A Study on the Kinetics and Mechanism of the Hydrolysis of 5,6-Dihydro-1,4-thiazine Derivatives

Journal of the Korean Chemical Society

1994,

VoL 38, No. 5

Printed in the Republic of Korea

5,6-Dihydro- 1,4-thiazine 유도체의 가수분해 메카니즘과 반응속도론적 연구

李光一 •李雨•郭仟根•張炳萬•金榮珠•李基昌 t

경기대학교

이과대학 화학과

十명지대학교

공과대학

화학공학과

(1993. 11. 17

접수)

A Study on the Kinetics and Mechanism of the Hydrolysis of 5,6-Dihydro- 1,4-thiazine Derivatives

Kwang-Il Lee, Suck-Woo Lee, Chun-Geun Kwak, Byung-Man Jang, Young-Ju Kim, and Gi-Chang Leef

Department of Chemistry, Kyonggi University, Suwon 440-760, Korea

^Department of Chemical Engineering, Myongji University, Seoul 120-120, Korea (Received November 17, 1993)

요 약. 5,6-Dihydro-1,4-thiazine 유도체의 가수분해

반응속도를

25M 의

수용액중에서 자외선

분광기를 사용하여 측정하고

넓은

pH 범위에서 적용될 수

있는

반응속도식을 유도하였다. 가수분해

반응속도에 미치는

치환기 효과를

검토하기 위하여

Hammett plot

한 결과 전자

주는기에 의하여

반응속도가 촉진됨을 확인할

수 있었다. 가수분해 최종생성물은 2-(A^-acetylaminoethylthio)~acetoacetanilide en

이형 이었으며 가수분해

반응속도상수

측정실험과

반응속도식의 유도과정, genenal base 효과, 활성화 파라미터 및

최종생성물의

결과로부터 5,6-dihydro- 1,4-thiazine 유도체의 가수분해 반응은 pH1.0~10.0

에서는

중성의 물분자에 의해서 시작되며, pH10.0~lL0

어서는

물분자와 히드록시

이온의 경쟁적인 반응이

pH 11.0

^{이상에서는 히드록시} 이온에

의하여

진행됨올 알 수

있었다.

이러한

실험결과를 토대로 하여 5,6-dihydro-1,4-thiazine

유도체의

가수분해 반응메카니 즘을

규명하였다.

ABSTRACT. The kinetics of the hydrolysis of 5,6-dihydro- 1,4-thiazine derivatives was investigated by ultraviolet spectrophotometry in H20 at 25t. A rate equation which can be applied over a wide pH range was obtained. The substituent effects on the hydrolysis of 5,6-dihydro^l,4_thiazine derivatives were studied and the rate of hydrolysis was shown to be accelerated by electron donating groups. Final product of the hydrolysis was 2-(Ar-acetylaminoethylthio)-acetoacetanilide enol from. Judging from the results of the rate equation, general base effect, activation parameters and final products, the hydrolysis of 5,6-dihydro- 1,4-thiazine derivatives seemed to be initiated by the neutral H2O molecule which does not dissociate at pH below 10.0, but proceeded by the hydroxide ion at pH above 11.0, and those two reactions occurred competitively at pH 10.0—11.0 range. On the basis of these findings a plausible mecha­

nism for the hydrolysis of 5,6-dihydro-l(4~thiazine derivative was proposed.

서 론

탄소-탄소

이중결합에 대한

첨가반응은

양이온의

첨가로서 친전자성

첨가반응이다. 그러나

이중결합

옆에 전자를

끄는기가

있으면 이 이중결합은 보통의

이중결합과 달리

음이온의

첨가 단계가

전체 반응 속도를 지배하는

이른 바,

Micha이형의

반응을 한

다

】

〜 _{4 전자끌게로서} carbonyl, nitro 및 nitrile

기들이 있게 되면

ct-

탄소에

대한

친핵성 첨가가 일어나

— 366 —

5,6-Dihydro-l,4-thiazine 유도체의 가수분헤 메카니즘과 반웅속도론적

연구

367

공명효과를

나타나게 한다如

Michael

형의

반응은

첨가반응

뿐만

아니라 가수

분해

반응에서도 찾아볼

수

있다.

Steward

는 알칼리 존재하에서

4-hydroxy-3-methoxy-p-nitrostyrene 의 분해반응을

연구한 결과

히드록시이온

농도에

비례하여 반응속도가 촉진되는 2

차 반응임을

밝혔다.

Kim 등7은 종전에

센

염기에서만 일어난다고

생각 하였던

Micha

이형의

첨가

반응이

산성에서도

일어 나며 그

가수분해

메카니즘은 염기성 용액과는 전혀

다른

경로로 진행함을

반응속도론적으로 밝혔다.

Lee 등8은 a-cyano-p-piperonylacrylic acid(CPA) 의 가수분해

반응속도상수를

측정하여 pH 5.0에서 pH7.5까지는 CPA

와

CPA염에 물이

경쟁적으로 첨

가되며, pH8.0

에서는

CPA

염에

물이 첨가되고, pH 12.0

이상에서는

CPA염에 OH만이 첨가되는 그리고 pH 4.0 이하에서는 CPA에 물이

첨가되어

가수분해

되는

메카니즘을 밝혔다.

한편

5,6-dihydro-l,4-thiazine

^{계열의 화합물은 분}

자의

기본구조에 황

및 질소원자와

이들의 고립전 자쌍

사이의 conjugated double bond

를 가지고 있는

헤테로고리

화합물로서 분자의 각 위치에 기능단을

도입하면 성질이

다양해질

수

있는

매우

홍미로운 화합물이다.

따라서 5,6-dihydro- 1,4'thiazine

유도 체는

탄소-탄소 이중결합

옆에

ca나)onyl

기가

conju- gation되어 있으므로 Michael

반응이 일어날 수 있 다.

5,6-。1邸11©-1,4-1:?

血五

11。계열 중에는 생물학적

활성이 있는 유도체가 보고된

바

있고,

특히

의약과

농약으로서의

사용

가능성이

있는

것으로

알려져 있다

9 〜 12.

따라서

본 연구에서는

5t6-dihydro-l,4_thiazine 유도체를 합성하여 넓은 pH 범위에서

가수분해 반

응속도를

측정하여 실험결과로 밝혀진 사실을 잘

설명할 수 있는

반응속도식을

유도하고, 반응속도에

미치는 pH

의 영향,

열역학적

인자

및

최종생성물의

확인 등의

결과로부터

5,6-dihydro-l,4~thiazine

유

도체의 가수분해 반응메카니즘을

밝히고자

한다.

실 험

Metyl acetoacetate

와

sulfonyl chloride

로부터

methyl a-chloroacetoacetatel- 합성한

후 여기에

methanol에

녹인

aminoethanthiol hydrochloride#

적가하여

5,6-dihydro-3-methyl-l,4_thiazine-2-ca- rboxylic acid methyl ester를

^{합성하였다. 이것을}

무수아세트산과 환류하여 4~acetyl-5,6-dihydro-3' methyl-l(4_thiazine-2-carboxylic acid methyl es- ter

를 합성하고

이것을 다시 수산화 나트륨과 함께

가열환류 반응한

후 결정화하여 미황색

결정을

얻

었다.

이것을

벤젠에

녹인 후 thionyl chloride와 ani- line

과 함께

반응시켜

백색결정인

4-acetyl-5,6-dih- ydro-3-methyl-l,4~thiazine-2-carboxanilide^- 기 존의 3-acetyl-l,3-thiaz이idine의 환팽창에 의한

방 법】

3

과

다르게

합성하였다.

같은 방법으^

aniline

^대신

-chloroaniline, p~

methylaniline, 力-anisidine을 반응시켜

각각의 새로 운

5f6-dihydro-l,4~thiazine 유도체를 합성하였다.

4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-7^-(/)-chloro- phenyl)-l,4_thiazine-2-carboxamide

mp. 146〜14 欧

IR(KBr): 3240(NH), 3200~3000(CH), 1670, 1640 (C = O), 1598〜1498(C = C), 825 cm^^C-Cl)

】

H-NMR(60MHz, CDC13): 8 2.30(s, 3H, CH), 2.43(s, 3H, CH3CO), 3.20(t, 2H, CH2S), 3.82(t, 2H, CH2N), 7.20〜7.70(m, 4H, ArH), 8.35(br, s, H, NH)

C, H, N

원소분석

(%)；C14H15()2N2SC1 에

대한

실

험

치(이론치) C : 54.21(54.10), H : 4.82(4.86), N : 9.05 (9.01)

4-Acetyl-5,6-dihydrt)-3-methyl-l,4-thiazine-2- carboxanilide

mp. 136〜138^

IR(KBr): 3240(NH), 3200〜3000(CH), 1710, 1660 (C = O), 1625, 1599, 1540 cmXC^C)

】

H-NMR(60MHz, CDCI3) ： 8 1.10(s, 3H, CH3), 1.31(s, 3H, CH3CO), 2.16(t. 2H, CH2S), 2.72(t, 2H, CH2N), 6.10~6.50(m, 5H, ArH), 7.15(br, s, H, NH)

C, H, N 원소분석(%) ； C14H1Q2N2S에 대한

실험치 (이론치)

C ： 60.80(60.84), H : 5.80(5.83), N : 10.10 (10.14)

4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-7V-(/>-methyl- phenyl)-l,4-thiazine-2-carboxamide

mp. 156〜158紀

368 李光一

•

李錫雨

•

郭仟根

•

張炳萬•金榮珠•

李基昌

IR(KBr): 3240(NH), 3200~3000(CH), 1680, 1660 (C = O), 1600, 1540cmT(C=C)

iH-NMR(6OMHz, CDC13): 2.10(s, 3H, CH。

,

2.20 (s, 3H, ArCH3), 2.30(s, 3H, CH3CO), 3.20(t, 2H, CH2S), 3.82(t, 2H, CH2N), 6.90~7.40(m, 4H, ArH), 8.15(br, s, H, NH)

C, H, N

원소분석

(%) ； C b

H

i Q z N z S에 대한

실험치 (이론치)

C : 62.12(60.04), H : 6.28(6.24), N : 9.72 (9.64)

4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-A^-(/>-methoxy- phenyl)-l,4*thiazine-2-carboxamide

mp. 134~ 136t

IR(KBr): 3250(NH), 3200~ 3000(CH), 1640(C = 0), 1600, 1540(C = C), 1240, 1200 cm^C-O)

E-NMR(60MHz, CDC13): 2.20(s, 3H, CH。，2.40 (s, 3H, CH3CO), 3.20(t, 2H, CH2S), 3.60(t, 2H, CH2- N), 3.80(s, 3H, ArOCH3), 6.80〜7.50(m, 4H, ArH), 8.15(br, s, H, NH)

C, H, N 원소분석

(%)

: G5H1Q3N2S에 대한

실험 치 (이론치)

C : 58.72(58.80), H : 5.90(5.92), N : 9.14 (9.18)

반응속도 측정에 사용된

용액은

pH 3.0 이하에서 는 HC1

을

pH 4.0~6.0

사이에서는

acetate buffer

을

pH 7.0

에

서는 phosphate buffer을 pH8.0~10.0에 서 는 boric acid

와

NaOH

를 사용하였다.

모든 반응용

액은

NaCl을 가하여

이온세기가

0.1 이 되도록

조절 하였다.

100 m/ 메스플라스크에 완충용액 99 m2

를

Fig. 1. The plot of log absorbance vs. time for the hydrolysis of 4-acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-7V-(/>- chlorophenyl)-l,4-thiazine-2-carboxamide at various pH 11.5 and 25°C .

넣고 25t

항온조속에

담구어

미리

온도

평형이 이루어지게 한

다음 시간에 따른 thiazine의

농도변 화 즉,

흡광도

변화를 자외선

분광기로

최대흡수파

장에서 측정하였다.

결과 및 고찰

가수분해 반응속도상수.

여러

pH

에서

thiazine의 농도를 4.0><10一5心로 일정하게 하고 시간에

따른

농도변화

즉,

흡광도변화(A)를

측정하여

logA를 시 간에 대해 그려본

결과

전형적인 일차반응임을

알 았다. 한 예로

pHll.5에서 4-acetyl-5,6-dihydro-3- methyl-N-(/>-chlorophenyl)-l,4_thiazine-2-carbo- xamide-a- 256.5 nm에서 흡광도 변화를 측정한 결

과는

Fzg.l

과

같으며, 이

기울기에서

구한

일차반 응속도상수

는 7.160 X 1()-8 sec 이다. Table 1

은 같은

방법으로 구한

일차반응

속도상수 값들이다.

이 血血의 !og

값을 여러

pH

에서

그려본

결과는

F 讶 .2 와

같다.

Table 1. Rate constants for the hydrolysis of 4-acetyl- 5,6-dihydro-3-methyl-7V-(^-chlorophenyl)-l,4*thia- zine-2-carboxamide at various pH and 25t

Buffer solution pH

107(sec-1) feObS(sec-1) 編(seL)

HC1 1.0 1.796 1.600

1.5 1.803 1.600 2.0 1.689 1.600 2.5 1.505 1.600 3.0 1.625 1.600

HAc+NaAc 4.0 1.761 1.600

5.0 1.603 1.600 6.0 1.754 1.600 K2HPO4 + KH2PO4 7.0 1.532 1.600

H3BO3+NaOH 8.0 1.489 1.600 9.0 1.469 1.600 10.0 1.535 1.800

NaOH 11.0 4.216 3.400

11.5 7.160 7.200 12.0 20.13 19.30 12.5 65.82 57.50 13.0 170.0 178.4 13.5 612.1 560.7

Journal of the Korean Chemical Society

5,6-Dihydro-l,4-thiazine 유도체의 가수분해 메카니즘과 반응속도론적

연구

369

Fig. 2. pH-Rate profile for the hydrolysis of 4-acetyl- 5,6-dihydro-3-methyl-yV-(/>-chlorophenyl)-l,4~thia- zine-carboxamide at 25b ; points are experimental, the solid line represents values calculated from the e아uation (2).

Th

函

iiie의 가수분해 반응속도식. 4-Acetyl-5,6- dihydro-3-methyl-A^-(^~chlorophenyl)-l,4-thia- zine-2-carboxamide

의

가수분해반웅은 Fig. 1

에서

보는 바와

같이 일정한

pH에서는

그

속도가 thia- zine의 농도에 비례하는 일차반응이었으며, F 讶 _.2

에

서

보는

바와

같이

pH 에 따른 속도상수 辰加는 pH

에

무관한 부분과

히드록시이온

농도에

비례하는

두가 지

경우로

구성되어 있다.

따라서

반응속도식은 다음과

같이 나타낼

수

있다.

-(/[Thiazine] . Rate=---=Z?obsLThiazme」

dt

=血+知[0H~]} [Thiazine]

따라서

知

b$=血,+ 为 如

［

0

^卜

「

］

(1)

=力

。

+舵 旧 田 ^Kw 。 ］

여기서

她는 pH

에

무관한

속도상수값 즉, 물의 촉매작용에

의한

속도상수이며,

知H는 히드록시

이온

의 촉매작용으로

인하여 진행되는 가수분해

속도상

수이다,

虬는 pH 1.0-10.0

^사이에서

측정된 속도상 수의 평균값인 1.629X10-8

을

취하였고, 尙 h 는 pH 1L0과 pH 12.0

에서 직선의 기울기

값인 L768X107 을 얻었다.

위에서

구한 모든 상수를 (1)

^식에

대입하면 pH

에

Fig. 3. Hammett plots for the hydrolysis of 5,6-dihy- dro-l,4-thiazine derivatives at pH 2.0, 12.0 and 25t.

따르는

전체반응속도상수血)

bs

는

다음과

같이 나타낼 수 있다.

碇 s= 1.629X 10-8+ L768X 10"5EOH-] (2)

Table 1

에서

보는 바와 같이 실험치와 이론치가

잘

일치

함을

알 수 있다.

같은

방법으로 5,6-dihydro- 1,4-thiazine 유도체에

대해서

구한 가수분해

반응

속도상수는 다음과

같다.

4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-l,4~thiazine-2- carboxanilide

折 = 1.663 X 1(广응+2641X k[0Hr 4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-7V-(/>-methoxy- phenyl)-l,4_thiazine-2-carboxamide

禹腿=1.710X 10"8+3.586X lO^OR-]

4-Acetyl-5,6-dihydro-3-methyl-7V-(/>-methyl- phenyl)-l,4_thiazine-2-carboxamide

歸 bs= 1.699 X 10'8+2.914X10-5EOH~]

치환기 효과,

가수분해 반응속도에

미치는

치환

기 효과를 알아보기 위하여 pH 2.0

과

pH 120

에서 치 환기

상수(G"에 대한 logfeobs

값을

Hammett plot한

결과는

Fig. 3

과 같다.

이

직선의

기울기로부터 Hammett의 p

값을 구해

보면 pH 2.0에서 p= -0.023, pH 120

에서

p= -0.05 로서 p<0

임을 알 수

있다

따라서

이 반응은

전자

주는기에

의해

촉진됨을

알 수 있다

・

활성화 파라미터. 5,6~Dihydro-1,4~thiazine 유도

370 李光一

•李錫雨-郭仟根

・

張炳萬-金榮珠-李基昌

Table 2. The rate constants and activation parameter for the hydrolysis of 5,6-dihydro- l,4_thiazine deriva­

tives at various temperatures and pH 12.0

Parameter Temp.

(t)

0 H

X

-Cl

H

-CH

3

-0CH

3

血)“

[(sec-1)X108] 7

9 9 0 6 1 4 4 3 6 Q 7 1 1 5 7 O 0 0 3 5 5 6

心

2 2 9

仪

4 2

&

7 5 4 5 5 5 5 z 5 5 5 5 2 3 4 5

Fig. 4. Arrhenius plots for the hydrolysis of 5,6-dihy- dro-l,4"thiazine derivatives at pH 12.0.

체의 활성화

파라미터를

알아보기

위하여 pH 12.0일

때

25, 35, 45, 55t： 에서 가수분해

반응속도상수를 측정하였으며, 이를

Table 2에

나타내었고,

속도상수 /fobs

와 그 때의 온도로

Arrhenius pl

아

屿

결과는

Fig. 4 와 같았으며 그

기울기로부터 활성화에너지(£

“)

를

구하였다.

이때

활성화에너지

값은

실제로 반응속도 상수값이

가장

컸던 4-acetyl-5,6-dihydro-3-me- thyl-7V-(/>-methoxyphenyl)-l,4~thiazine-2-carbo- xamide

가

가장 작았고,

반응속도상수값이

가장

작

았던 4-acetyl~5,6-dihydro-3-methyl-7V-(/>-chloro- phenyl)- l,4-thiazine-2-carboxamide

가장 컸다.

가수분해 생성물의 확인. 4-Acetyl-5f6-dihydro- 3-methyl-l,4_thiazine-2-carboxanilide^-

메탄올에

용해시키고 흔탁하지

않을 때까지

증류수를

가하여

pH 7.0과 12.0

이

되도록 조절하였다.

반응 혼합물을

4

시간

가열

환류반응한 후 메틸렌클로라이드로 추출, 감압증발하여

백색결정성 고체를 얻었다.

이 결정을

분석

하여

2-(N-acetylaminoetylthio)-acetoacetani- lide enol

임을

확인하였다.

mp. 124~125t

IR(KBr): 3259(NH), 3090(OH), 1633(C = O), 1586 (C = C), 1374(CO-CH3), 750 cmT(CHz-S-CH2)

*H-NMR(60 MHz, CDC13): 8 1.94(s, 3H, CH3), 2.35(s, 3H, CH3CO), 2.65(t, 2H, CH2S), 3.25-3.48 (m, 2H, CH2N), 6.03(br, s, H, NH), 7.13〜7.70(m, 5H, ArH), 9.17(s, H, NH), 15.42(s, H, OH)

C, H, N

원소분석(%):

G4H16O3N2S에 대한

실험치 (이론치)

C : 57.20(57.12), H : 6.13(6.16), N : 9.47 (9.51)

가수분해 반응메카니즘. 5,6-Dihydro-l,4-thia- zine 유도체의

가수분해 반응속도상수는

Fzg. 2

에서 알 수 있는

바와 같이 히드록시 이온 농도에 비

례 하는

부분과 pH에 무관한

부분,

즉 물의 촉매작용으로

진행되는

부분으로 되어

있음을 알 수

있었고,

가

수분해

최종생성물은

2-(7V-acetylaminoethylthio)- acetoacetanilde enol형

임을 확인하였다.

따라서

pH 11.0

^{이상에서는}

가수분해 반응은 히

드록시이온

농도에 직접

비례하므로

다음과

같은 메카니즘으로

진행될

것으로

생각된다.

탄소-탄소 이중결합에 히드록시이온이

직접

첨가

되는

친핵성

첨가반응으로 음이온인

질소원자에 양 성자가 결합되는

2단계는

^{빠르게 진행되며 전자 주}

는기에

의해 빠르게

진행되므로 이 반응은

히드록 시이온이

탄소에 첨가되는 1단계가

속도결정단계이 다.

pH 1.0〜 10.0

에서는

중성의 물분자가 가수분해되

Journal of the Korean Chemical Society

5,6-Dihydro-l,4-thiazine 유도체의 가수분해

^{메카니즘과}

반옹속도론적

연구

371

Fig. 5. Effect of general base concentration on the hydrolysis rate of 4-acetyl-5,6~dihydro-3-methyl-N- (/)-chlorophenyl)-l,4_thiazine-2-carboxamide at pH 4.78 and 25t.

어지는 반응물에

직접 첨가되는

부분으로 반응속도 상수가 pH에 무관하고 F 讶 .5에 나타난 것처럼 gene­

ral base에 의한 촉매작용이

없으므로 이때의 가수

분해 반응은 다음과

같은

메카니즘으로 진행되라 생각된다.

. X 3 ^*、吐

f if

^서

^-

he

Ac 3 _

g B ^r~\

F 宀F

(I)

^(ID

AC

■6* _

0 ^Ac

(HD

X : Clrl.Olj.OCIj

・ tG«n«calbas«

중성의 물분자가

먼저

탄소-탄소

이중결합에 반

웅하여 (I)

과 같은

dipolar ion을 생성하고

이것이

general base에

의해

deprot

이

lation

되어 음이온이

생긴

다음 general acid

가

빠르게 반응하여 (III)

이

생성된다. 따라서 general base에 의해

반응속도가

촉진되지 않고

전자주는기에

의해

반응이 촉진되므

로 dipolar ion

^{이 생성되는}

1단계가

속도결정단계이 다.

인 용 문 헌

1. House, H. 0. Modem Synthetic Reaction t 2nd Ed.;

Benzamin, W. A., Inc.: U. S. A., 1972; p 595.

2. Bergman, E. D. Organic Reactions; John Willy and Sons, Inc.: New York, U. S. A., 1959; Vol. 10, p 191.

3. Royals, E. A. Advanced Organic Chemistry; Pren­

tice-Hall, Inc.: New York, U. S. A., 1958; p 794.

4. March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.;

John Willy and Sons, Inc.: New York, U. S. A., 1992; p 795.

5. Michael, A. J. Parkt. Chem. 1887, 35, 251.

6. Stewart, R. J. Am. Chem. Soc. 195Z 74, 4531.

7. Kim, T. R.; Im, M. L ]. Kor. Chem. Soc. 1973, 17, 130.

8. Lee, K. I.; Kim, T. R. J. Kor. Chem. Soc. 1973, 17, 265.

9. Goodman, L.; Ross. L. O.; Baker, B. R. J. Org.

Chem. 195& 23, 1954.

10. Reist, E. J.; Spencer, R. R.; Baker, B. R. J. Org.

Chem. 195& 23, 1957.

11. Reist, E. J.; Spencer, R. R.; Baker, B. R. J. Org.

Chem. 195& 23, 1251.

12. Rossi, S.; Bacchetti, T.; Maiorora, S. C. A. 1963, 59, 5253f. ,

13. 마혜덕, 경기대학논문집 1984

제

14

편,

293.

14. Taft, R. W.; Deno, N. C.; Skell, P. S. Ann. Rev.

Phys. Chem. 195& 9, 287.

15. Laidler, K. J. Reaction Kinetics, 3rd Ed.; Pergaman

Press: Oxford, U. K.( 1970; Vol. 1, p 45.