Mucin Expression According to the Progression of Gastric Carcinomas

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(1)대한외과학회지：제 68 권 제5호 Vol. 68, No. 5, May, 2005. □ 원 저 □. 위암의 진행 정도에 따른 Mucin 발현에 대한 연구 1. 이화여자대학교 의과대학 외과학교실, 고려대학교 의과대학 병리학교실 1. 김 용 일 ․이 주 한․최 종 상. Key Words: Mucin, Gastric cancer, Prognosis 중심 단어: 점액소, 위암, 예후. M ucin Expression According to the Progression of G astric Carcinom as. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 1. Department of Surgery, Ewha Womans University College of Medicine, Department of Pathology, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea. 1. Yong Il Kim, M.D. , Ju Han Lee, M.D. and Jong Sang Choi, M.D. Purpose: Alteration of the mucin profile has been known to be related with the progression of the gastric cancers. This study was intended to evaluate the expression of MUC proteins in gastric cancers and assess the differences in their expressions and the tumor depth, histological classification, lymph node metastases, and the survival of gastric cancers patients. Methods: A total of 251 gastric adenocarcinomas were classified using tumor progression as early cancers and advanced cancers, either with or without lymph node metastases. The immunohistochemical expressions of MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 were examined using tissue array slides. Results: Intestinal type of gastric adenocarcinomas showed higher expressions of MUC1 and MUC2 (P=0.004, P=0.028), but no statistical relationship was found with the expressions of MUC5AC and MUC6. MUC2, MUC5AC, and MUC6 showed progressively lower expressions in relation to advanced lesions and lymph node metastases,; however, MUC1 showed higher expressions according to tumor progression. Patients with gastric carcinomas expressing MUC1 showed significantly poorer survival than those not expressing MUC1 (P=0.0134). Also, those patients expressing lower levels of MUC5AC and MUC6 showed poorer survival rates (P=0.000, P=0.0213). The expression of MUC2 showed no relationship with survival rate. Conclusion: The present study suggests that study of mucin profile might be a useful prognostic factor for predicting the outcome of gastric cancer patients. (J Korean Surg Soc 2005;68:367-373). 서. 론. 점액소(Mucin)는 위점막의 상피세포에서 생성되어 점막 을 보호하는 고분자량의 당단백으로 막결합형이나 분비형 으로 만들어진다. 현재까지 MUC1, MUC2, MUC3, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC7, MUC8, MUC9, MUC11, MUC12, MUC13, MUC16등이 알려져 있고, 그 중 MUC1, MUC2, MUC7은 DNA배열순서도 완전히 알려졌다.(1-8) MUC1은 기관지, 유선, 타액선, 췌장, 전립선, 자궁 등에서 강하게 발 현되고, 위점막에서는 발현빈도는 높으나 약하게 발현되며, 담낭, 소장, 대장에서는 발현되지 않는다.(9) 소장과 대장에 서 잘 발현되는 MUC2는 장화생이 일어난 배상세포에서 발 현이 되고, MUC5AC와 MUC6는 정상 위점막에서 강하게 발현되지만 위암에서는 발현이 감소하는 것으로 알려져 있 다.(6,10) 위암에서 MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC6의 발현 성적 과 예후를 비교한 연구들은 상반된 결론들이 많다.(11-16) MUC1의 발현이 증가하면 위암의 예후가 좋다는 보고(11) 와 오히려 예후가 불량하다는 보고(12-15)가 있고, MUC2, MUC5AC, MUC6 등의 발현은 위암에서 좋은 예후와 관련 이 있다는 보고(12)와 역으로 나쁜 예후와 관련이 있다는 보고(16)가 있는가 하면, 예후와는 무관하다는 보고(15)도 있다. 저자는 임상적으로 추적이 가능하였던 조기 위암과 진행 성 위암 수술 예의 조직을 이용하여 각종 MUC 항원을 면역 조직화학 특수 염색을 시행하고 그 결과를 암종의 크기, 침 윤정도 및 림프절 전이 여부 등의 임상병리학적 특성과 비 교하였다. 또한 정상 위점막 및 위암에서 MUC1, MUC2, MUC5AC 및 MUC6항원의 발현을 비교하고, 그 발현이 위 암의 Lauren 분류에 따른 차이가 있는지, 국소 림프절 전이. 책임저자：최종상, 서울시 성북구 안암동 5가 126-1 ꂕ 136-705, 고려대학교 의과대학 병리학교실 Tel: 02-920-6145, Fax: 02-953-3130 E-mail: [email protected] 접수일：2005년 3월 22일, 게재승인일：2005년 4월 14일. 367.

(2) 368. 대한외과학회지 : 제 68 권 제 5 호 2005. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. 유무에 따른 MUC항원 발현의 차이가 있는지를 알아보고, MUC 항원의 발현과 환자의 생존기간과 상관관계를 알아 보고자 하였다.. 방. 법. 고려대학교 안암병원과 구로병원에서 외과에서 근치적 수술을 받고 수술 후 5년이 지난 위암 환자 중 종양의 진행 에 따라 림프절 전이가 없는 조기위암 45예(Early gastric cancer without lymph node metastasis, EO), 림프절 전이가 있 는 조기 위암 42예(Early gastric cancer with lymph node metastasis, EL), 림프절 전이가 없는 진행위암 82예(Advanced gastric cancer without lymph node metastasis, AO), 그리고 림 프절 전이가 있는 진행성 위암 82예(Advanced gastric cancer with lymph node metastasis, AL) 등 총 251예를 대상으로 하 였고, 해당 예의 슬라이드 재 검색을 통해 선암종 부위가 포함된 슬라이드의 해당 파라핀 블록을 이용하였다. Tissue Micro-Array는 위암 예의 병리 조직 슬라이드를 검. 경하여 적절한 부위를 선정하고 해당 파라핀 블록에서 trephine apparatus (Superbiochips Laboratories, Seoul, Korea)를 이용하여 직경 2 mm의 Core tissue 검편을 tissue array block 에 옮겼고(17) 60편의 조직을 담은 각 tissue array block 6개 를 만들었으며, core area에서 적어도 10% 이상이 위암 부위 인 것을 적정한 것으로 정의하였다. 각 블록에는 위점막의 체부, 전정부의 비종양성 점막을 포함하였고, 각 블록을 4 micrometer로 박절하고 파라핀을 제거한 후 탈수시켰다. Mucin 검사는 avidin-biotin peroxidase complex (ABC)법을 이용하여 MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC6에 대한 면역조 직화학 검사를 시행하였다. 800-W microwave oven에서 citrate buffer 용액(Antigen Unmasking Solution, Vector laboratories, Burlingame, CA, USA)으로 15분간 처리하여 항원을 노출시키고, 일차 항체로 단일클런항체인 MUC1 (Ma695, Novocastra, Newcastle, UK: dilution 1：100), MUC2 (Ccp58, Novocastra: dilution 1：100), MUC5AC (CLH2, Novocastra: dilution 1：100), and MUC6 (CLH5, Novocastra: dilution 1： 100)를 사용하였다. 면역조직 결과 판독은 종양세포의 5%. A. B. C. D. Fig. 1. Expression of MUC 1 in normal gastric epithelium and gastric adenocarcinoma. (A) MUC1 expression in normal gastric mucosa (×200), (B) Negative reaction (×200), (C) Focal positive reaction (1+)(×200), (D) Strong and diffuse reaction (2+)(×200)..

(3) 김용일 외 : 위암의 진행 정도에 따른 Mucin 발현에 대한 연구. 369. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. 미만이 염색된 경우는 음성으로, 5% 이상이 염색된 경우는 양성으로 판독하였으며, 이중 50% 미만의 종양세포가 염색 된 경우는 1+, 50% 이상의 종양세포가 염색되면 2+로 판 독하였다(Fig. 1). 통계 처리는 window 용 SPSS version 10.0 프로그램을 이 용하여 MUC에 대한 면역화학검사, 조직학적 분화도, 임상 병기 및 생존율을 각 그룹(EO, EL, AO, AL)별로 비교 분석 하였고, 환자의 생존기간에 따른 MUC 발현 차이는 KaplanMeyer test와 Log-rank test를 이용하여 분석하였으며, P 값이 0.05 이하일 때 유의성이 있는 것으로 판정하였다.. 결. 과. 환자의 나이는 평균 56.9세였으며, 남자가 165명, 여자가 86명이었다(Table 1). Lauren의 분류법에 따른 장형(intestinal type)은 135예였고 미만형(diffuse type)이 116예였다(Table 1). 생존 추적결과 94명이 사망하였고 157명이 생존하였다. 생존한 환자의 평균 추적기간은 71.4개월이었고 사망한 사 람의 평균 생존 기간은 23.9개월이었다. 각 그룹별로 생존 을 비교한 결과 통계적으로 유의하게 EO ＞ EL ＞ AO ＞ AL순을 보였다(Table 2).. Table 1. Age, sex and Lauren classification according to the groups ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Factors EO* EL† AO‡ AL§ Total ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Mean age 55.3 58.1 58.5 55.5 56.9 Sex M 29 27 55 54 165 F 16 15 27 28 86 Lauren classification Intestinal type 28 29 36 42 135 Diffuse type 17 13 46 40 116 T 1 45 42 0 0 87 2 0 0 34 12 46 3 0 0 48 64 112 4 0 0 0 6 6 N 0 45 0 82 0 127 1 0 39 0 35 74 2 0 3 0 27 30 3 0 0 0 20 20 M 0 45 42 82 65 234 1 0 0 0 17 17 Size ≤1 cm 3 8 0 0 11 1∼5 cm 39 31 59 30 159 ＞5 cm 3 3 23 52 81 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ *EO = early gastric cancer without lymph node metastasis ; †EL = early gastric cancer with lymph node metastasis; ‡AO = advan ced gastric cancer without lymph node metastasis, §AL = advanced gastric cancer with lymph node metastasis.. 1) 정상 위점막과 위암에서 MUC항원들의 발현 비교 정상 위점막에서 MUC1은 상피 세포와 배상 세포에서 다 양한 강도를 나타내었으나, 모두에서 염색 반응을 관찰할 수 있었다. MUC2는 배상 세포에서 관찰되었고, MUC5AC는 점액 분비선의 세포와 배상 세포에 염색되었으며, MUC6는 전정부의 위날문샘(pyloric gland)이나 체부의 점액목 세포 (mucous neck cell)에서 관찰되었다. 위암에서는 MUC1은 57예가 음성, 118예가 1+, 76예가 2+로 발현되었다. MUC2는 170예가 음성, 58예가 1+, 23 예가 2+로 발현되었다. MUC5AC는 98예가 음성, 89예가 1+, 64예가 2+로 발현되었다. MUC6는 160예가 음성, 85 예가 1+, 6예가 2+로 발현되었다. 2) Lauren 분류에 의한 MUC항원 발현의 차이(Table 3) MUC1과 MUC2의 발현은 장형에 더 많았고 이는 통계학적 으로 유의하였다(P=0.004, P=0.028). 반면, MUC5AC와 MUC6 의 발현은 상관관계가 없었다(P=0.359, P=0.103). 3) 종양 크기에 따른 MUC항원 발현의 차이(Table 4) MUC5AC는 종양의 크기가 커질수록 발현이 감소하였다. Table 2. Survival rates according to the groups ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Factors Patients (n) Mean survival month P value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ EO 45 96.42 0.0000 EL 42 91.00 AO 82 67.51 AL 82 37.15 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. Table 3. MUC expression according to the Lauren classification ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Intestinal Diffuse Factors Total P value type (%) type (%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ MUC 1 0 23 (40.4) 34 (59.6) 57 0.004 1+ 60 (50.8) 58 (49.2) 118 2+ 52 (68.4) 24 (31.6) 76 MUC 2 0 84 (49.4) 86 (50.6) 170 0.028 1+ 36 (62.1) 22 (37.9) 58 2+ 15 (65.2) 8 (34.8) 23 MUC 5AC 0 51 (52.0) 47 (48.0) 98 0.359 1+ 53 (59.6) 36 (40.4) 89 2+ 31 (48.4) 33 (51.6) 64 MUC 6 0 78 (48.8) 82 (51.2) 160 0.103 1+ 53 (62.4) 32 (37.6) 85 2+ 4 (66.7) 2 (33.3) 6 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ.

(4) 370. 대한외과학회지 : 제 68 권 제 5 호 2005. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. (P=0.027). 반면, MUC1, MUC2, MUC6의 발현은 종양의 크 기와 상관관계가 없었다. 4) 림프절 전이 및 병변의 진행도에 따른 MUC항원 발 현의 차이(Table 5). 나 MUC2는 생존기간과는 상관관계가 없었다.. 고. 찰. MUC5AC, MUC6는 발현이 감소할수록 생존율이 통계학 적으로 유의하게 낮아진 반면, MUC1은 발현이 증가될수록 통계학적으로 유의하게 생존율이 감소하였다(Fig. 2). 그러. 한국에서 가장 빈발하는 위암은 원격전이가 없는 경우 침윤 정도와 림프절 전이 이외에 독립된 예후 인자가 드물 어 각종 연구를 통해 위암과 관련된 예후 인자를 찾으려는 노력이 계속되고 있다. 점액소는 고분자량의 당단백으로 secretory epithelial cell membrane이나 secretory protein으로 합성된다.(1,2) 사람의 위에서는 세 종류의 점액소가 확인되고 있는데, MUC1은 위점막에서 소량 발현되고, MUC5AC는 전정부와 체부의 점액분비 세포에서 강하게 발현되며, MUC6는 체부와 전정 부의 위날문샘(pyloric gland)이나 체부의 점액목 세포 (mu-. Table 4. MUC expression according to the tumor size ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Factors ≤1 cm (%) 1∼5 cm (%) ＞5 cm (%) P value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ MUC 1 0 1 (1.8) 39 (68.4) 17 (29.8) 0.253 1+ 8 (6.8) 76 (64.4) 34 (28.8) 2+ 2 (2.6) 44 (57.9) 30 (39.5) MUC 2 0 7 (4.1) 102 (60.0) 61 (35.9) 0.326 1+ 3 (5.2) 43 (74.1) 12 (20.7) 2+ 1 (4.3) 14 (60.9) 8 (34.8) MUC 5AC 0 5 (5.1) 50 (51.0) 43 (43.9) 0.027 1+ 4 (4.5) 63 (70.8) 22 (24.7) 2+ 2 (3.1) 46 (71.9) 16 (25.0) MUC 6 0 6 (3.8) 93 (58.1) 61 (38.1) 0.102 1+ 5 (5.9) 62 (72.9) 18 (21.2) 2+ 0 (0.0) 4 (66.7) 2 (33.3) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. Table 6. Univariate analysis of factors influencing overall survival ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Factors Patients (n) Mean survival month P value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ MUC 1 0 57 72.46 0.0134 1+ 118 78.99 2+ 76 56.74 MUC 2 0 170 69.14 0.0616 1+ 58 83.01 2+ 23 67.00 MUC 5AC 0 98 58.35 0.0000 1+ 89 83.01 2+ 64 74.11 MUC 6 0 160 66.87 0.0213 1+ 85 82.30 2+ 6 58.83 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. MUC2, MUC5AC, MUC6는 림프절 전이가 있거나 진행 성 병변으로 갈수록 통계학적으로 유의하게 발현이 적어진 반면, MUC1은 림프절 전이가 있거나, 진행성 병변에서 오 히려 발현이 유의하게 증가하였다. 5) MUC 항원의 발현과 생존기간과의 관계(Table 6). Table 5. MUC expression according to groups ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Factors EO (%) EL (%) AO (%) AL (%) P ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ MUC 1 0 10 (17.6) 8 (14.0) 24 (42.1) 15 (26.3) 0.0134 1+ 28 (23.7) 23 (19.5) 36 (30.5) 31 (26.3) 2+ 7 (9.2) 11 (14.5) 22 (28.9) 36 (47.4) MUC 2 0 23 (13.5) 23 (13.5) 61 (35.9) 63 (37.1) 0.001 1+ 19 (32.8) 16 (27.6) 14 (24.1) 9 (15.5) 2+ 3 (13.0) 3 (13.0) 7 (30.5) 10 (43.5) MUC 5AC 0 4 (4.1) 13 (13.3) 33 (33.7) 48 (48.9) 0.000 1+ 24 (27.0) 14 (15.7) 30 (33.7) 21 (23.6) 2+ 17 (26.6) 15 (23.4) 19 (29.7) 13 (20.3) MUC 6 0 11 (6.9) 25 (15.6) 57 (35.6) 67 (41.9) 0.000 1+ 32 (37.6) 17 (20.0) 22 (25.9) 14 (16.5) 2+ 2 (30.3) 0 (0.0) 3 (50.0) 1 (16.7) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ.

(5) 김용일 외 : 위암의 진행 정도에 따른 Mucin 발현에 대한 연구. 371. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. Fig. 2. The survival curve according to the Groups, MUC1, MUC5AC and MUC6. (A) Groups (EO = early gastric cancer without lymph node metastasis; EL = early gastric cancer with lymph node metastasis; AO = advanced gastric cancer without lymph node metastasis; AL = advanced gastric cancer with lymph node metastasis), (B) MUC1, (C) MUC5AC, (D) MUC6.. cous neck cell)에서 발현된다. 또한 장형 점액소인 MUC2가 de novo로 생길 수 있다.(2,6) 지금까지 위암에서 점액소 발현과 위암 환자의 예후에 미치는 영향에 대한 많은 연구가 이루어 졌으나, 그 결과가 일관되게 정립되지 못한 상태이다.(11-16) 본 연구 결과에 서는 MUC1은 조기위암보다는 진행암에서 발현이 증가되 었고, 림프절 전이가 없는 예보다는 림프절 전이가 확인된 예에서 발현율이 증가되는 경향을 보였다. 반대로 MUC2, MUC5AC, MUC6는 조기위암보다는 진행암이나 림프절 전 이가 있는 예에서 발현율이 감소되었다. 생존율 역시 비슷 한 결과를 보였는데, MUC5AC와 MUC6는 발현이 감소할수 록 생존율이 통계학적으로 유의하게 낮아진 반면, MUC1은 발현이 증가될수록 통계학적으로 유의하게 생존율이 감소하 였다. 그러나 MUC2는 생존기간과는 상관관계가 없었다. Wang 등(12)은 MUC1이 발현되고 MUC5AC가 발현이 되 지 않는 위암의 예후가 가장 나쁘고, MUC1이 발현되지 않 고 MUC5AC가 발현되는 위암이 가장 예후가 좋다고 보고 하였는데, 이는 본 실험과 일치하는 결과였다. Utsunomiya 등. (13)은 MUC1의 발현은 나쁜 예후와 관련되는 반면, MUC2의 발현은 좋은 예후와 관련이 있다고 보고하였고, Akyurek 등 (14)은 MUC1이 발현하면 예후가 나쁘다고 하였는데, 본 실 험의 결과와 일치된 소견이었다. 그러나 Wang 등(11)의 보 고에서 MUC1이 강양성이면 예후가 좋다는 보고와는 반대 의 결과이며, MUC5AC 및 MUC6의 발현이 예후와 관계가 없다는 보고(15)와도 일치하지 않았다. MUC1은 정상 위 점 막에서는 소량 존재하나, 위암이 진행될수록 많이 생성되 는데 반해, 다른 점액소들은 정상 위 점막에 정상적으로 존 재하다가 위암이 진행될수록 소실되는 경향을 가지고 있다 고 판단하였다. 따라서 MUC1의 생성과 다른 점액소의 소 실은 위암의 생성과 진행에 관계된 것으로 생각되고, 따라 서 저자들은 MUC1이 다른 종류의 점액소와는 달리 예후를 예측할 수 있는 중요한 점액소가 될 수 있다고 생각하였다. Lauren의 분류법에 따른 MUC5AC의 발현율 비교에서 본 연구 결과는 장형의 경우 음성 51예, 양성 84예로 발현율이 62.2%, 미만형의 경우 음성 47예, 양성 69예로 발현율 59.5% 로 장형과 미만형 간의 특별한 차이를 발견할 수 없어 Pinto-.

(6) 372. 대한외과학회지 : 제 68 권 제 5 호 2005. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. de-Sousa 등(20) 및 Baldus 등(16)의 보고와는 다른 결과를 보였다. 암종의 진행 정도에 따른 MUC5AC의 발현율은 조 기암 87예 중 70예에서 양성을 보여 80.4%의 발현율을 보인 반면 진행암의 경우 164예 중 83예에서 양성을 보여 50.6% 의 발현율을 나타냈는데 이는 MUC5AC가 조기암에서 발현 율이 높다는 Baldus 등(16)의 성적과 일치하는 소견이었다. 본 연구에서는 위암 중 장형에서 유의하게 MUC1과 MUC2 의 발현이 높았는데, 이는 Akyurek 등(14)이 인환세포암이 나 점액암에 비해 장형 위암에서 MUC1과 MUC2의 발현이 높다고 보고한 연구와도 일치한다. 장형의 위암에서, MUC2 가 통계학적으로 유의하게 발현율이 증가된 것은 MUC2가 장형 점소인 점으로 해석할 수 있었으나, MUC1도 발현율 이 증가된 것은 MUC1이 장형화생을 통한 경우에서 기인한 것일 가능성을 시사할 수 있다고 추측하였다. Zhang 등(18)은 위암의 크기가 커지면 통계학적으로 유 의하게MUC1 발현이 증가되는 반면, MUC2와 MUC5AC 발 현은 연관이 없다고 하였다. 본 연구에서는 종양의 크기가 커질수록 통계학적으로 유의하게 MUC5AC 발현이 감소하 였고, MUC1, MUC2 및 MUC6 발현은 종양의 크기와 상관 관계가 없어 Zhang 등(18)의 결과와 상이한 소견을 보였다. Endoh 등(19)은 선 구조(glandular structure)를 가지고 있는 장형의 위암을 점액소의 종류에 따라 오목형(foveolar type), 장형(intestinal type), 일반형(ordinary type)으로 나누고 이 3 가지 종류의 종양이 발생 기전이 다름을 보고하였다. 이는 점액소의 발현에 따른 종양의 진단과 치료 및 환자의 생존 이 달라질 수 있음을 의미한다. 본 연구에서도 확인하였듯 이 각종 점액소의 발현 정도는 환자의 예후와 밀접한 관계 를 갖고 있다. 따라서 위암 환자에서 여러 가지 점액소를 평가하는 것은 위암의 생성과 진행에 대한 병리학적 기전 을 밝혀낼 뿐 아니라, 환자의 예후를 예측하는 중요한 지표 가 될 수 있을 것으로 생각한다.. 결. 론. 근치적 수술을 받고 수술한 지 5년이 지난 위암 환자 251 예를 대상으로 MUC1, MUC2, MUC5AC 및 MUC6항원의 발현과 예후를 비교한 결과, MUC2, MUC5AC, MUC6는 위 암이 진행될수록 통계학적으로 유의하게 발현이 적어진 반 면, MUC1은 위암이 진행된 정도에 따라 발현이 유의하게 증가하였다. 생존율에서는 MUC5AC와 MUC6의 경우 발현 이 감소할수록 생존율이 통계학적으로 유의하게 낮아진 반 면, MUC1의 경우 발현이 증가될수록 통계학적으로 유의하 게 생존율이 감소하였다. 이상의 결과로 Mucin Profile의 발 현여부가 위암 환자 예후 예측의 지표로 사용될 수 있음을 시사한다고 판단된다.. REFERENCES 1) Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, Duhig J, Peat T, Burchell J. Molecular cloning and expression of human tumor-associated polymorphic epithelial mucin. J Biol Chem 1990;265:15286-93. 2) Gum JR, Byrd JC, Hicks JW, Toribara N, Lamport DT, Kim YS. Molecular cloning and expression of human intestinal mucins cDNAs. J Biol Chem 1989;264:6480-7. 3) Porchet N, Van Cong N, Dufosse J, Audie JP, GuyonnetDuperat V, Gross MS, et al. Molecular cloning and chromosomal localization of a novel human tracheo-bronchial mucin cDNA containing tandemly repeated sequences of 48 base pairs. Biochem Biophys Res Commun 1991;175:414-22. 4) Aubert JP, Porchet N, Crepin M, Duterque-Coquillaud M, Vergnes G, Mazzuca M, et al. Evidence for different human tracheobronchial mucin peptides deduced from nucleotide cDNA sequences. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;5:178-185. 5) Dufosse J, Porchet N, Audie JP, Guyonnet-Duperat V, Laine A, Van-Seuningen I, et al. Degenerate 87-base-pair tandem repeats create hydrophilic/hydrophobic alternating domains in human mucin peptides mapped to 11p15. Biochem J 1993;293: 329-37. 6) Toribara NW, Roberton AM, Ho SB, Kuo WL, Gum E, Hicks JW, et al. Human gastric mucin. Identification of a unique species by expressing cloning. J Biol Chem 1993;268:5879-85. 7) Lapensee L, Paquette Y, Bleau G. Allelic polymorphism and chromosomal localization of a human pancreatic tumor mucin cDNA. J Biol Chem 1997;265:15294-9. 8) Yin BWT, Lloyd KO. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen: identification as a new mucin (MUC16). J Biol Chem 2001;276:27371-5. 9) Ho SB, Niehans GA, Lyftogt C, Yan PS, Cherwitz DL, Gum ET, et al. Heterogeneity of mucin gene expression in normal and neoplastic tissues. Cancer Res 1993;53:641-51. 10) Ho SB, Shekels LL, Toribara NW, Kim YS, Lyftogt C, Cherwitz DL, et al. Mucin gene expression in normal, preneoplastic, and neoplastic human gastric epithelium. Cancer Res 1995;55: 2681-90. 11) Wang RQ, Fang DC. Alterations of MUC1 and MUC3 expression in gastric carcinoma: relevance to patient clinicopathological features. J Clin Pathol 2003;56:378-84. 12) Wang JY, Chang CT, Hsieh JS, Lee LW, Huang TJ, Chai CY, et al. Role of MUC1 and MUC5AC expressions as prognostic indicators in gastric carcinomas. J Surg Oncol 2003;83:253-60. 13) Utsunomiya T, Yonezawa S, Sakamoto H, Kitamura H, Hokita S, Aiko T, et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: its relationship with the prognosis of the patients. Clin Cancer Res 1998;4:2605-14. 14) Akyurek N, Akyol G, Dursun A, Yamac D, Gunel N. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: their.

(7) 김용일 외 : 위암의 진행 정도에 따른 Mucin 발현에 대한 연구. 373. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ relationship with clinicopathologic parameters and prognosis. Pathol Res Pract 2002;198:665-74. 15) Lee HS, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kim YI, Kim WH. MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 expressions in gastric carcinomas: their roles as prognostic indicators. Cancer 2001; 92:1427-34. 16) Baldus SE, Monig SP, Arkenau V, Hanisch FG, Schneider PM, Thiele J, et al. Correlation of MUC5AC immunoreactivity with histopathological subtypes and prognosis of gastric carcinoma. Ann Surg Oncol 2002;9:887-93. 17) Kim WH. Tissue array method for large scale clinicopathologic study. Korean J Pathol 2002;36:199-204.. 18) Zhang HK, Zhang QM, Zhao TH, Li YY, Yi YF. Expression of mucins and E-cadherin in gastric carcinoma and their clinical significance. World J Gastroenterol 2004;10:3044-7. 19) Endoh Y, Sakata K, Tamura G, Ohmura K, Ajioka Y, Watanabe H, et al. Cellular phenotypes of differentiated-type adenocarcinomas and precancerous lesions of the stomach are dependent on the genetic pathways. J Pathol 2000;191:257-63. 20) Pinto-de-Sousa J, David L, Reis CA, Gomes R, Silva L, Pimenta A. Mucins MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6 expression in the evaluation of differentiation and clinico- biological behaviour of gastric carcinoma. Virchows Arch 2002;440: 304-10..

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