figure

Figure 2. 2. 2. 2. Structures of olefinic carbocyclic nucleosides, branched furan-

ose nucleosides, and target nucleosides ··· 2

Figure Figure Figure

Figure 3. 3. 3. 3. NOE study of compound 25252525αααα and 25252525ββββ ··· 22

(8)

LIST LIST LIST

LIST OF OF OF SCHEMEOF SCHEMESCHEMESCHEME

Scheme Scheme Scheme

Scheme 1.1.1. Synthesis of 2,4-disubstituted cyclopentene systems ··· 181.

Scheme Scheme Scheme

Scheme 2. 2. 2. Construction of final doubly branched nucleosides ··· 192.

Scheme Scheme Scheme

Scheme 3. 3. 3. 3. Synthesis of 2,3,4-trimethyl-branched cyclopentene system

25252525αααα and 25252525ββ ββ ··· 21

Scheme Scheme Scheme

Scheme 4. 4. 4. Synthesis of 2',3',4'-trimethyl-branched carbocyclic nucleo- 4.

sides 29292929 and 30 30 30 30 ··· 23

(9)

ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT

Synthesis and Antiviral Activity of Novel Branched Carbocyclic Nucleosides

Aihong Jin

Advisor: Prof. Joon Hee Hong, Ph.D.

Department of Pharmacy

Graduate School of Chosun University

A series of 2’ and 4’- doubly branched carbocyclic nucleosides 151515, 15 16

1616

16, 171717, 18 17 18 18 18 and 2’,3’,4’-triply branched carbocyclic nucleosides 29, 29, 29, 29, 30 30 30 w- 30 ere synthesized starting from simple acyclic ketone derivatives. The re- quired 4’-quaternary carbon was constructed using Claisen rearrangeme- nt. In addition, the installation of a methyl group in the 2’-position was accomplished using a Grignard carbonyl addition of isopropenylmagnesiu- m bromide. Bis-vinyl was successfully cyclized using a Grubbs' catalyst II. Natural bases(adenine, cytosine) were efficiently coupled by using Pd (0) catalyst.

Key Key Key

Key WordsWordsWordsWords : Branched carbocyclic nucleosides; Branched carbocyclic n- ucleosides; Claisen rearrangement; Grignard addition; Antiviral agents.

(10)

약어 약어 약어 약어

AZT : 3-Azido thymidine

AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome Ac : Acetyl

AdoHcy : S-adenosyl-L-homocysteine ddC : 2,3-Dideoxy cytidine

ddI : 2,3-Dideoxy inosine

d4T : 2,3-Didehydro-3-deoxy thymidine DMAP : 4-(Dimetylamino)pyridine

DMSO : Dimethyl sulfoxide DMF : N,N-Dimethyl formamide HIV : Human immunodeficiency virus HSV : Herpes simplex virus

HCMV : Human cytomegalovirus HBV : Hepatitis B virus

IC50 : 50% Inhibitory concentration MsCl : Methanesulfonyl Chloride Me : Methyl

NOE : Nuclear overhauser effect (enhancement) RCM : ring-closing metathesis

SAM : S-adenosyl methionine THF : Tetrahydrofuran

TBAF : Tetra butyl ammonium fluoride TEA : Triethyl amine

TLC : Thin layer chromatography TMS : Tetramethylsilane

(11)

연구배경 연구배경연구배경 연구배경

옛부터 Virus는 수많은 사람들을 괴롭혀 왔으며 생명까지 앗아 갔다. 1981 년 미국에서 바이러스에 감염된 동성연애자들로부터 발견된 이래 현재 혈청반 응 양성자들의 수가 약 5백만 명에 이르고 전 세계적으로 약 3,500-4,000만 명에 이르는 것으로 추정되며 이들은 3-5년 이내에 AIDS 환자로 발전할 것으 로 보인다. 이 뿐만 아니라 B형간염 등 질병도 늘어나는 추세로 보이고 전 세 게적으로 약 3억 명이 감염되어있는 상황이다.

Virus는 core가 가지는 핵산의 종류에 따라 DNA Virus와 RNA Virus가 있으며 DNA Virus가 유발 시키는 질병으로는 upper respiratory infections, herpes성 감염질환, chicken pox와 small pox 등이 있고, RNA Virus로는 arbo Viruses, myxo Viruses, picorna Viruses, rhino Viruses 가 있으며 주 로 encephalitis (뇌염), gastroenteritis, influenza, measles, meningitis (뇌막 염), mumps, pericarditis (신낭염), pleurodynia, poliomyelitis, rabies 등의 질병을 이르킨다. Virus의 성장 과정은 virion이 host target cell에 접근해서 virion capsid의 reactive site가 host cell wall의 receptor에 부착하게 되고 viral genomeol host cell wall을 통과해서 virus program에 따라 새로운 Vi- rus의 particle가 되는 macromolecules를 생산하게 되고 원래의 Virus의 copy 들이 밖으로 축출되는 경로를 거치게 된다. 그러므로 이러한 과정에 관여하는 enzyme은 침투한 Virus에 특이적이라 할 수 있으며 이러한 특성이 바로 항 Virus성 화학요법제의 기초가 되어 왔다. Virus는 host cell안에서만 영양과 재 생 등의 증식을 할 수 있기 때문에 대부분의 항 Virus성 약물은 우선적으로 Virus 증식을 억제하기 위해서는 일단 cell 내부로 약물이 통과할 수 있을 뿐만 아니라, 이상적인 약물이 되기 위해서는 Virus 감염에 대한 세포의 정상적인 방어기전에는 방해를 주지 않고, Virus의 감염 시에 세포의 정상적 면역성과 Virus 증식을 멈추게 하는 체내 항체반응을 보조해주어야만 한다. 따라서 항 Virus성 화학요법제의 최종목표는 바로 이러한 선택적 억제에 있다고 할 수 있 다. 또한 이러한 작용을 가지는 화학물질들이 효과적인 항 Virus성 약물이 되 기 위해서는 약으로서는 몇 가지 조건을 겸비하여야 한다. 즉 항 Virus 작용의 spectrum 이 넓어야 하는 점, 이외에도 Virus 변종에 대해서 내성이 없을수록, 또한 toxicity가 적을수록 좋은 항 Virus성 화학요법제로서의 가치를 말 할 수 있다.

(12)

이러한 특징과 작용을 가지는 약물들을 기초로 새로운 화합물에 대한 개발 이 날로 늘어나고 있다. carbovir 1,1,1,1, abacavir 2,2,2,2, entecavir 3 3 3 3 은 각기 HIV와 HBV에 대하여 항암제 효과를 나타내었다.

HO N

N N

N R

HO N N

N N O

HO O

N

HO O

HO N N

N NH NH2

HO HO3C

HO B

5 6

Figure 1. Structures of olefinic carbocyclic nucleosides, branched furanose nucleosides, and target nucleosides. and target compounds.

NH2

R = OH carbovir (1) R = HN abacavir (2)

3 (entecavir) 4

HO NH2

HO H3C

HN O

O

CH3

CH3

OH

N HN O

O

CH3

HO

H3C

H3C CH3

17: B = Adenine 18: B = Cytosine

그러나 이들은 일정한 부작용이 출현 되고 있기 때문에 독성이 작고 활성 이 큰 항 virus에 대한 연구를 더욱더 촉구하고 있다. 이러한 관점에서 nucle- oside류가 항 Virus 작용을 가지는 유용한 약물로 보고 2’, 3’ 위치와 2’, 3’,

(13)

4’ 위치에 가지를 늘임으로서 기존의 약효를 증가 시킬 수 있음을 기대하여 이 들 유도체를 합성하였다.

(14)

서론 서론 서론 서론

AIDS 치료제 AZT가 발견된 이래로 사람들은 활성이 더 높고 독성이 낮은 화합물을 찾기 위하여 역전사 효소 억제제로서의 nucleoside 물질에 많은 관심 을 모으고 있다. 특히 carbocyclic nucleoside는 당부분의 산소가 탄소로 치환 된 분자 구조를 가지며 흥미 있는 항암효과와 항바이러스효과를 가진 매우 전 망이 밝은 분자구조로 이루어 졌다. aristeromycin과 neplanocin A는 천연에서 얻을 수 있는 화합물로서 carbocyclic nucleoside를 대표하는 화합물이다. 그 외에 abacavir와 entecavir (Fig.1) (Fig.1) (Fig.1) (Fig.1) 같은 합성 carbocyclic nucleoside는 hum- an cytomegalovirus (HCMV), herpes virus, hepatitis B virus (HBV), hum- an immunodeficiency virus (HIV)와 같은 바이러스에 대하여 탁월한 항바이 러스 효과를 나타낸다. 또한 목전 알려지고 있는 역전사 효소인 AZT1), ddC2), ddI3), d4T4), 3TC5), viread6)와 abacavir7)는 아주 좋은 AIDS 치료제 이다. 그 러나 약제 내성 바이러스 균주 출현만큼이나 독성8,9) 과 부작용10,11)이 항바이 러스 제로서 최근에 이용가치가 있는 nucleoside 들의 이용도를 제한시킨다.

예를 들면 normal nucleosides와 그들의 유도체들은 phosphorylase12)에 의해 효소적 가수분해 되기 쉬운 민감한 glycosidic bond가 있는 것이다. 때문에 최 근에 이런 문제를 극복하기 위한 방법들이 많이 시도되고 있다. 그중 하나가 carbocyclic nucleoside analogs13,14) 이다. 이들 carbocyclic nuleoside는 분 자구조에 glycosidic bond를 가지고 있지 않아 nucleoside의 가수분해 효소인 phosphorylase에 대하여 화학적으로 안정한 분자구조이다. 체세포 효소인 S- adenosyl-L-homocysteine (AdoHcy) hydrolase를 저해하여 여러 가지 약효 를 나타내는 것으로 알려지고 있다. 이 효소는 S-adenosyl methionine (SAM) 의존성 methylation을 조절하며 AdoHcy를 가역적으로 adenoside 과 homoc- ysteine으로 가수 분해 한다. S-adenosyl-L-homocysteine (AdoHcy) hydro- lase을 저해함으로서 AdoHcy 의 농도가 증가 된다. 그럼으로 AdoHcy가 효소 의 작용을 저해하게 되며 AdoMet-dependent methylation reaction24,25)이 차 단된다. Carbocyclic nucleoside의 대표적인 abacavir 는 항 HIV제7)로써 미 국 FDA에서 치료제로 승인되어 현재 임상적으로 사용되고 있으며 exomethyl- ene 이중 결합을 가진 carbocyclic nucleoside인 entecavir는 만성 B형간염15) 바이러스 감염 치료제로써 최근 미국 FDA에서 승인을 얻은 대표적인 carboc- yclic nucleoside계 약물이다. 이들의 작용기전은 바이러스의 역전사 효소를 저

(15)

해하여 약효를 나타낸다.

HO

HO OH N N

N N NH2

HO OH N N

N N NH2

HO

HO N

N N

N HN

NH2

HO

HO N N

N NH O

NH2 HO B

H3C

CH3

HO B

CH3 Aristeromycin Neplanocin A Abaavir

Entecair 15: B=A 17: B=A 16: B=C 18: B=C

Figure 2. Structures of biologically active carbocyclic nucleosides and target compounds.

Aristeromycim 와 neplanocin A는 다양한 carbocyclic nucleosides로서 세포효소인 S-adenosyl-L-homocysteine (AdoHcy) hydrolase13,14)의 potent 억제제로 고려되고 있다. 또한 그것은 S-adenosyl methionene (SAM)을 ade- nosine 와 homocysteine로 가역적 가수 분해 시키는데 촉매 역할을 한다. 그 러므로 AdoHcy hydrolase는 methylation 반응에 기여해 SAM를 조절하는데 매우 중요 하다. 또한 Methyl transferases는 mRNA의 성숙시키는데 반드시 필요한 효소이다. 결과적으로 AdoHcy 대사를 차단해 주고 이어서 Methyl tra- nsferases를 억제시킴으로써 mRNA 생성을 중단한다. AdoHcy 억제제는 보통 광범위 항바이러스제로 나타난다. 이들은 각각 4’-C-methyl-thymidine 4,4,4,4,26)

(16)

3'-C-methyladenosine 5,5,5,5,27)와 2’-C-methyl-2'-deoxycytidine 6666.28)이다.(Fig.(Fig.(Fig.(Fig.

1) 1)1)

1) 이런 mechanism은 nucleoside와 다른 활성 mechanism 물질을 더한 병용 요법에 연구되고 있다. 이런 흥미로운 메카니즘과 carbocyclic nucleosides의 항바이러스 활성 관점에서 잠재적 항바이러스로써 2' and 4'-doubly branched novel carbocyclic nucleosides와 2’,3’,4’-triply branched carbocyclic nucl- eosides을 합성하고 이들의 항바이러스 약효를 검색하고자 일련의 반응을 수행 하였다.

(17)

실 험

시약 시약 시약 시약 및 및 및 및 기기 기기 기기 - 기기 - - 본 실험에 사용된 시약들은 Aldrich 社, Sigma 社, Tokyo - Kasei 社, 및 Fluka 社 에서 구입한 특급과 일급시약을 사용하였으며 silica gel (230-400 mesh)은 Merck사 제품을 사용하였고, 용매는 필요에 따라 정제하여 사용하였다. Thin layer chromatography (TLC)는 Kieselgel F254(0.25 mm)를 바른 유리판을 잘라 이용하였으며 TLC spot은 자외선램프 UVGL-58과 Anisal- dehyde, KMnO4 발색 시약을 사용 하였다. 융점 측정은 Gallen-Kamp melting point apparatus를 사용하였으며, 이에 대한 보정은 하지 않았다. NMR spectra 는 tetramethylsilane (TMS)를 내부 표준물질로 하여 FT-300 MHz를 사용하였 다.

((((relrelrelrel)-(3)-(3)-(3)-(3RRRR and and and 3and 333SSSS, , , , 5555SSSS)-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-dimethyl- hepta-1,6-dien-3-ol

hepta-1,6-dien-3-ol hepta-1,6-dien-3-ol

hepta-1,6-dien-3-ol (5): (5): (5): 화합물 3(5): 333 (5.0g, 20.6mmol)을 THF (80mL)에 용해하 였다. 여기에 isopropenylmagnesium bromide (22.7mL, 1.0M solution in THF)를 -20oC에서 천천히 가하였다. 3시간 후에 포화 NH4Cl (20mL) 용액을 가하여 반응을 종결 하였다. 천천히 반응 액을 상온까지 올리고 EtOAc 와 물로 추출 하였다. 유기용매 층을 물로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 농 축하여 그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:25)로 정제하 여 화합물 5 5 5 5 (5.2g, 89%)를 얻었다. Diastereomeric mixture로서:1H NMR (CDCl3 , 300MHz) δ 5.89 (dd, J = 17.7, 11.4Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 17.4, 6.9Hz, 1H), 5.05-4.89 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.51- 3.32 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 148.42, 148.23, 145.33, 143.84, 113.42, 112.31, 109.85, 109.76, 72.23, 71.87, 70.63, 70.37, 45.28, 45.06, 41.29, 41.18, 25.83, 22.85, 20.61, 20.61, 18.25, 18.17, 18.01, -5.49.

(18)

((((relrelrelrel)-(3)-(3)-(3)-(3RRRR and and and and 3333SSSS, , , , 5555SSSS)-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-6-p- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-6-p- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-6-p- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-6-p- henyl-hepta-1,6-dien-3-ol

henyl-hepta-1,6-dien-3-ol henyl-hepta-1,6-dien-3-ol

henyl-hepta-1,6-dien-3-ol (6): (6): (6): 화합물 4(6): 444 (5.0g, 16.4mmol)을 THF (80mL)에 용해하였다. 여기에 isopropenylmagnesium bromide (18.1mL, 1.0M solution in THF)를 -20oC에서 천천히 가 하였다. 3시간 후에 포화 NH4Cl (20mL) 용 액을 가하여 반응을 종결 하였다. 천천히 반응 액을 상온까지 올리고 EtOAc와 물로 추출 하였다. 유기 용매 층을 물로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감 압 농축하여 그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:25)로 정제하여 화합물 666 (4.25g, 85%)를 얻었다. Diastereomeric mixture로서: 6 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.48-7.32 (m, 5H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.44-4.23 (m, 4H), 4.25-3.53 (m, 3H), 2.138-2.19 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (m, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 148.19, 144.65, 143.17, 142.42, 128.10, 127.59, 127.42, 126.48, 115.23, 114.07, 109.99, 72.18, 72.02, 69.03, 67.90, 49.39, 43.04, 42.25, 25.79, 18.19, 17.83, -5.52, -5.78.

((((relrelrelrel)-)-(1)-)-(1(1(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl- cyclopent-2-enol

cyclopent-2-enol cyclopent-2-enol

cyclopent-2-enol (7(7(7(7ββββ) ) ) ) ; ; ; and ; and and ((((and relrelrelrel)-(1)-(1)-(1)-(1SSSS,4,4,4,4SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl )-2,4-dimethyl-cyclopent-2-enol

)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-enol )-2,4-dimethyl-cyclopent-2-enol

)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-enol (7(7(7(7αααα): ): ): ): 화합물 5555 (1.8g, 6.32mmol)을 무수 CH2Cl2 (10mL)에 용해하고 여기에 Grubbs' catalyst II II II (263mg, 0.31mmol)을 II 가하였다. 반응 액을 50oC에서 밤새도록 환류 교반한 후 감압 농축 하였다. 그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)으로 정제하여 유상 의 cyclopentenol 유도체 7777ββββ (0.713g, 44%)과 7777αααα (0.697g, 43%)를 각각 얻었 다. Compound 7777ββ ββ : 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.99 (s, 1H), 4.19 ( dd, J = 11.11, 7.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.61 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 143.34, 133.75, 78.94, 69.82, 49.47, 46.07, 25.85, 23.60, 18.57, 13.85, -5.45. Compound 7777αααα : 1H NMR

(19)

(CDCl3, 300MHz) δ 5.27 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 141.58, 143.49, 134.88, 79.69, 70.88, 48.99, 45.56, 25.85, 24.70, 18.24, 13.48, -5.50.

((((relrelrelrel)-(1)-(1)-(1)-(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-penyl-cy- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-penyl-cy- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-penyl-cy- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-penyl-cy- clopent-2-enol

clopent-2-enol clopent-2-enol

clopent-2-enol (8(8(8(8ββββ): ): ): ): and and and and ((((relrelrelrel)-(1)-(1)-(1)-(1SSSS, , , , 4444SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)- 2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-enol

2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-enol 2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-enol

2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-enol (8(8(8(8αααα): ): ): ): 화합물 6666 (1.8g, 5.19mmol)을 무 수 CH2Cl2 (10mL)에 용해하고 여기에 Grubbs' catalyst IIIIII(215mg, 0.25mmol) II 을 가하였다. 반응 액을 50oC에서 밤새도록 환류 교반한 후 감압 농축 하였다.

그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)로 정제하여 유상 의 cyclopentenol 유도체 8888ββββ (0.828g, 46%)과 8888αααα (0.828g, 43%)를 각각 얻었 다. Compound 8888ββββ: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26-7.11 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 145.61, 144.98, 129.79, 128.38, 126.47, 78.24, 70.25, 58.05, 46.45, 25.97, 18.59, 14.07, -5.42. Compound 8888αααα 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36-7.23 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 146.60, 143.49, 131.13, 128.12, 126.55, 126.07, 79.38, 71.19, 56.62, 46.12, 25.79, 18.16, 13.71, -5.62.

((((rel)-(1(1(1(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 2,4-dimethyl-cyclopent-2-ene

2,4-dimethyl-cyclopent-2-ene 2,4-dimethyl-cyclopent-2-ene

2,4-dimethyl-cyclopent-2-ene (9): (9): (9): (9): 화합물 7777ββββ (3.5g, 13.6mmol)을 무수 py- ridine (15mL)에 용해하고 여기에 0oC에서 ethyl chloroformate(1.95mL, 20.5

(20)

mmol)과 dimethyl aminopyridine (170mg, 1.40mmol )을 가 하였다. 반응 액 을 상온에서 철야 교반한 후 포화 NaHCO3 용액 (2mL)를 가하여 반응을 종결 하였다. 반응 혼합액을 toluene과 혼합하여 감압 농축한 후 EtOAc와 물로 추 출 하였다. 유기 용매 층을 물로 씻고, 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 농축 하였다. 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)로 정제하여 유상의 화합물 9 9 9 9 (3.93g, 88%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.45 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H),3.35 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 15.0,3.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ155.31, 138.47, 136.87, 85.32, 71.03, 63.71, 49,31, 41.56, 25.89, 23.70, 18.29, 14.30, 13.81, -5.48.

((((rel)-(1(1(1(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-ene

2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-ene 2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-ene

2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2-ene (10): (10): (10): (10): 화합물 8888ββββ (3.5g, 11.0mmol)을 무수 pyridine (15mL)에 용해하고 여기에 0oC에서 ethyl chloroformate (1.58 mL, 16.6mmol) dimethyl aminopyridine (138mg, 1.14mmol)을 가 하였다. 반 응 액을 상온에서 철야 교반한 후 포화 NaHCO3 용액 (2mL)를 가하여 반응을 종결 하였다. 반응 혼합액을 toluene과 혼합하여 감압 농축한 후, EtOAc와 물 로 추출 하였다. 유기 용매 층을 물로 씻고, 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 농축 하였다. 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)로 정제 하여 유상의 화합물 101010 (3.15g, 88%)를 얻었다. 10 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.57 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 12.9, 9.3 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 155.30, 145.79, 138.61, 135.55, 127.93, 126.94, 126.05, 84.70, 71.39, 63.80, 57.25, 41.82, 25.77, 18.19, 14.31, 13.98, -5.60.

(21)

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR,4',4',4',4'SSSS)-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cycl- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cycl- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cycl- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cycl- opent-2-en-1-yl]adenine

opent-2-en-1-yl]adenine opent-2-en-1-yl]adenine

opent-2-en-1-yl]adenine (11): (11): (11): (11): NaH (35.10mg, 1.47mmol)을 무수 DMSO (5.3mL)에 용해하고 여기에 adenine (201mg, 1.47mmol)을 가한 후 50-55oC 에서 30분 동안 교반하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5mL)에 Pd2(dba)3․CHCl3 (21mg, 11.25μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3 (0.28mL, 0.7 mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 adenine이 들어있는 반응 액에 천천히 가하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해된 화합 물 9 9 9 (434.6mg, 1.32mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 1009 oC에서 철야 교반 하였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 (2mL)을 가하여 반응을 종결 하 였다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압증발 하였다. 그 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 11111111 (207mg, 36%) 을 얻었다. mp 178-181oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR, , , , 4'4'4'4'SSSS)-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,4-dimethyl-cyc- lopent-2-en-1-yl]cytosine

lopent-2-en-1-yl]cytosine lopent-2-en-1-yl]cytosine

lopent-2-en-1-yl]cytosine (12): (12): (12): (12): NaH (31.11mg, 1.30mmol)을 무수 DMSO (4.7mL)에 용해하고 여기에 cytosine (178mg, 1.30mmol)을 가한 후 50-55oC 에서 30분 동안 교반 하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5mL)에 Pd2(dba)3․CHCl3 (19mg, 10.18μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3 (0.24mL, 0.6 mmol) 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 cytosine이 들어있는 반응 액에 천천히 가 하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해된 화 합물 9 9 9 (387.8mg, 1.17mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 1009 oC에서 철야 교반하였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 (2mL)을 가하여 반응을 종결 하였다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층을 무

(22)

수 MgSO4로 건조, 여과, 감압증발 하였다. 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 12121212 (136mg, 35%) 을 얻었다. mp 160-161oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 6.6 Hz,1H), 5.78 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 2H), 2.14 (dd, J = 14.4, 7,8 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR, , 4', , 4'4'4'SSSS)-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- yl-cyclopent-2-en-1-yl]adenine

yl-cyclopent-2-en-1-yl]adenine yl-cyclopent-2-en-1-yl]adenine

yl-cyclopent-2-en-1-yl]adenine (13): (13): (13): NaH (29.51mg, 1.23mmol)을 무수 (13):

DMSO (4.5mL)에 용해하고 여기에 adenine (169mg, 1.24mmol)을 가한 후, 50-55oC에서 30분 동안 교반하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5 mL)에 Pd2(dba)3․CHCl3 (18mg, 9.642μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3 (0.24 mL, 0.6mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 adenine이 들어 있는 반응 액에 천천히 가 하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해 된 화합물 101010 (434.6mg, 1.11mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 10010 oC에서 철야 교반 하였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 2 (mL)을 가하여 반응 을 종결 하였다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압증발 하였다. 잔사를 column chromatog- raphy (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 13131313 (152mg, 35%)을 얻었다. mp 198-200oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 5.84 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 8.4,7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.85 (dd, J =13.5, 8.7 Hz,1H), 2.50 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz,1H), 1.59 (s, 3H), 0.84 (s,9H), 0.02 (s, 6H).

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR, , 4', , 4'4'4'SSSS)-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-4-phen- yl-cyclopent-2-en-1-yl]cytosine

yl-cyclopent-2-en-1-yl]cytosine yl-cyclopent-2-en-1-yl]cytosine

yl-cyclopent-2-en-1-yl]cytosine (14):(14):(14): NaH (28.44mg, 1.19mmol)을 무수 (14):

DMSO (4.3mL)에 용해하고 여기에 cytosine (162mg, 1.19mmol)을 가한 후, 50-55oC에서 30분 동안 교반하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5

(23)

mL)에 Pd2(dba)3․CHCl3 (17mg, 9.106μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3 (0.23mL, 0.6mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 cytosine이 들어 있는 반응 액에 천천히 가하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해 된 화합물 10101010 (418.8mg, 1.07mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 100oC에서 철야 교반 하였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 (2mL)을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층 을 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압증발 하였다. 잔사를 column chromatog- raphy (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색고체상의 화합물 14141414 (134 mg, 32%)을 얻었다. mp 180-182oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 5.94 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.91 (dd, J = 14.0, 8.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR,4',4',4',4'SSSS)-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 -yl]adenine

-yl]adenine -yl]adenine

-yl]adenine (15): (15): (15): (15): 화합물 11 11 11 (150mg, 0.401mmol)을 무수 THF (3mL)에 용11 해하고 0oC에서 TBAF (0.48mL, 1.0M solution in THF )을 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 액을 감압 농축한 후에 잔사를 column chrom- atography (MeOH/CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 15151515 (91.0 mg, 88%)을 얻었다. mp 181-183oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (br s, 2H),5.50 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.07 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz,1H), 1.41 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR, , 4, , 44’’’’4SSSS)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2 -en-1-yl]cytosine

-en-1-yl]cytosine -en-1-yl]cytosine

-en-1-yl]cytosine (16): (16): (16): (16): 화합물 12 12 12 (100mg, 0.286mmol)을 무수 THF (3mL)12 에 용해하고 0oC에서 TBAF (0.34mL, 1.0M solution in THF )을 가한 후, 상 온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 액을 감압 농축한 후에 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2=1:4)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 16 16 16 16 (85mg, 85%)을 얻었다. mp 166-168oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.62

(24)

(d, J = 7.4 Hz,1H), 5.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 5.60 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.44 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 2H), 2.32 (dd, J =13.0, 8.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR,4',4',4',4'SSSS)-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,4-dimethyl-cyclopent-2-en-1 -yl]adenine

-yl]adenine -yl]adenine

-yl]adenine (17): (17): (17): (17): 화합물 11 11 11 (130mg, 0.372mmol)을 무수 THF (3mL)에 용11 해하고 0oC에서 TBAF (0.45mL, 1.0M solution in THF )을 가한 후, 상온에 서 1시간 동안 교반하였다. 반응 액을 감압 농축한 후에 잔사를 column chro- matography (MeOH/CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여 백색고체상의 화합물 17 17 17 (11.8 17 mg, 86%)을 얻었다. mp 202-204oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 5.97 (s,1H), 5.47 (br s, 1H), 3.65 (d, J

= 3.9, Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H).

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR, , , , 4444’’’’SSSS)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2 -en-1-yl]cytosine

-en-1-yl]cytosine -en-1-yl]cytosine

-en-1-yl]cytosine (18): (18): (18): (18): 화합물 12 12 12 (100mg, 0.286mmol)을 무수 THF (3mL)12 에 용해하고 0oC에서 TBAF (0.34mL, 1.0M solution in THF)을 가한 후, 상 온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 액을 감압 농축한 후에 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여 백색고체상의 화합물 18 18 18 18 (78mg, 78%)을 얻었다. mp 179-181oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).

(E) (E) (E) (E) and and and and (Z)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2,3-dimethyl-but-2-en-1-ol (Z)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2,3-dimethyl-but-2-en-1-ol (Z)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2,3-dimethyl-but-2-en-1-ol (Z)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2,3-dimethyl-but-2-en-1-ol (20) (20) (20) (20) :

: :

: 화합물 191919(5g, 18.35mmol)을 CH19 2Cl2 (150mL)에 용해시키고 0oC에서 DIBALH (38.5mL, 1.0M solution in hexane)천천히 가한 후, 0oC에서 2시간 교반 한 다. Methanol (30mL)을 0oC에서 천천히 가한 후, 천천히 상온으로 방치하여 고체를 석출시킨다. EtOAc(200mL)을 가하고 상온에서 1시간 교반 하였다. 반

(25)

응 액을 감압 농축하고 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:7)로 정 제하여 유상의 화합물 202020 (3.80g, 90%)을 얻었다. as an E/Z mixture for 20 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.21 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.77,1.74 (s, s, 3H), 1.64, 1.62 (s, s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 2H), 0.07 (s, 6H).

((((±±±±))))---3-333---((((tttt-- ---BBBuBuuuttttyyylllldydddiiiimmmmeeeetttthhhyhyyyllllssssiiiillllyyylllloyoooxxxyxyymymmmeeeetttthhhyhyyyllll))))----3333,,,,444-4--d-dddiiiimmmmeeeetttthhhyhyyyllll----pppepeeennntttt-n ---4444----eeenennnooooiiiiccc acid cacid acid acid ethyl

ethyl ethyl

ethyl ester ester ester (21): ester (21): (21): (21): 화합물 20202020 (10g, 43.4mmol)을 triethyl orthoacetate (150mL) 에 용해하고 propionic acid (10mL)을 가한 후, 138-140oC에서 철야 환류 교반 하였다. 반응 액을 감압 농축하고 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:30)로 정제하여 유상의 화합물 21212121(11.34g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.85 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 9.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 171.96, 143.13, 113.02, 69.93, 59.84, 41.33, 25.81, 22.60, 20.70, 20.45, 18.20, 14.26, -5.58.

((((±±±±))))----333-3--((((tttt-- ---BBBBuuuttttyu yylllldyddiiiimdmmmeeeetttthhhyhyyllllsysssiiiillllyyylllloyooxoxxyxyyymmmmeeeetttthhhhyyyyllll))))---3-333,,,,4444---d-dddiiiimmmmeeeetttthhhhyyyyllll----pppepeeennnntttt----444-4--e-eeennnn---1-111---o-ooollll (22)

(22) (22)

(22) : : : : 화합물 21 21 21 (6.0g, 19.96mmol)을 CH21 2Cl2 (150mL)에 용해시키고 0oC에서 DIBALH (41.92mL, 1.0M solution in hexane) 천천히 가한 후, 0oC에서 2시 간 교반한다. Methanol (40mL)을 0oC에서 천천히 가한 후, 천천히 상온으로 방치하여 고체를 석출시킨다. EtOAc(200mL)을 가하고 상온에서 1시간 교반하 였다. 반응 액을 감압 농축하고 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:7)로 정제하여 유상의 화합물 22222222 (4.79g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 149.49, 111.10, 69.77, 59.60, 43.10, 38.95, 25.93, 21.55, 20.00, 18.22, -5.29.

(26)

((((±±±±))))---3-333---((((tttt-- ---BBBuBuuuttttyyyylllldddiiiimdmmmeeeetttthhhhyyyllllsysssiiiillllyyyylllloooxoxxxyyyymmmmeeeetttthhhhyyyllll))))-y ---333,,,,43444----ddddiiiimmmmeeetttthehhyhyyyllll---p-pppeeenennntttt----4444----eeenennnaaallll (23) a (23) (23) : (23) : : : 화합물 22 22 22 (7.0g, 27.08mmol)을 CH22 2Cl2 (150mL)에 용해시키고 4444ÅÅÅÅ molecular sieves (15.7g)을 재빨리 넣은 후, 0oC에서 PCC (14.58g, 67.64mmol)을 가한 다. 상온에서 4시간 교반 하였다. 혼합물에 ether (100mL)을 가한 후, 상온에 서 1시간 교반한 후, 잔사를 silica gel을 이용하여 여과하고 감압 농축하여 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:30)로 정제하여 유상의 화합물 23

2323

23 (6.38g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.68 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H) 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J

= 3.3 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 203.35, 147.54, 112.23, 69.73, 49.53, 43.55, 25.81, 22.21, 20.03, 18.22, -5.61.

((((relrelrelrel)-(3)-(3)-(3)-(3R R R R and and 3and and 333SSSS,5,5,5,5SSSS)-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,5,6,-trimehyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,5,6,-trimehyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,5,6,-trimehyl- )-5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,5,6,-trimehyl- hepta-1,6-dien-3-ol

hepta-1,6-dien-3-ol hepta-1,6-dien-3-ol

hepta-1,6-dien-3-ol (24): (24): (24): (24): 화합물 23232323 (5.0g, 19.49mmol)을 THF (150mL)에 용해하였다. 여기에 isopropenylmagnesium bromide (23.39mL, 1.0M solution in THF)를 -78oC에서 천천히 가 하였다. 4시간 후에 포화 NH4Cl (10mL) 용 액을 가하여 반응을 종결 하였다. 천천히 반응 액을 상온까지 올리고 EtOAc 와 물로 추출 하였다. 유기용매 층을 물로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감 압 농축하여 그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:25)로 정제하여 화합물 24242424 (4.36g, 75%)를 얻었다. Diastereomeric mixture로서: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.89-4.68 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.9, 18Hz, 1H), 3.34, 3.00 (s, s, 1H), 1.68 (d, J = 8.7, 6H), 1.04, 1.01 (s, s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.03, 0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 150.50, 149.55, 148.45, 148.27, 111.71, 110.75, 109.89, 72.70, 72.18, 69.45, 43.68, 43.53, 43.27, 42.06, 25.82, 23.24, 21.21, 20.13, 18.22, 17.88, -5.54.

((((relrelrelrel)-)-)-)-(1(1(1(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl- )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-

(27)

cyclopent-2-enol cyclopent-2-enol cyclopent-2-enol

cyclopent-2-enol (25(25(25(25ββββ); ); ); ); and and and ((((and relrelrelrel)-(1)-(1)-(1)-(1SSSS,4,4,4,4SSSS)-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl) )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl) )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl) )-4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl) -2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-enol

-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-enol -2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-enol

-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-enol (25(25(25(25αααα): ): ): ): 화합물 242424 (3.0g, 10.04mmol)을 24 무수 benzene (10mL)에 용해하고 여기에 Grubbs' catalyst II II II II (102mg, 0.12 mmol)을 가하였다. 반응 액을 밤새도록 100oC에서 환류 교반한 후, 감압 농축 하였다. 그 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)로 정제하 여 유상의 cyclopentenol 유도체 25252525ββββ (1.11g, 41%)과 25252525αααα (1.14g, 42%)를 각 각 얻었다. Compound 25252525ββ ββ : 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.11 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 136.81, 136.21, 77.78, 67.68, 51.18, 45.62, 25.88, 22.10, 18.39, 11.77, 9.20, -5.56. Compound 25252525αααα : 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.13 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.84 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 139.04, 134.48, 78.94, 69.07, 50.87, 45.36, 25.81, 22.73, 18.09, 11.23, 10.06, -5.61.

(rel)-(1(1(1(1RRRR,4,4,4,4SSSS)-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- )-1-Ethoxycarbonyloxy-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)- 2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-ene

2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-ene 2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-ene

2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-ene (26): (26): (26): (26): 화합물 25252525ββββ (4.0g, 14.78mmol)을 무 수 pyridine (30mL)에 용해하고 여기에 0oC에서 ethyl chloroformate (1.8mL, 18.83mmol)과 dimethyl aminopyridine (220mg, 1.8mmol)을 가하였다. 반응 액을 상온에서 철야 교반한 후 포화 NaHCO3 용액 (2mL)를 가하여 반응을 종 결 하였다. 반응 혼합액을 toluene과 혼합하여 감압 농축한 후, EtOAc와 물로 추출 하였다. 유기 용매 층을 물로 씻고, 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 농축 하였다. 잔사를 column chromatography (EtOAc/hexane = 1:10)로 정제하여 유상의 화합물 26 26 26 26 (3.90g, 77%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.44 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz,

(28)

2H), 1.92 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 155.30, 136.81, 136.21, 85.03, 67.68, 65.93, 51.18, 45.62, 25.88, 22.10, 18.39, 13.92, 11.77, 9.20, -5.56.

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR,4',4',4',4'SSSS)-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cy- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cy- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cy- )-9-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cy- clopent-2-en-1-yl]adenine

clopent-2-en-1-yl]adenine clopent-2-en-1-yl]adenine

clopent-2-en-1-yl]adenine (27): (27): (27): NaH (46.8mg, 1.96mmol)을 무수 DMSO (27):

(9.0mL)에 용해하고, 여기에 adenine (268mg, 1.96mmol)을 가한 후 50-55oC 에서 30분 동안 교반하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5mL)에 Pd2(dba)3․CHCl3 (46mg, 25μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3 (0.96mL, 2.2mmol) 을 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 adenine이 들어있는 반응 액에 천천히 가 하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해된 화합물 26

26 26

26 (602mg, 1.76mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 100oC에서 철야 교반 하 였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 (2mL)을 가하여 반응을 종결 하였 다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증발 하였다. 그 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 27272727 (252mg, 37%) 을 얻었다. mp 190-192oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 155.36, 152.91, 150.27, 138.81, 135.21, 119.67, 67.68, 51.18, 45.62, 25.88, 22.10, 18.39, 11.77, 9.20, -5.56.

((((rel)-(1(1(1''''(1RRRR,4',4',4',4'SSSS)-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyc- )-1-[4-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyc- lopent-2-en-1-yl]cytosine

lopent-2-en-1-yl]cytosine lopent-2-en-1-yl]cytosine

lopent-2-en-1-yl]cytosine (28) (28) (28) (28) : : : NaH (30.05mg, 1.26mmol)을 무수 DMSO : (4.5mL)에 용해하고 여기에 cytosine (172mg, 1.30mmol)을 가한 후 50-55oC 에서 30분 동안 교반 하고 상온으로 온도를 내렸다. 한편 무수 THF (5mL)에

(29)

Pd2(dba)3․CHCl3 (18mg, 9.83μmol)을 용해하고 P(O-i-Pr)3(0.24mL, 0.6mmol) 을 가하고 30분 동안 상온에서 교반한 용액을 위의 cytosine이 들어있는 반응 액에 천천히 가 하였다. 이 반응 혼합액에 무수 THF (5mL)에 용해된 화합물 26

26 26

26 (387.8mg, 1.13mmol)을 천천히 가한 후 반응 액을 100oC에서 철야 교반 하였다. 반응 액을 상온까지 냉각한 후에 물 (2mL)을 가하여 반응을 종결 하였 다. 반응 액을 methylene chloride와 물로 추출한 후에 유기 용매 층을 무수 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증발 하였다. 그 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 28282828 (136mg, 31%) 을 얻었다. mp 171-172oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 9H) 0.06 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 165.12, 155.98, 146.21, 143.78, 133.68, 93.88, 67.23, 51.18, 45.62, 25.88, 22.10, 18.39, 11.77, 9.20, -5.56.

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR,4',4',4',4'SSSS)-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-en- )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-en- )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-en- )-9-[4-(Hydroxymethyl)-2,3,4-trimethyl-cyclopent-2-en- 1-yl]adenine

1-yl]adenine 1-yl]adenine

1-yl]adenine (29): (29): (29): (29): 화합물 27 27 27 (150mg, 0.387mmol)을 무수 THF (5mL)에 용27 해하고 0oC에서 TBAF (0.58mL, 1.0M solution in THF )을 가한 후, 상온에 서 1시간 교반하였다. 반응 액을 감압농축한 후에 잔사를 column chromatog- raphy (MeOH/CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 29292929 (86mg, 82%)을 얻었다. mp 196-198oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.19 (br d, 2H, D2O exchangeable), 5.61 (br t, 1H), 4.82 (br s, 1H, D2O exchangeable), 2.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H),1.71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 155.42, 153.12, 151.36, 141.81, 132.21, 119.98, 67.68, 51.18, 45.62, 22.10, 18.39, 11.77, 9.20.

((((rel)-(1')-(1')-(1')-(1'RRRR, , 4, , 44’’’’4SSSS)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2)-1-[4-(Hydroxymethyl)-2-methyl-4-phenyl-cyclopent-2

(30)

-en-1-yl]cytosine -en-1-yl]cytosine-en-1-yl]cytosine

-en-1-yl]cytosine (30): (30): (30): 화합물 28 (30): 28 28 (150mg, 0.387mmol)을 무수 THF (5mL)28 에 용해하고 0oC에서 TBAF (0.58mL, 1.0M solution in THF )을 가한 후, 상 온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 액을 감압 농축한 후에 그 잔사를 column chromatography (MeOH/CH2Cl2 = 1:4)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 30 30 30 30 (98mg, 87%)을 얻었다. mp 170-172oC; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (br d, 2H, D2O exchangeable), 5.85 (m, 1H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H, D2O exchangeable), 3.72 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 2H), 2.25 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7.8 Hz,1H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 166.133, 155.78, 145.28, 141.45, 132.12, 95.23, 68.56, 51.34, 45.51, 22.82, 10.99, 8.81.

(31)

실험결과 실험결과 실험결과

실험결과 및 및 고찰고찰고찰고찰

목적한 nucleoside를 합성하기 위하여 이미 합성방법이 알려진 간단한

acetol과 2-hydroxyacetophenone을 출발물질로 aldehyde 유도체 3333과 444를 합4 성 하였다. 합성한 aldehyde 유도체 333과 43 444에 CH2=C(CH3)MgBr를 이용한 Gri- gnard 반응을 수행하여 부분 입체이성질체로서 bis-olefin유도체 5555을 89%, 6 6 6 6 을 85%의 높은 수율로 합성할 수 있었다.

HO R

O

ref. 14

1: R=CH3 3: R=CH3 5: R=CH3 2: R=C6H5 4: R=C6H5 6: R=C6H5

TBDMSO R

O

H TBDMSO

R

OH

CH3 i

ii

TBDMSO R

X Y CH3 TBDMSO

R

OCO2Et

CH3 iii

N N Mes

Mes Ru PCy3

Ph Cl

Cl

Grubbs' catayst II

9: R=CH3 ( 88% ) 10: R=C6H5 ( 90% )

7β: R=CH3, X=OH, Y=H (44% ) 7α: R=CH3, X=H, Y=OH (43% ) 8β: R=C6H5, X=OH, Y=H (46% ) 8α: R=C6H5, X=H, Y=OH (46% )

Reagents: i) CH2=C(CH3)MgBr, THF, -20oC; ii) Grubbs' catalyst II, CH2Cl2, reflux;

iii) ClCO2Et, DMAP, pyridine, rt.

Scheme 1. Synthesis of 2,4-disubstituted cyclopentene systems.

화합물 5555와 6666을 분리하지 않고 RCM 반응을 수행하기 위해서 Grubbs' catalyst II를 처리하여 7777αααα와 7777ββββ, , 8, , 888αααα와 8888ββββ를 1:1 비율로 합성 하였으며 이들은

(32)

silicagel column chromatography로 분리 되었다. 각각의 입체 구조는 중심 수소와 metyl기 (H-1, vs. CH3-4)사이의 NOE를 이용하여 쉽게 확정할 수 있 었다. 7777ββββ,,,, 8888ββββ와 달리 7777αααα, , , , 8888αααα의 H-1과 H-5에서는 NOE가 관찰 되었다. 이들 화합물중에서 7777ββββ, , 8, , 888ββββ 만이 목적하는 nucleoside와 같은 입체 구조를 가진 반응 중간체이기 때문에 palladium(0) catalyzed 반응을 고려하여 7777ββββ와 8888ββββ에 ethyl chloroformate를 촉매량의 DMAP와 함께 처리하여 base와 효율적인 결합을 하여 목적하는 ethoxycarbonyl 화합물 9999와 101010의 높은 수율 (88-90%)로 합성 10 할 수 있었다. 이에 NaH/DMSO을 가하여 만든 한 쌍의 adenine, cytosine 음 이온과 coupling catalyst를 이용하여 Compounds 11, 11, 11, 11, 12, 12, 12, 12, 13131313과141414를 합성 하14 였다. 이는 ββββ-configuration를 가진 Compound 9999와 10101010을 두번 역전환한 mechanism via a Pd(0) catalyzed л-allyl 착합물을 통과하여 얻게 되었는데 이는 필요한 입체화학 nucleosides 구조를 가진 11111111, 121212, 1312 131313과 14141414를 얻을 수 있다. 이 regioisomer N-7 adenine nucleoside (ratio N-9/ N-7)은 normal chromatography을 이용하면 쉽게 분리 할 수 있다. Desilylation하여 형성한 Compounds 11,11,11, 12, 11, 12, 12, 13, 12, 13, 13, 1413, 1414을 TBAF (tetrabutylammonium fluoride)로 처리14 하면 수득 율이 78-88%인 final nucleosides 15, 15, 15, 16, 15, 16, 16, 1716, 171717과 181818을 얻었다. 18

TBDMSO R

OCO2Et

CH3

9: R=CH3 10: R=C6H5

TBDMSO R

B

CH3

HO R

B

CH3

i ii

11: R=CH3,B=A ( 36% ) 12: R=CH3,B=C ( 35% ) 13: R=C6H5,B=A ( 35% ) 14: R=C6H5,B=C ( 32% )

15: R=CH3,B=A ( 88% ) 16: R=CH3,B=C ( 85% ) 17: R=C6H5,B=A ( 86% ) 18: R=C6H5,B=C ( 78% )

Reagents: i) Bases (A=adenine, C=cytosine), Pd2(dba)3.CHCl3, P(O-i-Pr)3, NaH, THF/DMSO, reflux, overnight; ii) TBAF, THF, rt.

Scheme 2. Construction of final doubly branched nucleosides.

(33)

본 연구에서 합성된 adenine, cytosine유도체는 모두 신규 화합물임을 문 헌 조사에서 알 수 있었으며 합성된 화합물을 여러 가지 바이러스 HIV-1, HSV-1, HSV-2, CoxB3에 대한 항바이러스 약효를 검색하였다.

Table 1. The antiviral activity of the synthesized compounds

ND: Not Determined.

하지만 cytosine analogues 16161616과 18181818은 숙주세포에서 cytotoxicity 없고 CoxB3바이러스에 대해서는 항바이러스 약효를 보여 주었다. Adenine 유사 화 합물 15151515는 HCMV에 대하여 약한 항바이러스 효과를 나타난다. 간략하게 요약 하면, 간단한 α-hydroxyketone로 끌어내어 간결한 합성방법을 이용하여 2’와 4’-doubly branched carbocyclic nucleosides을 합성 하였다. 이 nucleoside 를 합성하기 위하여 cyclopentene ring system에서 두 개의 alkyl 가지를 도 입하여 간단하고 효율적이 실험 절차를 이용하여 합성하였다. 더 나아가서 이와 같은 합성전략을 이용하여 다른 시스템 및 새로운 종류의 nucleoside류를 합성 하는데 적용하고자 한다.

또한 목적하는 nucleosides 292929와 3029 3030을 얻기 위하여 이미 합성방법이 알려30 진 간단한 acetol를 출발 물질로 19191919를 합성하였다. 합성한 19191919를를를 DIBALH을 처를

compounds HIV-1 EC50(μg/mL)

HSV-1 EC50(μg/mL)

HCMV EC50(μg/mL)

CoBx3 EC50(μg/mL)

cytotoxicity IC50(μg/mL) 15

15 15

15 〉100 〉100 56.6 〉100 〉100

16 16 16

16 〉100 〉100 〉100 27.4 〉100

1717

1717 〉100 〉100 〉100 〉100 〉100

18 18 18

18 〉100 〉100 〉100 35.4 〉100

29 29 29

29 〉100 〉100 8.8 〉100 〉100

3030

3030 〉100 〉100 〉100 〉100 〉100

AZT 0.0005 ND ND ND 0.5 Ganciclovir ND 1.35 ND ND 〉10 Ribavirin ND ND ND 30.25 〉300

참조

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