대한소화기학회지 2002;40:137-141
서 론
16)이식편대 숙주반응은 이식 후 환자의 유병과 사망에 중 요한 원인으로 알려져 있으며 골수이식 후 10-40%에서 발 생하며 이들 중 약 반수가 이식편대 숙주반응의 진행 또는 그 치료와 관련된 감염 등의 합병증으로 사망하게 된다.1 주 증상으로는 표적장기에 따라 피부발진, 담즙정체성 간 기능 이상 및 설사 등을 일으키는데 이중에서 식욕부진, 오
접수: 2002년 9월 18일, 승인: 2002년 6월 25일 연락처: 정현채, 110-744, 서울시 종로구 연건동 28번지
서울대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (02) 760-2228, Fax: (02) 762-9662 E-mail: [email protected]
심, 복통, 다량의 설사 등의 소화기 증상이 흔하여 감염성, 약제기인성 장염 등 다른 질환과의 감별이 어렵다. 일반적 인 이식편대 숙주반응의 진단은 다른 피부나 간의 침범 중 한 가지17)증상이 동반된 경우 내시경적 조직검사를 통해 진 단하기보다는 임상적 또는 피부나 간생검을 통해 이루어지 는 경우가 대부분이며 피부 침범 없이 간이나 위장관의 침 범에 의한 증상만으로 발현하는 경우는 매우 드문 것으로 알려져 있다.2
Correspondence to: Hyun Chae Jung, M.D.
Department of Internal medicine, Seoul National University College of medicine
28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel: +82-2-760-2228, Fax: +82-2-762-9662
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비혈연 동종 골수이식 후 발생한 급성 장관 이식편대 숙주반응 1예
서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소
강정묵·양종인·민병훈·우상명·김병관·김주성·정현채·송인성
A Case of Acute Intestinal Graft Versus Host Disease
Jung Mook Kang, M.D., Jong In Yang, M.D., Byung Hoon Min, M.D., Sang Myeong Woo, M.D., Byeong Gwan Kim, M.D., Joo Sung Kim, M.D.,
Hyun Chae Jung, M.D., and In Sung Song, M.D.
Department of Internal Medicine, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Acute graft versus host disease (GVHD) is the leading cause of morbidity and mortality after bone marrow transplantation. Target organs of acute GVHD are the skin, intestinal tract, and liver. Intestinal involvement in acute GVHD varies from anorexia, vomiting, abdominal pain, and diarrhea to massive gastrointestinal bleeding.
These symptoms are not specific for acute GVHD. Thus, the diagnosis can be very difficult to establish on clinical grounds. We experienced a patient with bloody diarrhea successfully diagnosed as having acute intestinal GVHD on sigmoid colon biopsy. Endoscopic appearance of the rectum and sigmoid colon of patient with acute GVHD is presented. A 20-year-old man with chronic myelogenous leukemia suffered from bloody diarrhea 3 months after unrelated bone marrow transplantation. Sigmoidoscopy showed multiple erosion with spontaneous bleeding. The section of the biopsy specimen were compatible with acute GVHD. A follow-up endoscopy after steroid therapy showed gradual healing of the lesions. (Korean J Gastroenterol 2002;40:137-141)
Key Words: Intestines; Graft vs host disease; Bone marrow transplantation
대한소화기학회지: 제40권 제2호, 2002
Fig. 1. Sigmoidoscopic findings. (A) Initial sigmoidoscopic examination at admission shows colitis with superficial ulceration, erythema, loss of submucosal vasculaity, edema and easy touch bleeding mimicking ulcerative colitis. (B) Sigmoid colon 3 weeks after steroid therapy shows improved state with regenerating epithelium and fibrosis. (C) Sigmoid colon 8 weeks after initial sigmiodoscopy shows normal colonic mucosa.
지금까지 국내 문헌에 의하면 중증 재생불량성 빈혈 환 자에서 동종 골수이식 후 발생한 급성 이식편대 숙주반응 이 보고된 바 있으나3 본 증례와 같이 피부나 간의 침범이 없는 장관 이식편대 숙주반응의 예와 그 치료 결과를 제시 한 경우는 없었다. 저자들은 비혈연 골수이식 후에 다른 장 기의 침범 없이 다량의 설사를 주소로 내원한 환자에서 내 시경적 생검을 통해 급성 장관 이식편대 숙주반응을 진단 하고 이에 대한 치료 후 호전된 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
20세 남자가 2주 전부터 시작된 수양성 설사를 주소로 내원하였다. 환자는 내원 3개월 전에 만성 골수성 백혈병을 진단받고 한국골수은행으로부터 비혈연 동종 골수이식을 받았다. 조직적합 항원은 모두 일치하였고 혈청검사에서 거대세포 바이러스 IgG 항체는 기증자, 수혜자 모두 양성 이었다. Busulfan과 cyclophosphamide를 투여한 후 체중 kg 당 9.2 x 107개의 골수모세포를 수혈하였다. 이식편대 숙주 반응을 예방하기 위하여 이식 2일 전부터 cyclosporine을 투여하였고 이식 43일에 시행한 골수검사에서 이식 골수 생착이 확인되었다. 환자는 이식 50일째 퇴원하였고 이후 외래에서 cyclosporine 100 mg을 하루 두 번씩 복용 중이 었다. 골수이식 후 특별한 증상 없이 지내던 환자는 이식 90일경인 내원 2주 전부터 제대 부위에 간헐적으로 당기는 통증과 함께 하루 4-5회 가량의 무른변이 지속되었고 이후 수양성 설사가 하루 10여 회 반복되고 혈변도 동반되어 응 급실을 통하여 내원하였다. 계통적 문진에서 오심, 구토는 없었고 발열, 오한 등은 동반되지 않았다. 내원 당시 활력 징후는 혈압 130/77 mmHg, 맥박 분당 125회, 호흡 분당
20회, 체온은 37.5℃ 였다. 신체검진 소견에서 만성 병색이 었으나 의식은 명료하였다. 결막은 창백하지 않았고 공막 에서 황달은 관찰되지 않았으며 두경부 림프절은 만져지지 않았다. 흉부 청진에서 특이 소견 없었고, 복부는 편평하나 장음은 다소 항진되어 있었다. 복부 전체에 걸쳐 압통이 있 었으나 반발통은 관찰되지 않았다. 직장수지검사에서 종괴 는 만져지지 않았으며 피부발진도 관찰되지 않았다. 검사 실 소견으로 일반혈액검사에서 백혈구 4,540/mm3(호중구 58.7%, 림프구 28.9%, 단핵구 10.4%, 호산구 2%)였고, 혈 색소 12.3 g/dL, 헤마토크리트 36.2%, 혈소판 110,000/mm3 이었다. 간기능검사에서 총 콜레스테롤 136 mg/dL, 총 단 백 7.3 g/dL, 알부민 3.3 g/dL, 총 빌리루빈 2.3 mg/dL, 알칼 리성 포스파타제 98 IU/L, AST/ALT 28/37 IU/L였고 CRP 는 2.0 mg/dL이었다. 대변배양검사와 혈청 항아메바 항체 는 음성이었다. 내원 후 시행한 에스자결장 내시경검사에 서 항문선 상방으로 40 cm 까지 관찰한 결과 항문선 직상 방부터 관찰한 전 범위에 걸쳐 점막하 혈관상이 소실되어 있고 다발성 미란, 점막의 취약성과 삼출물이 관찰되었다 (Fig. 1A). 비특이적 장염의 내시경적 진단하에 조직생검을 실시하였고 조직검사에서는 사멸세포체(apoptotic body)를 동반한 음와세포(crypt cell)의 괴사가 관찰되어 급성 이식 편대 숙주반응에 합당한 소견이 관찰되었다(Fig. 2). 내원 3일 후부터 prednisolone 30mg을 하루 한 번씩 투여하였고 이후 설사의 빈도와 복통은 호전되어 식이를 시작하였다.
내원 3주 뒤 시행한 추적 에스자결장 내시경에서 이전의 병변은 호전되어 내원 4주 후 설사의 빈도가 하루 5회 이 하로 줄어 퇴원하였다(Fig. 1B). 환자는 퇴원 후 약 1개월 뒤 1주 전부터 발생한 서서히 진행하는 노작성 호흡곤란 을 주소로 다시 내원을 하였는데 당시 시행한 에스자결장 내시경에서 이전에 관찰되었던 궤양성 병변은 거의 소실 138
A B C
강정묵 외 7인. 비혈연 동종 골수이식 후 발생한 급성 장관 이식편대 숙주반응 1예
Fig. 2. Microscopic findings of the sigmoid colon. The section of biopsy specimen shows necrosis of individual crypt cells with apoptotic bodies (arrow). (A) Low-power (H&E stain, ×100) and (B) High power views (H&E stain, ×400).
되어 반흔만 남아있는 상태로 호전되었다(Fig. 1C). 환자의 호흡곤란은 BOOP (bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia)로 진단되어 고용량 스테로이드 투여 후 호전 중에 있다.
고 찰
소화기계 증상들은 골수이식을 받은 환자들이 가장 흔하 게 호소하는 증상으로 그 원인들로는 항암제치료 독성, 이 식편대 숙주반응, 기회 감염성 장질환, 약물 부작용, 위궤양, 췌장 및 간질환에 의한 장염 등이 있다.4 이들에 대한 감별 진단은 개개 질환에 대한 치료 방침 자체가 특이하므로, 환 자의 골수이식 후 예후에 매우 중요하며 간혹 진단이 늦거 나 오진으로 인하여 사망하는 예까지 보고되고 있다. 장관 이식편대 숙주반응의 증상들은 식욕부진, 오심, 구토, 복통, 수양성 설사, 장출혈 등 모든 소화기 증상들이 나타날 수 있 고 그 중 비교적 특이적이라 할 수 있는 증상은 다량의 수 양성 설사로 그 하루 양이 중증도를 나누는 기준이 된다.
본 환자의 경우 골수이식 후 약 3개월 뒤에 발생한 급성 혈성 설사를 주소로 내원하였고 당시의 감별진단으로는 증 상 발현 시기로 볼 때 급성 이식편대 숙주반응과 거대세포 바이러스 장염같은 다른 감염성 장염이 있다. 흔히 이식편 대 숙주반응에서 침범되는 장기로 알려진 피부나 간에서의 피부발진이나 간기능의 이상은 본 증례 환자의 경우 뚜렷 하지 않아 내시경적 진단이 필요하였으며 일반적으로 장관 이식편대 숙주반응이 심할수록 피부나 간에 침범되어 생기 는 증상도 심한 것으로 알려져 있고 일부 보고에 의하면 피 부 침범이 있는 경우 상부위장관의 침범이 흔한 것으로 알 려져 있다.5 그러나 피부나 간의 침범 없이 장관 이식편대 숙주반응이 생기는 경우도 보고되고 있다.6
장관 이식편대 숙주반응의 내시경적 소견은 초기일 경우 정상 소견에서부터 발적, 미만성 점막의 탈락, 점막 부종 등 의 비특이적인 소견까지 다양하게 나타나므로 거대세포바 이러스 장염, 아메바성 장염 등의 감염성 장염이나 심지어 궤양성 대장염, 크론병 등의 염증성 장질환과도 감별이 어 려운 것으로 알려져 있다.7-11일반적으로 위나 직장에 비해 회장, 맹장, 상행결장에서 병변이 뚜렷한 경우가 많으나 위 나 직장점막이 정상으로 관찰되더라도 맹검을 실시하면 약 20% 정도에서 조직학적으로 이식편대 숙주반응에서 나타 나는 소견이 발견된다고 보고되고 있다.12또한 장관 이식편 대 숙주반응이 중증으로 진행된 경우는 초기보다 내시경적 생검에 의한 조직학적 특이성이 없어 진단이 어려우므로 조 기에 의심하여 내시경을 시행하고 정상적으로 보이더라도 조직생검을 실시하여야 한다.13최근의 한 증례보고에 의하 면 진행된 이식편대 숙주반응 환자의 경우 대변도말검사로 탈락된 장상피 세포를 관찰함으로써 진단한 예를 보고 하였 으나14이에 대한 임상적 유용성은 아직 확립되지 않은 실정 이다. 본 증례 환자의 경우 에스자결장경에서 직장부터 비 교적 연속적으로 자발성 출혈을 동반한 미란이 관찰되어 내 시경적 소견은 그 특이성이 없어 장관 이식편대 숙주반응의 확진을 위해 내시경적 조직검사가 필요하였다.
이식편대 숙주반응의 조직학적 진단을 위해서는 개개 선 상피 세포사멸체를 관찰하는 것으로 현미경적으로 공포 (vacuole)와 점상 핵 부스러기(punctate nuclear debris)가 관 찰된다.15 이러한 소견은 이식 후 20일 이내에는 항암제에 의한 점막 손상으로도 비슷한 소견이 관찰될 수 있어, 즉 점막의 회복 후에 얻어진 조직에서만 의미가 있다.6 이러한 특징적인 소견은 대부분 정상처럼 보이는 점막에서 더 잘 관찰되며 점막 탈락이 심한 진행된 병변의 경우 그 조직학 적 특이성이 없어 진단을 내리기 어렵다.
장관 이식편대 숙주반응에서의 점막 손상의 병태생리는 크게 세 가지로 설명되며 면역결핍상태에서 공여자와 숙주 의 림프구가 반응을 일으키고 이로 인하여 미생물의 점막 139
A
B
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 2, 2002
침투를 용이하게 한다는 설이 있고 또 하나는 장점막 고유 판의 림프구에 대한 동종반응이 독성 lymphokine의 분비를 촉진하여 일어난다는 설, 마지막으로 공여자의 T 림프구가 음와세포의 표면항원과 반응하여 음와세포의 융해를 일으 킨다는 설이 있다.16 본 환자의 경우 거대세포바이러스 감 염을 의심할 만한 세포내 봉입체는 관찰되지 않았고 항거 대세포바이러스 항체를 이용한 면역화학염색에서도 음성을 보였다.17
이식편대 숙주반응의 예방을 위하여 고연령군이나 공여 자와 숙주 간의 성의 불일치, 조직적합 항원의 불일치, 다 산력의 공여자 등 고위험군을 이식 전에 가능하면 줄이고 이식 후에는 methotrexate나 cyclosporine 등의 면역억제제를 사용하는데 cyclosporine이 methotrexate에 비해 골수억제 효 과가 적어 골수생착이 더 빠르고 점막염 등의 부작용이 적 은 반면 간독성, 신독성은 더 흔히 나타나는 단점이 있다.
그러나 이 두 약제 간의 이식편대 숙주반응의 발생률이나 수혜자의 생존율에는 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다.18 최근에는 항T 림프구 항체나 단일 클론항체를 이용하여 이 식골수의 T 림프구를 제거하여 이식하는 방법들이 시도되 고 있으며19 그 밖에도 FK506, mycophenolate mofetil, IL-2 수용체 길항제 등의 면역억제제 들이 최근 개발되어 사용 되고 있다.20 이와 같은 예방에도 불구하고 급성 이식편대 숙주반응이 진단되면 고용량의 prednisolone을 하루 체중 1 kg당 2 mg 용량으로 1-2주에 걸쳐 투여하고 1차 치료에 실패하는 경우 항흉선세포 항체나 methylprednisolone을 하 루 체표면적 1 m2당 1 g의 고용량으로 투여할 수 있다.
본 증례는 급성 혈성 설사를 주소로 내시경을 시행하여 피부나 간의 침범이 없는 급성 장관 이식편대 숙주반응으 로 진단된 경우로 조직검사를 통하여 특징적인 병리를 확 인할 수 있었다. 장관 이식편대 숙주반응은 위장관 어느 부 위에도 생길 수 있으며 때로는 증상과 연관성이 없이 즉 상 부위장관 증상 즉 오심, 구토, 식욕부진 등의 증상이 있더 라도 직장생검을 통하여 증명되는 경우도 있다.5 또한 직장 생검보다 위전정부의 생검이 급성 장관 이식편대 숙주반응 의 예민한 부위라는 보고도 있으므로6,7증상이 없는 경우에 도 진단을 위해 직장생검과 위내시경을 통한 생검이 필요 할 수 있다.
색인단어: 급성 장관 이식편대 숙주반응, 골수이식
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