미국 FDA 21세기 치유법안 이후, RWD/RWE 활용한 의약품 허가심사 적용 방향

접수: 2019년 5월 7일, 승인: 2019년 6월 24일 연락처: 신주영, 16419, 수원시 장안구 서부로 2066

성균관대학교 약학대학

Tel: (031) 290-7702, Fax: (031) 290-8800 E-mail: [email protected]

*공동 제1저자

Correspondence to: Ju-Young Shin, PhD

School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066 Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon 16419, Korea

Tel: +82-31-290-7702, Fax: +82-31-290-8800 E-mail: [email protected]

*Co-First Authors

미국 FDA 21세기 치유법안 이후, RWD/RWE 활용한 의약품 허가심사 적용 방향

성균관대학교 약학대학

배지환*ㆍ박한희*ㆍ정규원ㆍ성희진ㆍ양지영ㆍ황정은ㆍ윤동원ㆍ노윤하ㆍ신주영

Establishment of Framework for the Development and Review of Drugs Based on Real-World Data/Real-World Evidence

Ji-Hwan Bae, BS*, Han-Heui Park, BS*, Gyu-Won Jung, BS, Hi Gin Sung, PhD, Jiyoung Yang, MS, JungEun Hwang, MS, Dongwon Yoon, BS,

Yunha Noh, BS and Ju-Young Shin, PhD School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon, Korea

In 2016, the United States passed the 21

^st

Century Cures Act to accelerate the FDA’s decision making for new drugs, biological products and medical devices and support research and development costs. FDA used real world data (RWD) and real world evidence (RWE) to monitor postmarking safety and adverse events. However, this act places additional focus on using RWD/RWE to support regulatory decisions such as for adding new indication on already approved drugs. This paper addresses the status quo and recent trends on how the FDA has applied RWD/RWE to regulatory de- cision for the purpose of establishing a framework for the use of RWD/RWE in drug development and approval process. (JPERM 2019;11:62-71)

Key Words: Approval process; Real-world Data; Real-world Evidence

서 론

정보통신기술과 제약산업을 융합한 차세대 산업혁명시대 가 도래함에 따라, 제 4차 산업혁명에 따른 보건의료 기술 이 변화하고 있고, 보건의료의 전반적인 분야에서 큰 영향 을 받고 있다.

¹⁾

이에 발맞춰, 2016년 미국에서는 빅데이터를 활용하여 신약 개발 및 규제허가 과정에서 환자의 관점을 반영하고, 임상시험의 현대화를 통해 새로운 의약품 및 의 료기기 개발의 촉진과 신속한 허가를 도모하기 위한 미국 21세기 치유 법안(The 21

^st

Centry Cures Act)이 통과되었고,

²⁾

새로 임명된 미국식품의약품(Food and Drug Administration,

FDA) 국장 스콧 고트림(Scoot Gottlieb)은 실사용데이터(Real- world Data, RWD)/실사용증거(Real-world Evidence, RWE)의 허가심사반영을 위한 체계구축에 1억 달러 예산을 투입하 며, RWD/RWE를 활용한 보건의료연구 분야에 강력한 동력 을 걸고 있다.

³⁾

RWD/RWE를 활용한 보건의료연구는 실제 임상에서의 환

자와 의료인의 행동 및 사례가 반영될 수 있어, 다양한 인구

집단의 적응증 허가에 대해 규제기관의 의사결정에 도움을

줄 수 있고, 제약회사의 입장에서는 의약품 개발 및 제품화

에 대한 예산 및 계획 수립이 용이해지고, 합리적인 비용으

로 적시에 데이터를 이용할 수 있어, 기존의 임상연구에 비

Figure 1. Use of RWD/RWE for each stage of drug developments.

Reconstitution based on ‘A Frame- work for Regulatory Use of Real- World Evidence, Duke Margolis Center, 2017’.

해 비용을 상당히 절감할 수 있을 것이라고 예측하고 있 다.

⁴⁾

이에 더해, 의료인들은 임상에서 의사결정을 지원하는 데 RWE를 활용할 수 있어, RWE의 활용은 효과적이고 경 제적인 치료법에 대한 정보 확인을 최적화할 수 있고, 현재 의 보건의료와 질병관리 체계를 향상시키는 효과를 가져올 것이라고 기대하고 있다.

⁵⁾

현재 우리나라의 허가심사는 엄격한 조건에 의해 설계된 임상시험에서의 안전성 및 유효성을 기반으로 심사가 이루 어지고 있어, 실제 임상에서의 복약이행도, 지속성, 복용량, 다른 개체군, 치료 경로 등이 반영되기 어렵다는 한계점을 가지고 있다. 보건의료비용이 증가함에 따라, 의약품의 약 가협상 및 보험등재를 위하여 규제기관이 제약회사에 제출 을 요구하는 자료가 늘어나고 있으며, 기존의 임상시험에서 대답하기 어려운 문제들이 증가하면서 그 복잡성 또한 증가 하고 있다. 또한, 인허가 영역에서 승인 또는 비승인이라는 이분법적 판단에서 이루어지고 있기 때문에, 4차 산업혁명 기술 기반 제품과 서비스에 대비하여 RWE를 활용한 유연 하고 효율적인 허가심사체계의 도입이 필요한 시점이다.

⁶⁾

최근 국외 보건의료분야에서는 RWD/RWE를 기반으로 의 약품 허가심사 및 시판 후 안전관리 영역에서 활용하는 등 빅데이터 기반으로 연구가 활발하게 진행되고 있다. RWD 와 RWE를 활용하려는 국가적인 노력은 전세계적으로 퍼져 가고 있으며, 의약품 전주기 관리 영역에서도 필수영역이 되어가고 있다. 본 논문에서는 미국 FDA의 RWD 활용현황 및 최신 동향을 살펴보고, 국내 RWD/RWE 동향에 대한 시 사점을 도출하며 국내에서 활용 가능한 RWD 자료원에 대 해 소개하고자 한다.

본 론

1. 해외 규제기관 동향

1) 미국 FDA의 21세기 치유법안의 통과

2016년 미국에서 새로운 의약품 및 의료기기 개발의 촉진

과 신속한 허가를 도모하기 위한 21세기 치유법안이 통과되 었다. 법안이 도입됨에 따라, FDA는 승인된 의약품의 적응 증 추가나 시판 후 연구에 활용될 RWE를 활용한 허가심사 체계의 기반을 마련하기 위해, RWE의 사용을 평가하는 프 로그램을 기획하여 2018년 12월에 프레임워크를 발간하였 고, 2021년 말까지 구체적 가이드라인을 발표할 계획이다.

⁷⁾

21세기 치유법안의 시행을 위해 이해관계자들과 협의하여 고안한 프레임 워크를 기반으로 RWE의 출처 및 데이터 수 집 활동의 격차를 분류, 데이터 수집과 분석을 위한 표준 방 법론을 제시하고, 이해관계자들의 이해를 돕기 위해 RWE 를 활용한 시범 연구를 시행하여 발표할 예정이다.

⁸⁾

2) FDA의 규제적 목적을 위한 RWD/RWE 이용

FDA는 의약품개발의 효율성을 향상시키기 위해 의약품

전주기적으로 RWD/RWE를 규제적으로 활용하는 방안들을

고안하고 있다. 현재까지 희귀질환 치료제 개발, 시판 후 안

전성 조사, 이익-위험 프로파일이 입증된 약물의 라벨 개정,

적응증 확대, 약물-약물 상호작용, 안전성 또는 투약 정보

업데이트 분야에서 RWE의 적용이 상당부분 진행되어 있고,

⁹⁾

시판 후 안전성 연구 및 시판 후 조사 영역에서 RWD/RWE

가 일반적으로 사용되고 있고, 신약 승인영역, 승인된 의약

품의 라벨확장 및 개정영역, 시판 후 확증적 연구에서는

RWD/RWE가 제한적으로 사용되고 있다(그림 1). FDA는 규

제의사결정 시 RWD/RWE를 활용함으로써, 희귀질환 등 전

통적인 임상시험이 불가능한 환경에서 근거 개발이 가능해

지고, 지불자와 환경에서 보다 포괄적인 안전성 및 유효성

프로파일을 실제 임상현장의 환자와 제공자에게 유용하게

기여할 수 있다는 점, 그리고 일부 규제 의사결정에서 근거

개발로 시간과 비용을 절감할 수 있다는 점 등의 기대효과

를 나타낼 것으로 전망하고 있다.

Figure 2. Recommendations for good procedural practices for HETE studies. Reconstitution based on ‘ISPOR-ISPE 공동전담 반 권고사항 번역본, 식품의약품안전처, 2018’.

3) 규제적 의사결정을 지원하기 위한 RWE 가이드라인 및 최신지견

2017년 FDA는 의료기기 허가심사체계에서 RWE 사용과 RWD 평가에 대한 가이드라인을 발행하였다. 지침을 통해, RWD/RWE의 정의, RWD를 사용할 수 있는 규제적 맥락, RWD 사용 예시를 6가지(적응증 확장, 시판 후 감시 연구, 조건부 승인된 의료기기의 허가 후 감시, 비교군 생성 및 추 가 데이터 생성, 목표 성능 기준 및 성과 목표)로 요약 및 설명하여 규제의사결정에 사용할 수 있는 RWD와 RWE를 평가하는 방법을 명확히 하였다. 이 가이드라인은 의료기기 의 정의를 충족하는 소프트웨어를 포함하여 연방식품, 의약 품 및 화장품법(the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, the FD&C Act) 제201조(h)에 따라 정의된 모든 의료기기에 적용되고 있다.

¹⁰⁾

2017년 9월 듀크-마골리스 보건정책 센터에서 의약품 허 가심사에서 RWD 활용을 위하여 ｢실제임상기반근거의 허 가규제 이용을 위한 구성｣을 발간하였다. 이 책자는 RWE를 활용하기 위하여 규제적/임상적으로 풀어가야 할 사항들, 데이터 수집 및 연구 설계에 대한 단계별 고려사항 및 필수 요소들을 소개하고 있다. RWD/RWE를 활용한 의약품 개발 및 허가심사의 전반적 효율성 향상으로 연결하기 위하여 데 이터 개발, 연구 설계 및 수행, 시범사업 개발 세 가지 측면 에서 단기적, 중장기적, 장기적 전략 수립을 위한 프레임워 크를 제시하고 있다.

⁹⁾

2018년 6월 RWD를 이용한 연구의 재현성을 높이고 유효 성 평가를 지원하기 위해 국제 의약품 경제성 평가 및 성과 평가 학회(ISPE-ISPOR)가 공동으로 RWD를 활용한 의약품 치료 및 효과 비교 연구 시 고려사항에 대한 보고서를 발간

하였다.

^11,12)

이 보고서에는 건강관리 데이터베이스 연구를

위한 검증 촉진 및 재현성 개선 방안, RWD 사례를 이용한 의약품 치료 및 효과 비교를 위한 우수 연구방안에 대하여 기술되어 있고, 시행된 연구의 유효성을 평가하고 반복을 원활하게 하기 위해 보고되어야 하는 연구 실행요소들을 지 원하기 위한 과학적 의사결정 사항들이 목록화 되어 있다.

이를 기반으로, 규제적 의사결정을 지원하기 위한 RWE 연 구 활용에 대한 7가지 권고사항을 표와 같이 제시하였다(그 림 2).

2018년 미국 규제과학 전문 학회에서 RWE의 규제적 사 용의 실현에 대한 논문이 공개되었고, 저자인 IQVIA 소속 Nancy Dreyer가 저술 내용에 대해 강연하였다. 저자는 전통 적 임상시험과 실용적인 임상시험 설계 및 비용을 비교하기 위하여 가상의 상황을 설정, 적응증 확장을 목적으로 주요 심혈관계 부작용 확인(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)를 위한 실용적 임상시험을 진행하였고, ‘눈가림된 치료법의 사용’, ‘100% 자료원 검증’, ‘중재 약물 비용’이 전

통적 임상시험의 비용을 증가시키는 주요 원인인 반면, 실 용적 임상시험에서는 중재 약물 비용이 따로 들지 않는다는 점, 모든 치료 현장의 모니터링이 필요하지 않기 때문에 비 용이 절감되었다(표 1). 이를 통해, 판매 승인 받은 의약품 이 새로운 모집단 또는 적응증에 중대한 영향을 미칠 것으 로 예상되는 경우, 일상적인 임상 진료 환경내에서 무작위 화가 유지되는 실용적인 임상시험이 가능하며 실제 임상 현 장에서 유효성 및 안전성을 확인할 수 있다는 점에서 주목 받고 있다.

4) FDA의 RWE 활용을 위한 프로그램(Real-World Evidence Program)

RWE 프로그램의 전체적인 개요는 RWD를 활용한 임상 연구를 통해 RWE를 생성하고, 생성된 RWE를 활용하여 데 이터표준을 만들어 제시하는 것이다. 제시한 데이터표준을 바탕으로 FDA 시스템과 요구사항 사이에 존재하는 갭을 파 악하고 의약품 전주기에 걸쳐 발생할 수 있는 규제적 문제 상황에 대한 답변을 RWD/RWE에서 찾고자 하는 것이 프로 그램의 최종 목표이다.

⁹⁾

FDA는 프로그램 개발을 위한 프레임워크에서 3가지사항

무작위 배정 O 무작위 배정 X (RWD/RWE)

전통적 임상시험 실제 임상시험 환자등록자료 보험청구자료 등 환자직접참여

신약허가 현재 방식 - 현재 방식 - -

적응증 확대 현재 방식 새로 도입 새로 도입 새로 도입 새로 도입

시판후 안전성연구 - - 현재 방식 현재 방식 새로 도입

Table 2. Types of newly introduced areas related to RWE. Reconstitution based on ‘A Framework for Regulatory Use of Real-World Evidence, Duke Margolis Center, 2018.’

연구 종류

전통적 임상 3상 실용적 임상 시험

연구 설계

환자(n=5,000명) 무작위, 플라시보 대조군 무작위, 오픈 라벨, 표준 치료제 대조군 국가(n=24개)

결과지표 ∙ 표준 MACE 정의를 따름

∙ 임상 의사 눈가림 실시 ∙ 실사용 증거에 맞게 수정된 MACE 정의를 따름

∙ 임상의사 눈가림 해제(단, 결과지표에 대해 눈가림 실시)

심혈관계 부작용(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)

모니터링 및 자료원 검증 전체 모니터링/SDV 위험기반, 원격 모니터링

총 비용/환자 22,000달러/환자 8,000달러/환자

Table 1. Comparison of traditional clinical trial and pragmatic clinical trial for identification of MACE. Reconstitution based on

‘Advancing a framework for regulatory use of RWE when real is reliable, Nancy D, 2018.’

에 대하여 중점적으로 다루고 있다.

⁹⁾

첫째, RWD의 적합성 이다. RWD가 사용하기에 적합한지 여부를 평가하기 위해 FDA 발간 약물역학 가이던스에 근거하여 RWE를 생성하는 데 사용된 의학적 주장과 RWD의 신뢰성 및 관련성을 평가 하는 방법에 대한 가이드라인을 발행할 예정이다. 둘째, RWE 생성을 위한 연구설계이다. RWE를 생성하는데 사용 된 시험 또는 연구설계가 규제적 질문에 해답을 제시하거나 도움을 줄 수 있는 과학적 증거를 제공할 수 있는지에 대한 연구디자인을 평가하기 위해, 약물 유효성을 입증하는 근거 생성 지침 및 실용임상시험(pragmatic clinical trial, PCT) 설 계 지침을 개발할 예정이고 약물역학 가이던스를 참고하여 RWD를 사용하는 관찰 연구 디자인에 대한 지침을 제정할 계획이다. 셋째, FDA의 규제적 요구사항 준수여부이다. 연 구가 연구 모니터링 및 데이터 수집과 같은 FDA의 규제요 건을 충족하는지에 대해 평가하기 위해 관련된 내용에 대한 추가적인 지침이 필요한지에 대한 여부를 검토 중이고, 임 상조사에서 전자 기록 및 전자 서명의 사용 지침 확인 및 적용가능성을 고려하여 추가지침을 발행할 예정이다.

또한, FDA는 RWE 프로그램에 적용할 수 있는 데이터표 준을 도입하기 위해 데이터 표준과 도입시의 고려사항, 이 미 존재하는 RWD/RWE를 활용하여 수행된 연구들을 검토 하여 RWE 활용을 위한 제반사항에 대한 평가작업이 활발

히 이루어지고 있다.

^13,14)

현재 FDA 시스템에서 RWE 프로 그램을 구현하기 위하여 RWD 접수 및 처리를 위한 IT 전 략, 검토자 업무 분장 및 툴 개발, FDA 관계자 교육을 단계 적으로 수행해 나갈 예정이다.

2. 허가심사 분야에서 RWD/RWE의 활용

FDA는 센티널 프로그램을 통해 RWD/RWE를 시판 후 조

사(Post-Market Surveillance)영역에 상시적으로 활용하고, 희

귀 질환 및 암 치료제와 같이 환자 모집이 어려운 특별한

경우에 RWE를 활용하고 있다. 하지만, 시판 중인 약물의

적응증 추가, 용량 투여방법 변경, 약제간 상대적 효능 평가

등의 해당정보를 개정하는 라벨 변경의 근거 혹은 시판 후

확증적 안전성 연구 시에는 RWD/RWE를 거의 활용해 오지

않았으며 신약에 대한 허가에 있어서는 한번도 허용한 사례

가 없었다.

⁹⁾

FDA 21세기 치유법안이 통과됨에 따라 RWE

허가심사 반영의 핵심 사안 두 가지로 새로운 적응증의 추

가, 시판 후 안전성 요건의 강화가 논의되었고, RWD/RWE

를 보다 적극적으로 활용하기 위해, 시판 후 안전성연구 영

역에서 환자직접참여와 적응증 확대 영역에서 환자 등록자

료, 보험청구자료, 환자직접참여를 RWD로 활용할 수 있도

록 하였으며, 진료 현장에서 다양한 특성의 환자들에 대한

약물의 실질적 효과 평가를 목적으로 PCT를 적응증 확대

무작위 중재연구 비무작위

중재연구 비무작위 관찰연구

RWE를 이용한 기존 임상시험 실제 임상상황에서의 시험 관찰연구

임상시험 참여자 선별

병원자료청구자료에서 확인된 성과를 CRF에 추가

실제임상시험 전향적 데이터 수집

∙ 전향적코호트연구 (registry)

임상시험

지역 선택 Endpoint를 측정하기

위한 모바일 활용 전자 CRF 활용 임상시험(성과 변수만

병원자료에서 측정)

병원 및

청구자료를 함께 활용하는 임상시험

External control, single arm

후향적 데이터 수집

∙ 환자대조군

∙ 후향적 코호트연구 Table 3. RWE application spectrum in clinical study. Reconstitution based on ‘A Framework for Regulatory Use of Real-World Evidence,Duke Margolis Center, 2018.’

영역에 새로 도입하였다(표 2).

3. 임상연구 전반 분야에서 RWD/RWE의 활용

임상연구는 크게 실험자의 중재가 들어가는 실험적 연구, 중재가 들어가지 않는 관찰연구로 나눌 수 있고, RWD/

RWE는 두 종류의 연구 모두에 활용하고 있다.

⁹⁾

실험적 연구에서는 RWD/RWE를 기존의 임상시험이 가지 고 있던 한계점을 보완하는 방법으로 활용하고 있다. 기존 의 임상시험에서는 복약이행도, 지속성, 복용량, 다른 개체 군, 치료 경로 등 실제임상에서의 환경을 반영하지 못한다 는 점과 환자의 선별과정, 눈가림의 과정, 모니터링 과정에 서 비용과 시간이 많이 소모된다는 단점을 가지고 있다. 임 상시험의 참여자 선별과정에서 RWD/RWE를 기존비교군으 로 활용하고, 최종성과변수를 측정하기 위해 모바일을 활용 하는 방법 등으로 기존 임상시험에서의 비용과 시간적 단점 을 보완하는 방법으로 활용되고 있다. 또한, RWD를 활용하 여 설계한 PCT를 통해, 기존의 임상시험이 실제 진료현황 를 반영하지 못한다는 점을 보완하고 있다. 전자 임상시험 데이터 관리 시스템(Clinical Reserch Form, CRF)과 같은 병 원자료로부터 실제 진료 현장에서, 다양한 특성을 가진 환 자의 의약품 사용 효과 추출을 통해, 해당 의약품의 임상적 효과에 대한 근거를 확보하고, 병원 전자 의무기록(Eletronic Medical Record, EMR)자료와 보험청구자료를 연계분석하여 관심 의약품에 대한 신뢰도 높은 정보를 생산하고 있다(표 3).

관찰연구에서는 보다 다양하고 많은 환자들을 포함하고 자 병원/학회 레지스트리, 청구자료, 병원 전자 의무기록 등 을 포함하는 건강 빅데이터 자료를 활용하고 있고, 이를 활 용하여 환자 대조군 연구, 코호트 연구를 통해 의약품의 효 과 및 안전성 평가에 높은 정밀도를 RWE를 생성하고 있다.

이렇게 생성된 RWE를 라벨에서 허용된 임상 근거와 밀접 하게 관련된 새로운 정보를 통합하거나, 해당정보를 개정하

는 라벨 변경 시에 활용할 수 있고, 이미 승인된 약물의 적 응증 추가시에 활용하고 있다(표 3).

4. Real World Evidence 활용시의 규제적/임상적 맥락 및 고려사항

규제적 맥락에서의 RWE의 활용목적은 의약품의 새로운 적응증 허가에 RWE를 활용하고, 라벨 변경, 안정성정보변 경, 위해성/유익성 등과 같이 의약품의 안전성 정보를 강화 시키기 위해 RWE를 활용하는 것이다. 임상적 맥락에서의 RWE 활용목적은 질병의 유병률 파악과 임상적 동등성 및 예상된 치료효과의 크기 비교 그리고 RWE가 필요한 임상 연구에서의 RWE를 활용하는 것이다. RWD/RWE를 규제적/

임상적 맥락에 활용하기 위해서 고려해야 할 사항은 크게 데이터 수집시의 고려사항과 데이터 분석 시 고려사항으로 나눌 수 있다. 데이터 수집시에서 고려사항은 수집된 RWD 의 결측치가 최소화되었는지, RWD가 충분한 검정력과 신 뢰성과 타당도를 확보하고, 질 보증단계가 확립되었는지를 고려하여야 한다. 데이터 분석시에는 데이터에 적합한 연구 가 적용되었는지, 적절한 통계적 방법으로 접근하였는지, 연구에 활용된 프로토콜이 적절한지, 분석결과가 재현성이 확보되었는지를 고려하여야 한다(그림 3).

5. 국내 활용 가능한 RWD 자료원 및 사례

현재 활용가능한 RWD 자료원에는 건강보험공단 및 건강

보험심사평가원 청구자료, 대형병원 등 전자의무기록자료,

설문조사, 환자등록정보, PMS (Post Marketing Surveillance)

자료, 소셜 미디어(Social Network Service), 웨어러블 기기

모니터링(Wearable device), Lab/Biomarker data, 의료서비스

이용자 자료, 약국자료 등이 있다(표 4). 급여대상 의약품

및 진단명 기록에 대한 정보를 활용할 수 있는 것은 건강보

험공단 및 건강보험심사평가원의 청구자료이다. 건강보험

공단 청구자료는 5천만명이 넘는 인구규모에서 다양한 진

Figure 3. Regulatory/Clinical Con- text and Considerations in ap- plying RWE. Reconstitution based on ‘Characterizing RWD Quality and Relevancy for Regulatory Pur- pose, Duke Margolis Center, 2018’.

정보원 Utilization field Strength Limitation Related agency 건강보험공단

및 건강보험 심사평가원 자료

공단에 등록된 국내 모든 환자들에 대한 자료로 가장 널리 사용

∙ 치료패턴

∙ 치료 효과 비교

∙ 복약 순응도 확인

∙ 보건의료 빅데이터 활용

∙ 개인정보 보호된 자료

∙ 일관성 있는 정보

∙ 데이터 신청 시 시간이 필요

∙ 임상수치접근의 어려움

∙ TRUVEN

∙ CPRD

∙ PHARMO

∙ NHRI

∙ NHIS

∙ OPTUM 대형병원 등

전자의무 기록자료

의료제공자의 기록과 환자의 건강기록에 대한 구체적인 자료

∙ 치료 방법

∙ 증상의 변화

∙ 랩 수치 모니터링

∙ 구체적인 치료 이력 확인

∙ 의료진의 기록 확인 가능

∙ 연구 샘플의 사이즈가 작음

∙ 환자의 정보를 온전히 파악하기 어려움

∙ Explorys

∙ Cerner

∙ Epic

∙ McKESSON

∙ GE Healthcare

∙ AGFA

∙ HUMEDICA 시판 후

조사 자료 한국의약품안전관리 원의 실마리정보 및 국내부작용 보고자료

∙ 약물-부작용 간

∙ 부작용발현정보 인과성

∙ 모든 신약에 대한 재심사 자료 포함

∙ 연구용으로 자료 신청 가능

∙ 약물 사용에 관한 데이터 등 분모정보 부족

∙ 과소보고 가능성

∙ KIDS

∙ MFDS

설문조사 환자의 경험을 토대로한 직접적 자료

∙ 환자 프로파일

∙ 삶의 질 평가

∙ 환자 만족도

∙ 치료 이력

∙ 연구자의 의도대로

조사가능 ∙ 환자의 지속적인 follow-up이 힘듦

∙ Recall bias 발생이 가능

환자 등록정보 환자 등록을 통해

이루어진 자료구축 ∙ 정부나 회사의 스폰서를 통한

∙ 환자 치료 현황 자료 파악

∙ 특정 질병이나 제품의 focusing 가능

∙ 임상수치접근의 어려움

∙ 자료구축에 많은 시간소요

∙ NIH

∙ Ncras

∙ ALS registry

∙ Scottish Cancer Registry SNS/Mobile

technology 모바일, 웹

이용자들의 자료를 통한 데이터 수집

∙ 헬스 어플

∙ 웨어러블 기기

∙ 소셜 Listening

∙ 풍부한 데이터원 ∙ 개인정보와 사생활 관련문제

∙ 데이터와 신뢰성 떨어짐

∙ Health apps

∙ Fitbit

∙ Apple ResearchKit

∙ Patientslikeme

Table 4. RWD resource available in Korea. Reconstitution based on ‘Current and Future Use of Real World Evidence by Healthcare

Industry, IQVIA.’

료내역을 포함하고 있기 때문에 충분의 수준의 검정력을 확 보하여 연구가 가능하다. 대표성이 확보되어 있을 뿐만 아 니라, 추적관찰이 가능하므로 장기간의 코호트연구 등에 유 리하다. 건강보험공단자료와 건강보험심사평가원의 자료는 매우 유사하지만, 건강보험공단자료의 경우에는 통계청을 통해 사망자료, 사망원인에 대한 연계가 가능하여 보다 다 양한 정보를 획득할 수 있다.

1) 건강보험심사평가원 자료

건강보험심사평가원(이하 심평원)은 1995년부터 각 요양 기관에서 수행한 진료의 적정성을 평가하고 청구된 진료비 에 대한 심사를 위하여 전자청구 자료를 구축해왔다. 심평 원은 전국민 진료정보를 비롯하여 의약품 처방정보와 비급 여 의약품의 사용 내역이 포함된 의약품 안심사용(Drug Utilization Review, DUR) 정보 자료 등 보건의료 전반에 활 용할 수 있는 다양한 보건의료빅데이터를 보유하고 있다.

¹⁵⁾

이 자료에는 진단코드 등의 일반정보, 처치 및 수술료 등의 진료내역 정보, 그리고 청구비용 정보가 포함된 청구명세 서, 약제 내역, 요양기관 정보, 의약품 정보가 포함되어 있 고 이를 연구용으로 제공받을 수 있다.

심평원 자료의 구독 및 신청에 대해서는 보건의료빅데이 터개방시스템 홈페이지(http://opendata.hira.or.kr/home.do)에서 관련정보를 얻을 수 있다. 필요한 맞춤형 자료에 대하여 이 메일로 상담과정을 거친 후 홈페이지에서 이용신청 및 서류 를 제출하여 요청자료 신청 접수 후 2-4주 정도의 자료 추 출 기간을 거친 뒤 연구자는 원격분석시스템을 통하여 분석 할 수 있다. 원격분석시스템이 도입된 이후 심사평가원의 분석실에 직접 방문하여 분석하지 않아도 되며, 분석실의 한정된 장소 때문에 발생하였던 불편함이 개선되었다.

심평원의 환자 표본자료는 연도별로 제공되며 표본자료 는 자료 타당성 검증 후 모든 연구자에게 제공될 수 있다.

자료는 1년간 의료서비스를 이용한 모든 환자를 대상으로 성별 및 연령구간에 따라 1-20%의 비율로 인구학적 층화적 추출되었다.

¹⁶⁾

심평원 데이터베이스는 분산에 따라 입원 및 외래 비율을 고려하여 자료의 효율성을 증대시켜 환자 인구 학적 부분을 고려한 에피소드 자료제공이 가능하다는 장점 이 있지만 비급여와 제품명 코드가 부재되어 있다는 단점이 있다.

2) 국민건강보험공단 자료

국민건강보험공단 자료원은 심평원 자료와 비슷한 구조 를 가지고 있으나, 심평원 자료에는 없는 건강보험료 산정 에 필요한 보험가입자의 자격자료와 건강보험공단에서 시 행 중인 건강검진에 대한 자료가 추가되어 있다는 점이 다 르다. 건강보험공단 자료에 대한 정보는 공단 홈페이지

(https://nhiss.nhis.or.kr/bd/ay/bdaya001iv.do)에서 확인할 수 있 다. 이 자료에는 전 국민 5천만 명의 출생에서 사망까지 가 격 및 보험료 자료, 병의원 이용내역과 건강검진결과, 가입 자의 희귀난치성 및 암 등록정보, 의료급여자료, 노인장기 요양자료 등 14년 동안 축적된 1조 건 이상의 데이터를 보 유하고 있다.

¹⁵⁾

이 자료에는 진단코드 등의 일반정보, 처치 및 수술료 등의 진료내역 정보, 그리고 청구비용 정보가 포 함된 청구명세서, 약제 내역, 요양기관 정보, 의약품 정보가 포함되어 있고 이를 연구용으로 제공받을 수 있다.

건강보험공단의 환자 표본코호트는 국민의 질병예방과 건강증진, 보건의료정책 수립, 의료의 질 향상 등에 필요한 정보생산을 위해 구축한 정보이다. 인구사회학적 변수인 성, 연령, 소득수준, 지역구분 등 다양한 층화변수를 고려한 추출이 가능하며, 전 국민의 인구분포를 가장 잘 반영한 자 료이다. 전 국민의 2%인 약 100만명의 건강보험가입자 및 의료급여수급권자(외국인 제외)를 층화표본추출하고 이들 을 2013년까지 추적관찰 한 자료로, 이들의 자격자료, 진료 자료, 건강검진자료 및 요양기관자료가 모두 포함되어 있 다. 특히, 통계청에서 수집한 사망에 대한 자료가 포함되어 있기 때문에 사망을 임상결과로 한 연구에서 사용할 수 있 는 장점이 있다. 건강보험공단 자료는 후향적 코호트를 구 축할 수 있으며, 장기적인 추적 관찰 가능하고, 행정자료의 특성에 기인한 정확성을 가지며, 데이터베이스 내 연계를 통한 활용 극대화할 수 있으며, 모집단에 대한 대표성이 있 는 장점을 가지고 있다. 그러나, 검사 및 처치 등의 의료행 위가 환자에게 제공되었는 지만 알 수 있고 검사 결과는 제 공되지 않는다는 단점을 가진다.

3) PMS 자료

시판 후 조사(Post Marketing Surveillance, PMS)는 의약품

의 허가 시에는 감지되지 않았던 이상사례를 시판 후 실제

사용상황에서 찾아내고 안전성 및 유효성에 대한 문제를 조

사하는 제도이다. 국내에서는 의약품의 안전성 및 유효성에

관한 사항과 적정한 사용을 위해 식품의약품안전처의 의약

품안전평가과에서 필요한 정보를 수집하고 있으며, 수집된

정보를 토대로 한국의약품안전관리원에 의해서 주기적으로

분석하고 평가하여 실마리정보를 탐색하고 후속 안전조치

가 이루어지고 있다. 실마리정보는 한국의약품안전관리원

홈페이지(https://www.drugsafe.or.kr/ko/index.do)에서 확인할 수

있다. 국내의 모든 신약에 대해 PMS 자료 요구하여 한국인

의 안전성 정보를 수집하고 제공한다는 측면에서 유의하며,

전 세계 국가들과 비교하였을 때도 많은 정보량을 보유하고

있다. 또한 국내부작용보고시스템(Korea adverse event repor-

ting system, KAERS)에도 모든 신약의 재심사 자료가 전부

들어있으며, 연구용으로 이 자료를 신청 후 다운로드 받을

수 있다. 또한 국가에서 27개 병원을 센터로 지정하여 약물 과 부작용 간의 인과성 평가에 대한 정보도 포함되어있다는 점에 기반하여 PMS 자료는 메디컬차트, 직접 조사로부터 오는 정보로서 완전성 및 가치가 높은 편에 속한다. 그러나 후향적 연구 데이터로 징후, 증상에 대한 내용이 부족하다.

RWD는 전후 관계 분석이 가능하다는 측면에서 PMS를 잘 활용하면 좋은 데이터가 될 수 있을 것이다.

4) 병원 자료

병원정보시스템은 병원마다 다른 구조로 되어 있으며, 각 각의 의료기관의 환자군은 다른 특징을 가지고 있기 때문에 각 병원의 환자 데이터를 기반한 연구만 가능했다. 다기관 공동 연구 수행 시에 기관별로 상이한 데이터 구조와 의미 를 동일한 하나의 구조와 의미를 갖도록 변환하여 여러 병 원들의 데이터를 효율적으로 활용할 수 있는 공통 데이터 모델(Common Data Model, CDM)의 개념이 대두되어왔다.

공통데이터 모델의 목적은 의료기관별 다른 형식의 임상 데 이터를 표준화된 하나의 포맷으로 제공하고 변환하여 각 자 료의 분석 결과를 공유할 수 있다.

¹⁷⁾

이를 통해 다양한 기관 이 각각 보유하고 있는 임상 데이터를 공유하여 보건의료 안전 이슈를 보다 빠르게 안전하게 평가하며, 다양한 임상 연구들이 진행될 수 있으며, RWD 기반 임상 및 정책 연구 가 활성화될 것으로 사료된다.

5) 국내 자료원을 이용하여 수행된 RWD/RWE 사례 현재 국내에서도 국내 자료원을 이용한 RWD/RWE 연구 가 활발히 진행되고 있다. 그 중에서 국민건강보험공단 청 구자료를 활용한 사례를 소개하고자 한다. 2018년 한국인 심방세동 환자의 국민건강보험공단 자료를 전수 분석하여 비(非)-비타민K 길항제 경구용 항응고제(NOAC, Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant) 4가지인 에독사반, 다비가 트란, 아픽사반, 리바록사반의 효능을 확인하는 연구가 수 행되었으며, NOAC의 RWD를 모두 구축하였다. 4가지 NOAC의 RWD 연구는 와파린 대비 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험이 평가되었다.

¹⁸⁾

국민건강보험공단 자료를 이용한 또 다른 연구로 DPP-4 (Dipeptidyl pepti- dase-4) 억제제에 대한 코호트 연구가 수행되었다. DPP-4억 제제의 심혈관계위험이 제기되었고, RWD를 활용하여 DPP-4 억제제와 글리메피리드 간의 심혈관 질환의 입원위 험이 다른 지에 대한 안전성연구가 진행되었다.

¹⁹⁾

그외에도 학계와 정부연구기관 등에서, 건강보험자료 및 병원 EMR 자료를 활용한 의약품안전성 및 효과평가 연구가 국내외 학 술지를 통하여 활발하게 발표되고 있다.

6) 국내 의료기기의 실사용증거(RWE) 적용에 대한 가이 드라인

²⁰⁾

FDA의 의료기기 허가심사체계에서 RWE 사용에 대한 가 이드라인에 기반하여, 국내에도 2019년 2월 의료기기의 실 사용증거(RWE) 적용에 대한 가이드라인이 발행되었다. 지 침을 통해, RWD/RWE의 정의를 설명하고 있고, 활용할 수 있는 국내 RWD 자료원, 국외 RWD 자료원들을 소개하고 있다. 또한, 의료기기에 대한 RWD 수집 시 임상시험계획승 인 대상 및 비대상의 구분을 명확히 하였고, RWD를 사용할 수 있는 규제적 맥락 및 RWD의 평가에 대한 내용과 RWE 를 적용할 수 있는 분야에 대해 기술하고 있다. 이 가이드라 인은 ｢의료기기법｣ 제2조(정의)에 해당하는 모든 의료기기 에 적용되고 있다.

결 론

과학적인 근거에 기초해 환자에게 최선의 치료를 제공해 야 한다는 근거중심의학이 1990년대 초 그 중요성이 강조되 면서 임상에서 객관적인 근거를 쌓고자 무작위 임상연구 (Randomized Clinical Trials, RCT), 관찰연구 등이 진행되어 왔다. 실험적 RCT는 통제된 조건 하에 시행되기에 환자 모 집 또는 제외 기준이 까다롭기 때문에 새로운 치료에 및 의 료기술의 효능을 평가할 수 있지만, 엄선된 환자들을 대상 으로 통제되어 진행되기 때문에 비교적 좋은 연구결과가 나 올 수밖에 없고, 환자를 통제하지 않는 실제 임상에 그 결과 를 그대로 적용함에는 어려움이 따랐다.

최근, 미국 FDA의 21세기 치유법안의 통과로 RWD를 활 용한 연구가 주목을 받고 있으며, FDA에서는 real world에 서 축적된 데이터의 필요성을 강조하며 시판 후 안전성, 부 작용 모니터링, 규제결정, 비용효과를 증명하는데 RWD/

RWE를 적극적으로 활용하고 있다 RWD를 활용하여 실제

임상에서의 치료제 효과증명과 예상하지 못했던 부작용을

발견할 수 있으며, 연구윤리나 IRB 불허 등의 이유로 RCT

가 불가능한 연구를 진행할 수 있다. 또한 허가심사 관련 신

약개발 비용을 줄이고 운영의 편의성을 도모할 수 있다는

측면에서는 긍정적이다. 그러나, RWD는 측정된 결과에 편

향이 있을 수 있어 인과관계를 추론하는 것이 제한적이라는

한계가 있다. 시간 단축 측면에서는 관찰연구는 장기적인

결과를 관찰해야 하고, 비뚤림 통제 및 연구설계의 복잡성

때문에 신약개발 허가시간을 단축하지 못할 가능성도 배제

할 수 없다. RWD의 타당도 측면에서도 수집단계에서 정확

한 자료, 연구설계 단계에서 비뚤림 통제, 통계적 및 역학적

인 방법론의 적용을 통한 무작위 배정 수준의 비교성 확보

등의 전제가 요구된다. 또한, 소비자단체에서는 RWE가 오

랫동안 활용해온 RCT 수준의 안전성 근거를 담보할 수 없

고, 공중보건학적 위협이 될 수도 있을 것이라는 우려를 표 하고 있다. 이에 대해, FDA는 윤리적이나 임상적으로 RCT 를 할 수 없는 경우, 또는 희귀질환의 경우에만 예외적으로 RWE를 허용하고 있으며, 2개의 서로 다른 데이터베이스에 서 일관된 결과가 도출되어 타당도를 증명한 RWE만을 사 용하는 등 RWE의 신뢰성 담보를 위해 노력하고 있다.

국내에서도 허가심사 및 시판 후 안전관리 등에 RWD/

RWE 제도 도입에 대한 사회적 필요성을 인식하고, RWD/

RWE 활용계획 방안 도출을 위한 노력을 지속적으로 기울 이고 있다. 국내 활용 가능한 RWD 자료원이 다수 존재하며 이를 바탕으로 의약품-의료정보 연계사업이 활발히 수행되 고 있다. 또한, RWD/RWE 관련 연구개발이 필요한 과제들 에 대하여, 연구개발 수요 발굴 및 과제 도출을 위한 논의가 이루어지고 있으며, 각 기관에 흩어져 있는 RWD/RWE 자 료의 정의/목록화와 자료접근 관련 범 부처 협력 방안을 모 색하고 있다.

감사의 말씀

본 연구는 2018년도 식품의약품안전처의 용역과제예산으 로 수행되었으며 이에 감사드립니다(과제고유번호: 18172바 이오188).

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