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연세심장혈관조직은행의 운영

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(1)

* Address for Correspondence : Young Hwan Park, M.D.

Yonsei Cardiovascular Tissue Bank,

Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Yonsei University, College of Medicine

#134 Shinchon-dong, Soedaemun-ku, Seoul 120-752, Korea

Tel: 82-2-361-7283, Fax: 82-2-313-2992, E-mail : yhpark@yumc.yonsei.ac.kr

* 본 연구는보건복지부 선도기술의료공학기술개발사업의 지원에의하여 이루어진 것임.(This study was sup- ported by a grant(HMP-98-G-2-052)of the HAN(Highly Advanced National) Project, Ministry of Heath & Welfare,

R.O.K.) 2002년 대한정형외과골 연부이식학회에서구연되었음.

연세심장혈관조직은행의 운영

연세심장혈관조직은행, 연세대학교 의과대학 흉부외과학교실

박 영 환

Management of Yonsei Cardiovascular Tissue Bank

Young Hwan, Park, M.D.

Yonsei Cardiovascular Tissue Bank,

Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Yonsei University, College of Medicine

목적: 선진국에서는 2 0년 전부터 인간의 조직을 손상된 부위에 사용해 왔으나 국내에서는 최근의 일이다. 심장혈 관계 조직은 이식 후 문제가 발생하면 생명에 심각한 위협을 가져오므로 심장혈관계 조직에 대한 처리와 관리를 철 저하게 유지하여야 한다. 연세심장혈관조직은행은 선진국의 조직은행 기법을 다시 검증하면서 완벽한 관리체제를 구축하고자 하였다.

대상 및 방법: 전 처리과정을 앞으로 모두 검증하고자 하나 지금까지는 다음과 같은 분야의 검증을 마치고 나름대 로 발전을 이룩하였다. (1) 온허혈시간(warm ischemia time)의 허용범위 (2) 항생제용액의 조성과 농도 (3) 이상적 냉동곡선(ideal freezing curve) 구하기(4) 서류작성 및 보관 (5) 데이터 관리 (6) 환경관리등이다.

결과: 위의 각 실험을 바탕으로 (1) 온허혈시간은 1 2시간을 넘지 않아야 하고 (2) 항생제용액은 조성을 달리하고 농도도 달리한“연세심장혈관조직은행항생제용액“을 만들었고 조직은 4℃에서 1 2시간 담가두면 두면 되며 (3) 이상 적 냉동곡선이 실제 잘 적용되었고 (4) 서류의 작성과 보관 (5) 데이터 관리는 인터넷기반데이타베이스 ( w e b - b a s e d d a t a b a s e )를 이용하여 효과적으로 할 수 있었다. (6) 환경관리는 정기적으로 배양검사를 통하여 시행하였다.

결론: 기존 선진국에서 활용되고 있는 조직은행 기법이긴 하나 전 과정을 재 검토하므로써 국내 심장혈관조직은행 의 표준으로써 자리매김을 한 것으로 평가한다.

Key Words: 동종이식용 판막(homograft valve), 동종이식용 혈관(homograft vessel), 세포생존율(cellular viabili- t y ) , 초저온냉동(cryopreservation), 조직은행(tissue bank)

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서 론

장기 및 이식에 관한 법률의 시행은 장기이식에 대한 철저한 관리가 이루어지게 하였다. 조직이식은 아직 국민적 홍보가 덜 되어 있는 상태이고 관리도 제대로 이루어지지 않아 필요한 조직을 외국으로부 터 수입하여 사용되는 것이 현실이다. 한국인의 조 직은 한국인에 적합할 것이라는 생각과 조직이식만 은 자급자족이 옳지 않은가라는 생각에 조직은행의 필요성을 절감하였다. 조직이식은 아직 법률이 제정 단계에 있으며 심장혈관계 조직의 경우 이식재료의 품질이 수혜자의 생명을 좌우하는 중요한 문제이므 로 우수한 품질의 심장혈관계 조직을 공급하기 위한 조직은행을 설립 운영하면서 품질관리를 위한 제반 프로그램을 개발하였다.

본 론

조 직이 식의 전체적인 품질관리를 위해서 University of Alabama at Birmingham1 )과 Toronto Sick Children Hospital의 지침서를 기준으로 그리고 전체적으로는 A A T B ( A m e r i c a n Association of Tissue Banks)의 S t a n d a r d2 ) 로 보완하여 연세심장혈관조직은행 지침서를 발간하 였다. 이 기준을 적용하기 위한 혹은 검증을 통해 밝혀진 연구내용을 중심으로 보고하고자 한다.

1. 온냉허혈시간(Warm and Cold Ischemia Time) 결정

심장혈관조직의 온냉허혈시간에 대한 허용기준은 일반적으로 다음과 같다1 , 2 )(Table 1).

Table 1. Ischemic time schedule

Donor cooled within 4 hours of asystole Time

Warm ischemic time (death to tissue retrieval) Maximum 24 hours Cold ischemic time (tissue retrieval to dissection) Maximum 24 hours

Donor cooled with 12 hours of asystole Time

Warm ischemic time (death to tissue retrieval) Maximum 12 hours Cold ischemic time (tissue retrieval to dissection) Maximum 12 hours

Fig. 1. Study design for acceptable warm ischemia time Fig. 1. MWIT: Modified warm ischemia time

Fig. 1. CIT: Cold ischemia time

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이 뜻은 공여자가 사망한 시점으로부터 4시간 이 내 냉장된 경우는 4 8시간까지 1 2시간이내에 냉장 된 경우는 2 4시간까지가 허용가능한 시간이라는 뜻 이다.

따라서 각 시간별로 세포생존율이 어떻게 변화하 는지 돼지대동맥판막을 이용하여 실험하였다. 우선 도축장에서 심장과 폐를 en Bloc으로 떼어서 씻어 내지 않고 용액이 없는 상태에서 상온에 두는 시간 에 따라(온허혈시간) group으로 나눈 다음 세포생 존율검사를 시행하였다. 그 이후 조작인 냉허혈시간 ( 1 2시간)후의 세포생존율, 그리고 냉동을 해동한 다음의 세포생존율을 검사하였다(Fig. 1). 24시간 이후의 온허혈시간은 50% 정도밖에 생존하지 않는 것을 알 수 있다(Fig. 2). 따라서 warm ischemia

t i m e은 될 수 있으면 1 2시간을 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다3 , 4 , 5 )

. enzymatic activity관점에 서 보아도 1 2시간을 기준으로 급격히 감소하는 것 을 관찰하였다6 ). 그러나 사체에서 심장을 적출 할 수 있는 시간이 사체발생에서 공여를 결정하여 수술 실로 옮겨 떼어내는 시간은 1 2시간은 턱없이 부족 하므로 사체발생 후 빠른 시간 내에 냉장실로 옮겨 보관해야 한다. 현재까지는 뇌사자에서만 판막을 얻 었기 때문에 온냉허혈 시간에 크게 문제가 없었으나 사체에서는 시시각각으로 clostridium species가 생성되기 때문에 엄격하게 시간을 준수하는 것이 매 우 중요하다고 하겠다. 또한 사용하지 않는 삼첨판 막의 세포생존율로 대동맥판막의 세포생존율을 대변 하는지 보았는데 좋은 연관성을 보이므로 나중에 해 동 시에도 삼첨판막을 조금 떼어 넣어두면 검사하는 데 도움이 될 것으로 생각한다(Fig. 3)3 ).

2. 항생제처리

항생제처리에 관한 사항은 병원마다 조직은행마다 조금씩 다른 것으로 판단되고 우리나라의 경우 병의 조합도 다른 것으로 생각되어 우리 실정에 맞는 적 합한 항생제 조합을 찾으려고 하였다. 항생제의 세 균에 대한 효과는 세균이 있는 용액에 항생제를 넣 어 세균생존율을 보는 방법인데 조직은행에서는 조 직에 대한 살균이므로 실제 조직에 세균이 들어가 있는 상태의 효과를 보았다. 조직이 있는 경우가 없 Fig. 2. Cellular viability of porcine aortic valve accord-

ing to various warm ischemia time Fig. 2. WIC: War ischemia time

Fig. 2. CIT: Cold ischemia time

Fig. 3. Relation between the viability of aortic valve and the viability of tricuspid valve.

Fig. 2. CIT: Cold ischemia time

tissue (+): contaminated tissues by bacteria tissue (-): contaminated solution by bacteria Fig. 4. Test for antibiotic sterilization effects on inten-

tionally contaminated tissues.

(4)

는 경우보다 세균의 항생제 살균력이 떨어지는 것을 알 수 있다(Fig. 4). 또 항생제에 담아 두는 온도와 시간에 따라 효과가 다를 것으로 생각하여 3 7℃, 2 5℃, 4℃에서 1 2시간 담아두고 시간별 항생제의 효과를 보았는데 1 2시간이면 충분할 것으로 생각되 며 온도는 조직세포생존율이 더 우수한 4℃가 좋을 것으로 생각하였다. 항생제효과는 최소억제농도 (MIC:minimum inhibitory concentration)를

기준으로 검사하였고, 세균의 활동이 좋은 체온( 3 7

℃)에서 가장 좋았으나 4℃ 냉장상태에서 세포생존 율이 우수하였다(Fig. 5, 6). 따라서 1 2시간에 냉 장상태( 4℃)를 기준으로 항생제 처리를 하고 있다.

항생제 조성도 C e f o x i t i n대신 l i p o s o m a l C e f o x i t i n으로 L i n c o m y c i n대신 광범위 항생제인 C l i n d a m y c i n으로 바꾸었으나 L i p o s o m a l C e f o x i t i n e이 너무 고가여서 농도만 바꾼

Fig. 5. Sterilization Effects depends on temperature and time.

Fig. 6. Microbial viability depends on four different solutions and three different temperatures.

MIC: minimum inhibitory concentration Sol: solution

Fig. 7. Determination of various antibiotic solution based on MIC

37 25 4

(5)

Fig. 8. Cellular viability of endothelial cell and whole cell depends on four different antibiotic solutions.

Fig. 9. Algorithm for direct and indirect calculations

(6)

C e f o x i t i n으로 바꾸었다(Fig. 7). 각 용액에서 내 피세포와 전체 세포생존율을 1 . 5시간과 4시간 비교 한 결과 용액 A가 가장 나빴고 용액 C가 가장 좋았 으나 용액 C는 너무 고가여서 c e f o x i t i n용량을 낮 춘 용액 B와 D가 비슷하였다. Lincomycin대신 그람음성균에 더 효과적인 C l i n d a m y c i n으로 바꾸 어도 세포생존율은 비슷하였다(Fig. 8). 따라서 용 액 D가 현재 사용하는 항생제용액의 조성이고“연 세 심 장 혈 관 조 직 은 행 항 생 제 용 액 ” ( Y o n s e i Cardiovascular Tissue Bank Antibiotic Solution) 으로 명명하였다7 , 8 ).

3. 냉동곡선

최적의 조직별 냉동곡선. 냉동은 컴퓨터조절냉동 기를 사용하는데 각 조직의 특성상 가장 이상적인 냉동곡선을 프로그램으로 찾을 수 있게 하였다. 컴 퓨터 냉동을 하는 이유는 어는 점에서 물질이 열을 방출하므로 주위의 다른 얼려고 하는 조직이 다시 온도가 상승하여 얼음결정이 커졌다 작아졌다하며 세포파괴를 한다거나 주위의 용액이 온도가 너무 빨 리 얼면 세포의 물이 빠져 탈수되어 파괴되는 현상 을 줄이고자 하는 노력이다9 ). 그러나 얼리고자 하는 조직마다 곡선이 달라지므로 조직공학적 산물이 다 양하게 개발되는 현실에서 각각을 trial and error

A: Inverse operation of the time constant B: Analogy with same time constant

C: Infinite energy loss during freezing if the sample temperature curve is straight.

D: Adapted and modified ideal freezing curve.

Fig. 10. Calculations by indirect method

(7)

로 찾기는 어려워 열역학적(thermophysical) 방 법으로 찾아보고자 하였다(Fig. 9). 원래는 각 얼 리고자 하는 물질의 성질을 알아내어 밀폐된 냉동통 에서의 열역학적 방법으로 이상적인 냉동곡선을 찾 아보려 했으나(direct calculation method) 용 액에 있는 물질까지 모두 계산하는 것이 불가능하여 경험적 방법으로 시도하였다. 즉 기존의 냉동곡선으 로 우선 냉동한 후 냉동곡선을 시간을 기준으로 열 량을 계산하였다. 그래프를 보면 어는 점에서 가장 많은 열량이 빠져 나가는 것을 알 수 있다( F i g .

10-A, time constant). 이것을 기준으로 c h a m- b e r 온도를 변화시킬 때 s a m p l e온도가 어떻게 변 화할지를 예측하는 것이다. 따라서 같은 물질을 다 른 chamber 온도로 얼렸을 때 sample 온도를 추 정할 수 있다(Fig. 10-B). 만약 물질을 직선으로 온도를 하강시키고자 한다면 어는 점에서 거의 무한 대의 열을 방출해야만 한다는 것을 알 수 있다( F i g . 10-C). 그러나 이것은 자연에서 불가능하므로 직선 으로 온도가 내려가지 않더라도 같은 온도를 유지만 할 수 있으면서 어는 점을 통과 할 수 있다면 세포

Table 2. 조직은행 운영시 작성하여 보관하는 서류

구분 서류명

・기증동의서 ・기증동의서 확인

공여자 장기이식 ・공여자평가 1 ・공여자평가 2

・심장포장과 송달검토 ・인수증

・채취일지

・심장조직의 박리와 소독기록 ・심장조직의 박리와 소독용 재료

・심장판막범주평가

・대동맥판막관찰기록 ・폐동맥판막관찰기록

・복재정맥 박리와 소독기록 ・심낭막박리와 소독기록 조직접수처리 ・심장판막, 심낭막세척, 포장, 냉동기록 ・심장조직세척과 포장재료

・레이블(전면, 후면)

・심장조직기록요약과 처리결과

・이식조직의검역중에서검역완료로이송한기록

・검역중 냉동고지도 ・검역완료냉동고지도

・조직은행전문가 지도안내 ・조직은행전문가 연수

・매년 정책과 조작메뉴얼 검토 ・매년 정책과 조작메뉴얼 검토 - 외부검토자

・정책과 조작의 수정기록

품질관리 ・내부기록감사 ・내부공여자서류감사와미완성기록

・설비품질관리 ・환경오염에 대한 처리기록

・사고발생기록 ・컴퓨터 냉동기 온도 검증표

・동종이식운반용 냉동통 ・접촉면 세균검사와 공기중

생존분진 검사기록

・cryocyte freezing bag 준비일지 ・부적절한심장판막및조직의폐기

・조직신청서양식 ・심장이식조직 세척용액준비와

세균배양검사결과

조직이식기록 ・발송기록 ・조직사용기록

・운반용 박스와 세척용액 송달일지 ・운반용 냉동통 이송방법

・운반용 냉동통 온도검사 ・스치로폼 운반용 냉동통 온도검사

・심낭막의 해동 및 세척안내서

(8)

Fig. 11. Structure of Database Management System

Fig. 12. Homepage of Yonsei Cardiovascular Tissue Bank(Reception Data Form)

(9)

파괴를 최소화 할 수 있기 때문에 그림 1 0 - D와 같 은 chamber 온도 곡선을 만들 수 있다. 이것은 앞 으로 조직공학적 산물이 다양하게 발전하게 될 때 유용하게 사용할 것으로 생각한다. 근골격계 조직공 학적 산물에 실제 적용하였으나 대상의 크기가 작아 냉동방법에 따라 크게 차이나지 않았다(대한흉부외 과학회지 2 0 0 3년 3월호 발간예정).

4. 서류작성

우선 조직이식 전 과정에 필요한 서류양식을 작성 하고 분류하였다. a. 공여자평가를 위한 자료, b.

이식재료의 처리과정자료, c. 조직은행운영자료, d.

이식재료사용자료의 4가지로 구분하였다(Table 2).

a. 공여자 평가를 위한 자료: 일단 공여자가 발생 하면 공여자 평가를 위한 자료가 나오므로 이것을 인쇄하여 공여자 심장을 적출하는 곳으로 가서 데이 터를 채워 넣게 된다. 혹은 다른 곳에서 적출 후 조 직은행으로 온다면 이 서류가 작성될 수 있도록 보 내주어야 한다. 여기에는 조직이식에 대한 공여자나 보호자의 동의서가 반드시 들어 있어야 한다. 일단 조직이식에 합격점을 받은 공여자라면 심장을 접수 받아 처리하게 된다.

b. 이식재료의 처리과정자료: 처리과정 중에는 어 떠한 항생제를 사용하였는지 포장은 어떠한지, 조직상 태는 어떠한지 등 처리전반에 대한 서류를 작성한다.

c. 조직은행 운영자료: 여기에는 조직은행 관리자 교육에서부터 감사자료, 각 기기의 작동상황점검표와 사고발생보고서등이 포함되어 조직은행 운영의 전반 적인 내용을 작성하고 정기적으로 검토하게 하였다.

d. 이식재료사용자료: 이식적절성이 합격된 조직 은 다른 조직탱크에 보관시켜 다른 조직과 완전히 구별되게 하는데 이에 대한 자료와 이식을 받은 사 람에 대한 자료, 이송자료 등이 포함된다.

서류양식이 많아지므로써 누락의 위험이나 틀린 데이터의 입력가능성이 있어 이를 데이터 베이스 화

하여 컴퓨터가 오입력이나 누락을 알려주어 정확하 게 할 뿐 아니라 일의 진행 순서에 맞추어 작성할 수 있도록 하여 작성하지 않는 서류가 없도록 하였다.

5. 데이터 관리 (인터넷 기반 서류작성 프로그램)

많은 종류의 서류를 완벽하게 작성하기 위해서 인 터넷을 기반으로 하는 database management s y s t e m을 개발하여 조직은행 관리자가 처리과정에 서 누락되지 않는 자료입력이 가능하도록 하였으며 외부의 수혜자가 조직은행에 보관되어 있는 조직을 일목요연하게 보면서 조직신청을 할 수 있도록 하였 다. 인터넷을 기반으로 한 이유는 첫째, 일반인이 조직이식에 대한 궁금증을 풀어 줄 수 있으며 둘째, 전국에 흩어져 있는 다른 조직은행이나 다른 병원에 서 저장된 조직 L i s t를 검토할 수 있게 하기 위함이 다. 이것은 향후 전체 조직은행이 인터넷으로 연결 할 수 있으면 어느 병원에서나 전국의 조직은행에서 보관중인 조직을 찾아 볼 수 있는 장점이 있다. 셋 째, 각 이용자마다 보안레벨을 정해서 중요한 데이 터가 외부로 노출되는 것을 막아주게 한다.는 이유 이다. 서류작성은 1번의 사항과 마찬가지로 4가지 로 크게 나누었고 여기에 해당되는 서류양식이 순서 적으로 작성할 수 있게 하였고 이 데이터들은 다른 종류의 서류에도 서로 공유할 수 있는 병렬형 데이 터베이스형태이다(Fig. 11, 12). 홈페이지는 3가 지의 보안레벨을 두어 가장 높은 보안은 관리자가 사용하고 보통의 보안은 외부의 다른 조직은행이 접 속하여 정보를 공유하게 하였으며, 낮은 보안은 일 반인들로써 조직이식에 대한 궁금증을 풀어주는 형 식으로 하였다. 확장성의 개념으로 각 조직은행은 조직의 l i s t만 공개하는 것이며 인터넷 기반으로 전 국의 조직보관 l i s t를 u p d a t e하여 다시 정리하여 보여주는 역할을 할 수 있을 것이다. 전체 양식은 모두 만들었으나 여러 조직은행을 묶는 작업은 추후 진행하여야 할 사항이다.

6. 환경관리

조직은행의 환경을 관리하기 위해, open배양, 접

(10)

촉배양, 공기밀집배양을 시행하여 조직을 조작하는 환경을 항상 청결하게 유지하게 하였다. 자동으로 채워지는 액체질소통과 이를 공급하는 액체질소의 사용량 점검도 정기적으로 시행하였다.

1) 운영결과

연세심장혈관조직은행은 완벽한 하나의 조직은행 으로 볼 수는 없다. 일단 뇌사자나 사체가 발생하면 여기서 모든 종류의 조직을 채취하여 처리할 수 있 어야 하나 아직 심장혈관분야만 이루어 지고 있어 앞으로 확장 발전해야 할 것이다. 운영은 4년간 1 명의 의료감독과 1명의 조직은행전문가( t i s s u e bank specialist)에 의존하였다. 기증동의서는 장 기이식코디네이터의 도움을 받았고, 심장적출과 박 리는 흉부외과의사의 도움이 필요하였으며 각종 검 사는 연세의료품질관리평가센타에 의뢰하여 진행하 였다. 적출은 뇌사자에서만 시행하였다. 뇌사자에서 의 적출은 적출병원의 수술실에서 시행하여 청결을 유지할 수 있었고 심장에서 판막을 박리하는 것도 심장혈관병원의 수술실에서 시행하여 좋은 환경을 유지하였다. 만약 사체에서 조직을 채취하는 경우라 면 이보다 훨씬 더 시간이나 환경에 대해 유의할 필 요가 있다.

이와 같은 관리프로그램으로 1 9 9 8년 2월부터 2 0 0 2년 5월까지 1 7명의 뇌사환자에서 사용가능한 대동맥 판막도관 1 7개, 대동맥 6개, 하행대동맥 4 개, 폐동맥 판막도관 1 5개, 복재정맥은 3개, 승모 판막 2개를 처리 보관하였다. 이때 감염 검사상 양 성반응은 없었다. 대동맥판막 1 0개, 폐동맥판막 7 개, 대동맥 1개를 사용하였다. 이중 3개의 대동맥 판막은 외부병원에서 사용하였고 대동맥 1개가 외 부대학으로 갔으나 사용되지 않아 폐기하였다. 21 개의 심장혈관조직동종이식에서 한 건의 감염이나 조직실패가 없었다. 이처럼 외부병원에서도 신뢰할 수 있는 조직은행을 구축하는 것이 목표였던 만큼 괄목할 만한 성공을 이루었다고 생각할 수 있다.

결 론

현재까지의 괄목할 만한 성장은 바람직하나 이것

은 모두 뇌사자에서 심장이식이 가능하지 않은 환자 의 것을 사용하였기 때문에 기증동의서를 받는 문제 나 수술실 환경에 대한 문제가 없었기 때문이라고 생각된다. 그러나 앞으로 사체기증이 많아지게 되면 확실한 기증동의서, 공여자의 병력조사를 포함한 기 증자적합성판정, 그리고 사체에서 조직을 적출 할 수술실 환경이 정확하게 이루어지지 않을 경우 많은 문제가 발생할 가능성이 있어 이에 대한 대책이 시 급하다.

연세심장혈관조직은행은 이식조직이 수혜자의 생 명에 직결되는 만큼 훨씬 더 엄격한 품질관리를 받 도록 하고 있으며 이를 위한 제반 프로그램이 이를 잘 뒷받침하고 있다. 이 기준이 다른 심장혈관계 조 직은행에도 적용되어 항상 품질관리가 잘 된 이식재 료가 흉부외과 의사들에게 제공될 수 있기를 바라 며, 전체 조직을 관리할 수 있는 연세조직은행으로 발전하기를 기대해 본다.

REFERENCES

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12) Kagan RJ: Standards for tissue banking. American Association of Tissue Banks, 1998.

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Korean Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 34-4:305-310, 2001.

14) Niwaya K, Sakaguchi H, Kawachi K, Kitamura S:

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15) St. Louis J, Corcoran P, Rajan S, et al: Effects of warm ischemia following harvesting of allograft cardiac valves. Eur J Cardio-thorac Surg, 5:458- 465, 1991.

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18) Park JC, Sung HJ, Lee DH, Park YH, Cho BK, Suh H: Antibacterial Effect of Antibiotic Solution

on Cellular Viability in Canine Veins. A r t i f i c i a l Organs. 25-6: 490-494, 2001.

19) Bank HL, Brockbank KGM: Basic principles of cryobiology. J Cardiovasc Surg 2 suppl, :137-43, 1987.

수치

Table 1. Ischemic time schedule
Fig. 2. CIT: Cold ischemia time
Fig. 5. Sterilization Effects depends on temperature and time.
Fig. 8. Cellular viability of endothelial cell and whole cell depends on four different antibiotic solutions.
+3

참조

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