줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망 등

(1)

BIO TREND

줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망 BIO TECHNOLOGY

플라스미드 기반 바이오의약품 개발 방향 항암면역세포치료제 개발의 난제와 해결방안 제안

유전자치료제에 대한 소개의 글 BIO FOCUS

난치병 환자들에게 드리는 희망 첫걸음 세계 최초 타가 줄기세포치료제 카티스템(CARTISTEM)^Ⓡ 줄기세포와 줄기세포치료제의 이해

BIO OPINION

국가 성장동력으로서의 줄기세포·재생의료 산업

2015 Vol.4 No. 04

www.gstep.re.kr

16229 경기도 수원시 영통구 광교로 147(이의동, 경기바이오센터 2층) TEL. 031.888.6890 l FAX. 031.888.6899

2015 Vol.4_No.4

(2)

발행일 2015. 12. 31. Vol.4_No.4(통권 14호) 발행인 곽재원

편집인 오좌섭

편집위원 김영호(메디프론디비티 대표) 손혜정(메디스텝 대표)

양재혁(한국바이오협회 대외협력팀장) 정철원(제약협회 바이오의약품정책팀장) 오좌섭(경기과학기술진흥원 바이오센터장) 홍성현(경기과학기술진흥원 바이오센터) 정유진(경기과학기술진흥원 바이오센터) 발 행 경기과학기술진흥원

주 소 16229 경기도 수원시 영통구 광교로 147 (이의동, 경기바이오센터)

T E L (031)888-6890 F A X (031)888-6899

디자인 (주)빅애플커뮤니케이션즈 (02)544-2010 www.gstep.re.kr smartgstep smartgstep

04 ^{BIO Trend}

줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망

정형민 | 건국대학교 의학전문대학원 교수

10 BIO Technology Ⅰ

플라스미드 기반 바이오의약품 개발 방향

정문섭 | 진원생명과학(주) 연구소장

16 BIO Technology Ⅱ

항암면역세포치료제 개발의 난제와 해결방안 제안

황유경 | (주)녹십자랩셀 세포치료연구소장

24 BIO Technology Ⅲ

유전자치료제에 대한 소개의 글

정재균 | 바이로메드 연구소장

28 ^{BIO Focus} ^Ⅰ

난치병 환자들에게 드리는 희망 첫걸음 세계 최초 타가 줄기세포치료제 카티스템(CARTISTEM)^Ⓡ

정상영 | 메디포스트(주) 생명공학연구소 연구팀장

38 ^{BIO Focus} ^Ⅱ

줄기세포와 줄기세포치료제의 이해

이택기 | SCM생명과학연구소장

46 BIO Opinion

국가 성장동력으로서의 줄기세포·재생의료 산업

박소라 | 인하대학교 글로벌 줄기세포ㆍ재생의료 연구개발촉진센터(GSRAC)

56 ^{BIO News}

GyeongGi Bio Insight

38 줄기세포와

줄기세포치료제의 이해

(3)

/ 05 04 줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망

BIO

Trend

줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망

줄기세포는 인체의 항상성을 조절하는 세포로서 거의 모든 조직 및 장기에 극소수로 존재하며 우수한 증식능과 다양한 세포로의 분화능을 지니고 있는 세포를 의미한다. 골수, 혈 액, 지방, 태반 등 다양한 체조직에서 분리할 수 있으며 불임 치료후 기증받은 수정란으로부터 생산할 수도 있다. 최근, 체세포를 리프로그래밍이라는 기술을 통해 수정란에서 만들 수 있는 만능 줄기세포를 생산하는 기술도 개발되어 있다.

줄기세포가 지닌 증식능과 분화능은 2000년대 이르러 이를 질병을 치유할 수 있는 치료제로 개발하고자 하는 시도가 진 행되었으며 현재는 전세계적으로 30,000건이 넘은 다양한

질환에 대한 임상시험이 진행되고 있고 우리나라를 비롯한 대부분의 국가에서 미래 성장동력 산업으로 인식하여 정책 적 지원을 진행하는 분야이다. 줄기세포는 비단 난치질환을 치료하기 위한 세포치료제로서 뿐만아니라 최근에는 인체모 사 가능성을 보유한 바이오연구재료로서도 각광을 받고 있 어 신약개발 과정에서의 후보물질 스크리닝이나 약물의 독 성평가가 가능해질것으로 예상되고 있고 바이오프린팅 기술 등과의 접목을 통한 3차원 수준의 인공조직 및 장기의 생산 연구도 활발히 진행되고 있는 분야이다.

정형민 | 건국대학교 의학전문대학원 교수

1. 한국 줄기세포치료제 개발현황

1) 줄기세포치료제란

줄기세포를 활용한 세포치료제는 바이오의약품으로 분류되어 신약개발과 동일한 과정을 통해 개 발되어야 한다. 살아있는 세포를 치료용 약물로 개발하는 것으로 개발과정의 난이도가 동반되고 생체내 투약된 세포치료제의 작용기작의 해석이 매우 어려운 특징이 있음에도 불구하고 골수, 혈 액, 지방, 태반 등 다양한 체조직에서 분리되는 줄기세포를 이용한 세포치료제 개발이 매우 활발 하게 진행되고 있다. 최근에는 배아나 역분화 유도를 통해 얻어질수 있는 전분화능 줄기세포 (배 아줄기세포와 역분화줄기세포)를 이용한 세포치료제도 임상에 진입하는 등 매우 빠르게 개발이 진행되고 있다. 현재 전세계적으로 30,000건이 넘은 다양한 질환에 대한 임상시험이 진행되고 있 고 우리나라를 비롯한 대부분의 국가에서 미래 성장동력 산업으로 인식하여 정책적 지원을 진행 하는 분야이다.

2) 한국은 줄기세포치료제 개발의 글로벌 리더

우리나라는 2000년부터 줄기세포 치료제 개발에 착수하여 미국에 비해서는 다소 늦게 시작하였 으나 신속한 개발과 임상시험등을 통해 세계 최초로 줄기세포치료제 상용화를 실현하는 성과를 얻고 있다. 현재까지 전세계적으로 총 6건의 세포치료제가 품목허가를 거쳐 상용화되었으며 이중 4건이 한국의 기업에서 개발된 것으로 적어도 세포치료제 상용화 부분에서는 한국이 글로벌 리더 로서의 위치를 점하고 있다고 해도 과언이 아니다.

[줄기세포치료제 품목허가 현황]

′2015년 4월 기준

하티셀그램 - AMI

에프씨비파마셀 급성심근경색

세계최초 자가줄기세포치료제

국산 1호

카티스템

메디포스트 무릎연골결손

세계최초 통종줄기세포치료제

국산 2호

큐피스템

안트로젠 크론성 누공 세계최초 지방조직 이용줄기세포 치료제

국산 3호

프로키말

오시리스 테라퓨틱스 이식편대숙주병공

미국기업 개발, 캐나다에서 시판허가

해외 1호

뉴로타나-알주

코아스템 루게릭병

희귀의약품 허가 국산 4호

홀러클라

키에시 파르마슈티치

물리·화학적 화상에 의한 각막 윤부 줄기세포 결함

유럽 첫 줄기세포치료제 승인(희귀의약품)

해외 2호

2011.7 2012.1 2012.5 2014.7 2015.2

2011 2012 2013 2014 2015

4개 국산 제품 : 가장 빠른 상용화 단계 진입

(4)

BIO ^Trend

특히 한국에서 개발중인 세포치료제의 상업임상 건수는 2015년 현재 세계 2위 수준이고 특히 임 상 2~3상의 후기임상에 진입된 건수의 비중이 높아 지속적인 세포치료제의 상업화가 가능한 구 조를 지니고 있으며 세계적으로도 거의 없는 배아줄기세포 유래의 세포치료제 임상시험도 진행하 는 등 이 분야의 개발이 활발하게 진행되고 있다.

3) 줄기세포치료제 시장현황 및 전망

줄기세포 치료제 시장은 치료제 시장과 비치료제 분야 시장으로 구분되어 질 수 있는데 글로벌 시 장는 2013년 400억달러 규모로 형성되어 향후 지속적인 성장을 통해 2018년에는 1,177억달러 규모로 성장할 것으로 예상되고 있으며 한국 역시 세계적 추세와 유사하게 급속한 시장을을 형성 할 것으로 예측되고 있다.

4) 한국 줄기세포 연구개발 수준

우리나라는 지난 10년동안 연구개발 전분야에 걸쳐 꾸준한 성과창출을 통해 나름대로의 국제경 쟁력을 유지하고 있다. 2014년 기준 기술수준평가보고에 의하면 우리나라 줄기세포 수준은 논문 수의 경우 7위, 기술력지수인 특허수의 경우는 4위 수준을 나타내어 국내 전체 바이오 분야 대비 하여 기술수준이 우수한 것으로 파악되었다. 특히 글로벌 컨설팅 보고서에 등에서 한국의 줄기세 포 연구개발 분야 및 관련 기업의 활동이 소개되는 등 세계시장에서의 관심도가 고조되고 있는 상 황이다.

미국 49%

한국 14%

중국 9%

스페인 8%

이스라엘 5%

인도 5%

독일 2%

파나마 3%

말에이시아 1%

영국 1%

기타 3%

[국가별 상업적 줄기세포치료제 임상연구 현황]

[국가별 개발 단계에 따른 임상연구 현황 ]

[줄기세포 분야 국내 기술수준(최고기술보유국 대비)]

(임상 건수 기준, 단위 : 건)

출처: 줄기세포치료제 개발 및 규제동향 2014, 식약처(2014.4)

출처: Frost&Sullivan, Analysis of the Global Stem Cell Market(2014)

출처: KISTEP, 연도별(2010년, 2012년 2014년) 기술수준평가 보고서 50

0 100 150

135 39

25 21 13 13 7 7 4 4 9

미국 한국 중국 스페인 이스라엘 인도 독일 파나마 말레이시아 영국 기타

구분 제I상 제I/II상 제II상 제II/III상 제III상 합계

미 국 32 48 44 2 9 135

한 국 12 16 5 3 3 39

중 국 2 15 4 3 1 25

연도 2013 2014 2015 2016 2017 2018

매출액(십억달러) 40.0 49.8 62.5 75.8 93.3 117.7

성장률^(%) - 24.4 25.5 21.3 23.1 26.1

0 0

5 10 15 20 25 30

25 40 60 80 100 120 140

2013 2014 2015 2016 2017 2018

연평균 성장률(′13~′18) : 24.1%

매출액 성장률

매출액(단위 : 십억달러) 성장률(%)

구분 바이오 전체 줄기세포 분야

기술수준(%) 기술격차(년) 기술명 기술수준(%) 기술격차(년) 2014^년 77^.9 4^.5 줄기세포 분화·배양기술 84.8 2.4

줄기세포 치료기술 85^.0 3^.0

줄기세포 관련 키워드로 검색(Scopus DB 이용) 줄기세포 관련 키워드로 검색(Thomson Innovation DB 이용) [연도별 논문수 순위 변화 (′06∼′15)] [연도별 특허수 순위 변화(′06∼′15)]

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

9위 9위 9위 8위

7위 7위 7위 7위 6위

4위 4위 4위 4위 4위 4위 4위 4위 4위 4위

5위

(5)

BIO ^Trend

5) 한국 줄기세포 연구의 문제점과 한계성

우리나라는 지난 10여년 동안 줄기세포 연구개발의 괄목한 성장에도 불구하고 몇가지 문제와 한계성을 내재하고 있다.

우선, 세포치료제 개발분야의 선도적 역량이 있음에도 불구하 고 대부분의 개발기관이 영세한 벤쳐기업이 주체가 되어 국내 품목허가에 머물러 있는 상황이다. 협소한 국내시장을 벗어나 글로벌 진출을 위한 대규모 해외임상을 위한 제도적·금전적 한계의 극복이 필요한 시점이다. 또한 미국이나 일본등과 같 은 줄기세포 선도국가에 비해 연구개발 자금이 전적으로 국가 에 의존하고 있고 규모 역시 연간 1,000억 내외에 머물러 있 는 상황으로 년간 5조원이상을 투자하는 미국에 비해 절대적 열세에 머물러 있는 상황이다. 또한 줄기세포 연구개발비용의 분배 역시 줄기세포 기초~산업화에 이르는 전주기 분야에 투 자하는 구조로서 일본과 같이 전체예산의 60~70%를 역분화 줄기세포 연구개발에 집중하는 것과는 달리 급속히 변화하는 연구동향을 대처하기 어려운 형국이다. 또한 세포치료제 개발 과정에 관련된 다양한 법과 규제등으로 인해 신속한 연구개발 을 통한 치료제 개발의 어려움도 존재한다.

2. 한국 줄기세포치료제 개발의 발전방향

1) 줄기세포치료제 개발의 다양성 필요

줄기세포는 지난 10년 동안의 노력으로 상용화가 실현되었 으나 1세대 세포치료제로서 안전성 확보를 우선적으로 염두 한 치료제로서 개발되어 기존의 치료제나 치료법을 대체할 수 있는 확실한 효력을 나타내는 기술혁신이 절실히 요구된 다. 최근 생체이미징 기술과 단일세포 분석기술등을 통해 투 약된 세포치료제의 작용기작 해석을 통한 치료적 능력을 제 고할 수 있는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 생체내에 이미 존재한 체내줄기세포 활성화 유도를 위한 연구도 필요한 연 구개발 분야이다. 특히, 차세대 고기능성 세포치료제라고 인 식되는 전분화능 줄기세포를 활용하여 특정 치료용 분화세포 로의 전환을 통해 개발할 수 있는 세포치료제 개발의 확대는 향후 세포치료제의 의학적 활용을 위해서는 반드시 해결해야 하는 과제이다. 현재 국내 세포치료제 연구개발은 일부의 질 환에 국한되어 있어 외국의 다양한 질환으로의 확대에 비해

잠재적 발전가능성에 취약한 부분이 존재하므로 이 분야의 연구개발 투자 확대가 필요한 시점이다.

2) 타 개발분야와의 융합을 통한 발전방향이 필요 줄기세포는 불과 10년만에 바이오 분야의 대부분에서 연구 재료로 활용될 정도로 급속한 확산이 이루어지는 연구분야이 다. 최근에는 그동의 2차원적 배양 수준에서 3차원 배양기술 의 발전으로 세포단위가 아닌 인체의 조직과 장기를 모사할 수 있는 오가노이드 기술, 간, 심근 및 신경세포등 다양한 분 화세포를 활용한 신약스크리닝과 이를 활용한 체외 독성평가 기술 및 유전자 가위기술등을 활용한 유전자치료기술 등 다 양한 바이오융합기술을 통해 새로운 연구분야외에도 신규 산 업창출이 가능한 상황으로 전개되고 있다. 따라서 급속한 환 경변화를 대처할 수 있는 제도적 전략수립과 이를 지원할 수 있는 다양한 투자방안이 모색되어야 한다.

3) 혁신적 제도개선과 글로벌 네트워크 요구 줄기세포 치료기술은 그동안 신약개발과는 상이한 치료제 개 념이므로 안전성이 담보될 수 있다면 신속한 상용화 전략의 수립이 무엇보다도 필요하다. 일본의 경우 올해 세계 줄기세 포 치료제 개발시장의 석권을 위해 조기승인제도 등 재생의 료 법률개정을 통해 통상 치료제 개발기간을 최소 3.5년이 상을 단축할 수 있는 획기적 제도개선을 진행하고 있고 미국 은 안정적 인간 배아줄기세포 연구활성화를 위한 연방정부의 규제폐지와 최초의 배아줄기세포 임상시험승인을 EU 국가 들 역시 재생의료 및 세포치료기술 개발과 상업화를 위한 프 로젝트 선정 및 지원계획 발표 등 줄기세포 연구와 산업 촉진 을 위한 다양한 활성화 전략과 동시에 투자촉진 방안을 수립 하여 집행하고 있다. 따라서 우리나라도 세계적 흐름에 맞는 체계적·안정적 줄기세포 연구지원 및 신속한 실용화 촉진을 위한 국가차원의 전략적 법률·규제 개선이 요구되어 진다.

또한 절대적 연구투자비용의 격차를 해소할 수 있는 정부와 민간주자 확대 및 벤쳐기업 창업지원 등의 산업활성화 전략 이 동시에 필요하다.

재생의료를 국민이 신속하고 안전하게 치료받을 수 있도록 시책의 종합적인 추진에 관한 법률(의원입법)

2013년 4월 26일 성립, 5월 10일 공포, 시행

재생의료연구개발부터 실용화까지 시책의 종합적 추진 도모

안전한 재생의료를 신속하고 원활하게 많은 제품을 보다 빠르게

재생의료등 안전성확보법

(2013년 11월 20일 성립, 11월 27일 공포, 2014년 11월25일 시행)

재생의료 등의 안전성 확보 등을 도모하기 위해 재생의료 등의 제공기관 및 세포배양 가공시설에 대한 기준을 새롭게 수립

약사법 개정법

(2013년 11월 20일, 11월 27일 공포, 2014년 11월 24일 시행)

재생의료 실용화에 대응할 수 있도록 재생의료 등 제품의 특성을 포함한 승인, 허가 제도를

신설하기 위해 개정수행

자유진료 임상연구 제조판매

세포배양가공에 대해 의료기관에서 기 업으로 외부위탁을 가능하게 함

재생의료 등 제품의 특성에 대한 조기승인 제도 도입

재생의료 등의 리스크에 대응하는 3단 계의 제공기준 및 계획 신고 등의 수속, 세포배양 가공시설의 기준 및 허가 등의

수속을 정함

환자에의 설명과 동의, 사용의 대상자에 관한 사항의 기록, 보존 등 시판 후

안전시책 신속성

안전성

[일본 재생의료 관련 제도개선]

줄기세포 연구는 치료제 개발을 중심으로 지난 10여년 동안 급속한 발전이 이루어졌으며 국내의 경우 신속한 개발과 인허 가 시스템의 도움으로 세계 최초로 상용화를 실현하는 등 치료 제 개발 분야의 선도적 역량을 발휘해 왔다. 많은 세계적 산업 동향 리포트나 미래예측 보고서에 따르면 줄기세포 치료제 시 장은 매우 낙관적 전망을 예견하고 있으며 관련 시장도 연평균 20%이상의 고도성장 산업으로 규정하고 있다. 그동안의 많은 임상연구를 통해 줄기세포 치료제의 안정성이 어느정도 확보 되었다고 할 수 있으며 최근에는 매우 다양한 융복합연구를 통 해 줄기세포 연구개발의 영역확대가 급속히 진행되고 있다. 이 제 우리나라는 그동안의 구축한 다양한 인프라와 제품개발 분 야의 글로벌 리더로서의 확실한 위치를 선점하기 위한 국제신 뢰도 구축에 노력을 기울여야 한다. 또한 다양한 기초-원천연

구를 통해 안전성을 담보로하는 치료능력이 우수한 차세대 세 포치료제 개발을 진행해야 할 것이다. 정부와 민간은 연구개발 과 산업화 촉진을 위한 법률적·제도적 개선을 위한 노력과 적 극적 투자를 통한 글로벌 세포치료제 개발을 위한 노력이 필요 하다. 세포치료제 산업은 파급성이 큰 분야로서 치료제 외에도 신약스크리닝이나 독성평가기술 개발 그리고 연구개발에 소 요되는 다양한 소모성 재료의 국산화 등을 통한 신산업 창출을 위한 노력도 요구된다. 무엇보다도 차세대 우리의 먹거리 산업 으로 발전하기 위해서 경쟁국들의 예와 같이 혁신적 제도 개선 과 육성전략의 구축을 통해 신속한 상용화 절차의 수립이 필요 하다. 세포치료제는 분명 21세기 의학혁명의 중심이 될 것이라 는 점은 누구도 부인하지 못하는 연구개발 분야이다. 우리나라 가 세계줄기세포 치료의 중심이 되기를 희망한다.

3. 맺음말

(6)

/ 11 10 플라스미드 기반 바이오의약품 개발 방향

BIO

Tech- nologyⅠ

바이오의약품은 최근 바이오시밀러의 허가가 잇달으면서 국 내외에서 주목받고 있는 의약품 분야로 전세계 시장규모도 2015년 2000억불에서 2023년 6000억불까지 증가할 것으 로 전망하고 있다. 하지만 현재 바이오의약품 주요 제품 및 관련 특허는 대부분 다국적 제약사에 편중되고 있으며, 시장 점유에서도 오리지날 의약품으로써 독점적 지위를 누리고 있다. 물론 특허 만료와 함께 바이오시밀러 제품들이 시장으 로 속속 진입하고 있지만, 이 조차 경쟁이 심하고 오리지날 제품에 이어 최초로 승인을 받지 못한다면, 비록 제품개발이 성공한다 하더라도 시장에서 살아남기는 매우 어려운 것이 현실이다.

결국 2020년 바이오 7대 강국 실현을 목표로 전세계 바이오 의약품 시장의 패권에 도전하는 한국 의약품 업계의 입장에 서는 세계 선두권과 기술력이 차이가 있어 경쟁력과 원천기 술의 확보가 어려운 재조합 단백질치료제, 단클론항체 치료 제와 같은 기존 바이오의약품 분야에서 눈을 돌려 아직 시장 진입에 성공하지는 못했지만 원천기술개발을 통한 기술 경

쟁력 확보에 용이한 차세대 바이오의약품 플랫폼을 찾아 집 중적으로 제품개발에 투자를 한다면 국내에서도 세계 경쟁 력이 있고 주목받는 바이오의약품의 제품개발이 가능하리 라고 생각된다.

재조합단백질치료제와 단클론항체 치료제에 이어 차세대 바 이오의약품으로 주목받고 활발히 개발 중인 분야로는 유전 자치료제와 세포치료제가 있다. 최근 몇 년간 미국이나 유럽 에서 발매승인을 받은 유전자치료제 제품들이 속속 등장하 고 있고, 많은 유전자치료제 전문 바이오기업들이 주식공모 를 통해 자금을 확보하고 차세대 바이오의약품 시장에 적극 적으로 진입하고 있는 추세로 보아 이 분야의 폭발적인 성장 을 예상할 수 있게 되었다. 특히, 국내 바이오 기업이 세계 최초로 세포치료제 제품의 발매승인을 받은 사례들은 차세 대 바이오의약품 분야에서 국내기업들의 기술력 및 개발능 력은 세계 선두권이라는 것을 뒷받침 하고 있다. 본 기고에 서는 유전자치료제 중 하나인 플라스미드 기반 바이오의약 품의 특징 및 종류, 개발 방향등에 대해 소개하고자 한다.

새로운 형태의 바이오의약품 개발 필요

바이오의약품의 특징은 질병을 치료하는 대상물질이 체내에 존재하거나 체내에서 만들어 질 수 있는 물질이기 때문에, 기 존 천연물의약품 및 합성의약품과 비교해 보면 매우 안전하 고 효능이 우수하다는 장점을 가지고 있다. 현재 의약품시장 을 차지하고 있는 바이오의약품의 종류로는 백신, 재조합단 백질치료제, 단클론 항체치료제를 들 수 있다. 상기 바이오의 약품들은 생체와 유사한 환경에서 유전자로부터 만들어져야 하기 때문에, 제품의 대량 생산을 위하여 동물세포 배양을 이 용한 대량생물반응기 시스템을 이용한다. 특히, 대부분의 경 우 바이오의약품은 단백질 형태를 가지고 있어 3차 구조 및 정제 수율에 따라 활성 및 약효에 큰 영향을 주기 때문에 대 량 생산 공정 개발에 많은 노력과 비용이 투자되고 있으며, 공장에서 생체외 생산으로 인한 외래 오염물질에 의한 안전 성 우려는 항상 고려해야 된다. 결국 이와 같은 노력과 비용 은 고스란히 제품 가격에 반영되어 고가의 의약품 비용을 형 성하였고, 환자에게는 의료비 부담과 함께 국가에는 건강보 험재정 악화를 가져올 수 있게 되었다. 따라서, 이를 개선할 수 있는 새로운 형태의 바이오의약품의 개발이 필요하다.

플라스미드 기반 바이오의약품 정의

플라스미드 기반 바이오의약품은 항원 또는 치료물질을 발 현하는 플라스미드를 체내로 전달하여 생성된 단백질에 의 해 질병을 예방하거나 치료하는 차세대 바이오의약품이라고 정의할 수 있다. 일반적으로 알려진 바이오의약품은 단백질 형태의 의약품으로 이들을 생산하기 위해서는 단백질 즉 치 료단백질이나 단클론 항체를 코딩하는 유전자를 플라스미 드 형태로 생산용 동물세포내로 전달하게 된다. 이렇게 형질 전환된 동물세포를 대규모 생물반응기에서 대량 배양을 하 고, 배양액내 생성된 단백질이 복잡한 정제공정을 통해 고순 도 바이오의약품으로 탄생하게 된다. 여기서 흥미로운 사실 은 기존 바이오의약품 생산의 시초가 되는 물질이 플라스미 드라는 유전자인 것이고, 생산을 위해 사람 체내와 유사한 조건을 동물세포를 이용하여 구축했다는 점이다. 만일 플라 스미드를 동물세포가 아닌 사람에게 직접 근육내 세포에 전 달하게 된다면, 분자생물학 이론인 Central Dogma에 의하 면 체내에서 단백질이 생성되어 혈액내로 분비될 수 있다.

결국, 사람의 몸이 바이오의약품 공장의 거대 생물반응기와 같은 역할을 하게 되어, 치료단백질이나 단클론 항체를 저비 용, 고효율로 손쉽게 생산함과 동시에 투여하는 효과까지 가 질 수 있다. 이것이 플라스미드 기반 바이오의약품의 기본개 념이고, 만일 기존 바이오의약품이 백신이면 DNA 백신, 치 료단백질이면 DNA 기반 재조합단백질치료제, 단클론 항체 이면 DNA기반 단클론 항체치료제로 구분할 수 있다.

플라스미드 기반

바이오의약품 개발 방향

정문섭 | 진원생명과학(주) 연구소장

[그림 1_바이오의약품 종류]

 사람 몸에 있는 치료물질을 외부에서 만든 약 (기존 바이오의약품)

 사람 몸에 있는 치료물질을 사람의 몸에서 만든 약 (차세대 바이오의약품)

✚단백질의약품 ✚항체의약품 ✚백신

✚유전자 치료제 (플라스미드 기반 바이오의약품)

[그림 2_플라스미드 기반 바이오의약품 정의]

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BIO TechnologyⅠ

플라스미드는 DNA로 구성된 원형의 고분자물질로 구조와 형태가 상대적으로 안정하고 단순하기 때문에 유전자전달체 로 가장 상업화하기 용이한 장점을 가지고 있다. 플라스미드 는 근육이나 진피내에 투여되면 세포막을 통과하여 핵으로 이 동한 후 세포내 염색체에 삽입되지 않고, 핵내에 단독으로 약 30일간 존재하다가 자연스럽게 소실되기 때문에 유전자 도입 된 세포의 유전적 변형 우려가 없고, 30일 이후에 반복투여가 필요하기 때문에 제약사들이 의약품으로 개발하기에 적합한 특성을 보유하고 있다.

플라스미드 기반 바이오의약품의 장점은 앞서 언급하였듯이 기존 바이오의약품과 달리 한번 투여로 치료물질이 30일 정 도 지속적으로 생성되기 때문에, 최근 바이오의약품의 주요 연구개발 방향인 지속성 제품의 특성을 보유하고 있다. 또한, 대장균 발효를 이용한 플라스미드 대량생산공정은 이미 수십 년전부터 개발되었으며 최근에는 단기간 생산 가능한 고순도 고수율 공정이 잘 확립되어 있어 개발 제품별로 추가적인 공 정개발이 거의 필요 없으며, 생산 원가적인 면에서도 기존 바 이오의약품 대비 경쟁력이 탁월하다. 이점이 플라스미드 기반 바이오의약품이 기존 바이오의약품을 위협할 수 있고 경쟁할 수 있는 큰 장점 중 하나이다.

또한, 기존 바이오의약품은 보관과 배송시 역가 및 활성 소실 가능성이 높아 유효기간이 짧은데 비해, 플라스미드는 자체의

구조 및 형태적 안정성으로 인해 장기보관이 가능하고, 특히 -20도 이하 냉동 보관시 5년 이상 장기간 안정성이 유지되고 있으며, 4도에서도 안정성이 우수하여 배송시 cold chain이 일시적으로 깨지더라도 문제가 되지 않아 제품의 수요자 접근 성이 매우 우수하다.

단, 상기와 같은 플라스미드 기반 바이오의약품의 장점을 보 유하기위해서는 전기천공전달법이라는 체내전달법을 반드시 이용해야 한다. 전기천공전달법은 투여부위에 전극을 꽂아 1 초 내외의 일시적으로 일정한 전류를 흘리게 되면, 투여부위 주위의 세포막에 일시적인 구멍이 생성되고 바로 복구되는데, 이때 투여부위 조직의 손상 없이 구멍사이로 플라스미드를 세 포내 다량 전달할 수 있는 특징을 가지고 있다. 원래 전기천공 전달법은 in vitro 연구에서 세포의 유전자 형질전환연구에 이 용되어왔고, 화학항암제 체내 전달법으로 연구되었으나 제품 으로는 개발되지 못하였다. 전기천공 전달법과 유사한 Gene gun 유전자 전달법이 있지만, 이 방법은 일반적으로 일정 전 압을 투여부위 조직에 가하기 때문에 조직의 손상이 심하여 염증이 잘 나타나고, 또한 비록 유전자가 세포내에 다량 전달 되었더라도 세포 손상으로 유전자 발현이 증가하지 못하는 단 점을 가지고 있다. 일반적으로 전기천공 전달법을 이용하여 유전자를 전달하면, 직접 주사로 전달한 것에 비해 1000배 이 상의 유전자 발현량이 증가하는 특징을 가지고 있다.

앞서 서술한바와 같이 플라스미드 기반 바이오의약품은 주 성분으로 플라스미드라는 DNA 유전물질을 이용하는 유전 자 치료제 중 하나이다. 이러다 보니 비록 치료물질을 생성하 는 목적으로 유전자를 이용하지만, 유전자를 세포내 대량으 로 전달했다는 점만으로도 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률’에 저촉될 수 있어, 국내에서 유사한 의약품을 개발하는데 제약 이 있었다. 생명윤리 및 안전에 관한 법률에서는 유전자치료 제 활용분야에서 서술된 ‘유전질환의 교정 및 유전적 변이를 일으킨다는 점’이 생명윤리적인 측면에서 논란의 소지가 있다 고 판단하여, 암이나 에이즈와 같이 생명을 위협하는 질병에 대해서만 제품 개발이 가능하게 하여 국내에서 플라스미드를 이용하여 단순히 유전물질을 전달하는 의약품을 개발하는데 제한이 있었다. 하지만, 최근 정부의 규제개혁의지와 국내 유 전자치료제 개발사들의 적극적인 요청으로 생명윤리법 개정 안 국회를 통과하였다. 앞으로는 미국이나 유럽과 같이 플라 스미드 기반 바이오의약품과 같은 신약개발이 국내에서도 확 대될 것이다. 이와더불어 개발사나 연구자들은 생명윤리라는 보수적인 개념을 유념하면서, 플라스미드 기반 바이오의약 품의 안전성과 약효를 보다 체계적이고 광범위하게 검증하고 강조하면서 제품개발을 확대해 나가야 할 것이다.

앞서 기술한 플라스미드 기반 바이오의약품의 우수한 장점 에도 불구하고, 아직 다국적 제약사들의 활발한 제품개발이 이루어지지 않고 있는 것이 현실이다. 그 주된 이유는 플라스 미드 기반 바이오의약품의 의학적, 과학적 잠재성과 성공가 능성은 높지만 아직 임상연구를 통한 확실한 개념증명 사례 가 많지 않기 때문으로 볼 수 있다. 또한, 역사적으로는 1990 년대 말부터 플라스미드를 이용한 유전자치료제의 개발이 있었고, 그 당시 다국적 제약사들의 큰 관심이 있었지만, 전 기천공전달법과 같은 높은 유전자 전달 효율의 체내전달법 이 개발되지 못하여 임상 효능적인 측면에서 다소 실망스러 운 결과가 있었다. 이런것들이 다국적 제약사들의 플라스미 드 기반 유전자의약품의 투자 및 개발을 주춤하게 하는 원인 으로 볼 수 있다. 하지만, 최근 플라스미드 기반 바이오의약 품의 종류 중 DNA 백신 제품들이 후기 상업화 임상연구단계 에 진입하였고, 우수한 임상적 개념증명을 보이고 있어, 수년 내에 첫 번째 제품의 출시 기대가 커지고 있으며, 점차 DNA 기반 재조합단백질 치료제, DNA 기반 단클론 항체치료제로 그 개발 영역이 확대될 가능성이 높다. 따라서, 2016년은 국 내 관련 바이오기업들이 이에 대한 철저한 대비와 준비가 필 요한 중요한 시기라고 생각된다.

플라스미드 기반 바이오의약품의 장점 플라스미드 기반 바이오의약품의 당면과제

[그림 3_전기천공 체내 전달 원리] [그림 4_전기천공 체내 전달법에 의한 발현량 증가]

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BIO TechnologyⅠ

플라스미드 기반 바이오의약품 중 제품화에 가장 근접한 개발 단계를 보이는 분야가 DNA백신이다. DNA백신은 질병을 일 으키는 병원체의 항원을 직접 체내에 접종하는 것이 아니라, 항원을 생성하는 유전자를 플라스미드에 탑재하여 체내에 접 종하는 백신이다. 이렇게 체내에서 생성된 항원은 중화항체를 생성할 뿐만 아니라, 항원 특이적 살상T세포를 유도하여 질병 의 예방과 치료를 동시에 할 수 있는 특징을 가지고 있다.

DNA 백신 중 질병의 치료에 초점을 둔 DNA 백신은 최근 전세 계 의약품개발 R&D의 주요 분야 및 면역치료제 중 하나이기도 하다. 치료 DNA백신은 항원에 대한 광범위 면역반응 유도가 가 능하고, 다기능 T세포 면역반응을 매우 효과적으로 유도할 수 있기 때문에, 제품화 성공시 블록버스터 의약품으로 자리매김할 수 있는 잠재성이 있다. 현재 이 분야로 개발되고 있는 DNA백신 제품에는 자궁경부 전암 치료용 DNA백신이 3상 임상연구에 진 입하였고, 만성B형간염 DNA백신은 2상 임상연구를 진행 중이 고, 만성C형간염 DNA백신은 2상 임상연구를 준비하고 있다.

질병의 예방에 초점을 둔 DNA백신은 기존 백신형태로는 개발 에 한계가 뚜렷한 에볼라나 메르스와 같이 치명율이 높은 신변 종 감염병 질환의 예방에 적용되고 있다. 특히, 올해 국내 보건 위기상황까지 몰아 넣었던 메르스 감염병을 예방하는 백신은 전 세계적으로 DNA백신 형태가 유일하게 전임상 개발 단계를 성 공적으로 마치고 미국 FDA의 임상승인을 받아 1상 임상연구에 진입하였다. 또한, 에볼라 예방 DNA백신도 미국 FDA의 임상 승인을 받고 현재 1상 임상연구를 진행중으로 다른 형태의 유전 자 백신(아데노바이러스 전달체, MVA 전달체, VSV 전달체)과 예방 및 안전성 부분에서 비교평가가 진행 중에 있다. 신변종 감염병 질환 예방용 DNA 백신은 국민의 안전 및 국가보건, 더 나아가 세계보건위기에 적극적으로 대응하기 위한 수단으로 공 공성이 강조되며 백신의 국가 비축을 위해 개발되고 있다.

플라스미드 기반 바이오의약품 임상개발 사례 및 전망

플라스미드 기반 바이오의약품의 향후 국내 연구개발 전략

[그림 5_DNA 백신의 원리]

[표 1_백신과 기존 백신과의 비교]

[그림 6_메르스 DNA백신 매커니즘]

기존백신 (Old paradigm) DNA 백신 (New Paradigm)

안전성

감염성 병원체 약독화 또는 사멸 형태

감염성 병원체 대표적 항원 의 유전자 접종

고 감염성/병원성 질환 백신 의 경우 안전성 우려

에볼라, 메르스, AIDS, 말라 리아 등 고감염성질환 백신 가능 (병원성 우려 없음)

면역반응기전/

백신종류 주로 항체 형성/예방용 백신

항체 형성 뿐만 아니라 살상 T세포에 의한 면역반응/예방 용과 동시 치료용 백신

생산/보관 반드시 냉장보관 상온에서도 장기보관 가능 장기간(6개월)의 제조 필요 단기간(1개월)내 제조 가능

대상 적응중 주로 감염성 질환 예방 감염성 질활 뿐만 아니라 암/

자가면역질환등 예방 및 치료

특히 최근 미국 국방부가 적극적으로 에볼라 및 메르스 DNA 백신의 투자 및 공동연구개발에 참여하고 있는데, 이는 자국 병력의 안전 뿐만 아니라 자국민의 보건 안전에 시급성을 가 지고 철저히 대비하고 있다는 점을 보여주고 있다. 또한 미 국방부관련 연구기관들은 개발 성공 가능성이 높은 제품만 선별하여 투자하는 관행으로 미루어보아 이들 DNA 백신들 의 제품화 가능성은 어느 때 보다도 높다고 볼 수 있다.

만일 상기와 같이 DNA백신 개발이 차질없이 진행된다면, 현 재 3상 임상단계 및 감염병위기 사전 대응용 백신으로 개발 되고 있는 제품들이 많이 있어, 빠르면 2017년 늦어도 2019 년에는 DNA 백신 제품들이 발매되어 시장에 진입할 수 있을 것으로 전망된다.

일반적으로 바이오의약품을 성공적으로 개발하기 위해서는 핵심 개발기술의 안전하고 확실한 확보가 기업에는 매우 중 요하다. 핵심 개발기술에는 제품 자체의 원천기술, 생산공정 기술, 제형 또는 체내전달기술로 나눌 수 있다. 하지만, 국내 바이오기업 뿐만아니라 해외 바이오기업조차도 상기 3가지 기술을 모두 보유하여 개발중인 곳은 매우 드물고, 각각의 기술들이 각 분야별로 매우 전문적인 기술이기 때문에 한 기 업이 처음부터 모든 기술을 원천 개발하여 보유하기란 한계 가 있는 것이 사실이다.

그렇다고 우수한 제품 원천기술을 보유한 바이오기업이 나 머지 기술들을 보유하지 못했다고 개발을 포기하거나, 그 기 술들을 시간이 들더라도 직접 개발한다면, 비록 언젠가는 제 품개발에 성공할지 몰라도 글로벌 경쟁력과 글로벌시장 선 점을 통한 바이오의약품 강국의 길은 요원할 것이다. 특히, 요즈음과 같이 의약품 및 그 근간 기술이 하루가 다르게 개 선되고 급변하고 있는 시점에서, 자신의 국내 기술만으로 글 로벌 의약품을 개발할 수 있다는 국내 바이오기업들의 생각 과 이를 위한 정부의 연구개발지원은 수정할 필요가 있다고 생각된다.

따라서, 국내 바이오기업들이 자신의 부족한 부분을 이미 최

고의 기술을 보유한 해외 바이오기업들과 상생 협력하면서 의약품을 개발할 수 있는 환경이 국내에 정착이 되어야 비로 소 글로벌 경쟁력과 글로벌시장 선점이 가능하리라 생각된 다. 그렇지 않으면 자칫 토종 기술로 글로벌 제품을 개발한 다는 미명 아래 개발기간, 국가 연구비 및 민간투자비를 상 당히 쓰고도 제대로된 글로벌 블록버스터 바이오 의약품을 개발할 수 없을 가능성이 높기 때문이다.

이런 면에서 본다면, 현재 세계 선두권과 기술력의 차이가 크지 않은 플라스미드 기반 바이오의약품 분야가 국내 바이 오기업 및 의약품개발 업계에게는 2020년 바이오 7대 강국 실현으로 전세계 바이오의약품 시장의 패권에 도전하는 유 력한 분야가 될 수 있을 것으로 전망된다.

Biopharmaceuticals-A Global Market Overview.

Industry Experts. 2013년 7월

성장과 복지를 위한 바이오미래전략. 미래창조과학부 보도자료. 2014년 7월

Electroporation delivery of DNA vaccines:

Prospects. Current Opinion in Immunology. 2013 년 23:421-429

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/ 17 16 항암면역세포치료제 개발의 난제와 해결방안 제안

BIO

Tech- nologyⅡ

항암면역세포치료제 개발의 난제와 해결방안 제안

황유경 | (주)녹십자랩셀 세포치료연구소장

바이오 시장의 새로운 가능성, 세포치료제

바이오 의약품이 의약품시장의 성장을 이끌고 있는 기술 요인으로는 합성의약 품에 비해 임상 1상에서의 성공확률이 2.5배 정도 높고, 타겟이 개발 초기에 밝혀져 후보물질 발굴과 정이 필요 없으며, 합성의약품 개발 실패의 주요 원인인 활성 대사체와 관련된 독성도 없다는 점일 것 이다. 기존 의약품 개발이 거의 한계에 이른 상황에서 새로운 돌파구로 인식되는 분야가 바로 세포치 료제이다. 세포치료 분야는 현재까지 태동기 상태로서 원천기술 확보와 기술선점이 가능해 임상 시험 진입 시 국제 경쟁력 우위선점이 가능하며, 세계적으로 연구초기/중기단계에 머물고 있는 분야가 많 아 효과적인 연구투자로 국제적 선두권 도약 가능성을 높일 수 있다.

항암면역세포치료제 개발의 가능성

세포치료제 분야에서 항암, 면역세포 이용은 세계적으로도 주요한 분야로 인 정받고 있다. 2014년, cancer immunotherapy drugs은 미국에서 $41.0 billion시장을 형성하였으며, 이는 전체 oncology drug market의 약 50% 이상을 차지하고 있고, Cancer immunotherapy R&D는 미국을 선두주자로 중국, 독일, 영국, 중국 등 전 세계적으로 많은 제약회사들에서 진행 중이다. 항암 면역치료법 기술 분포를 살펴보면 절반 이상이 항체를 이용하고 있으나, 세포치료 분야 역시 13%를 차지하고 있으며, 특히 전체 세포치료 분야 중 항암 면역세포 분야가 압도적 우위에 있다.

[그림 1_세포치료제 중 면역세포 및 항암 적응증 비율 분석]

출처: Cell Trials, 2015

31% 32% 41%

12% 12%

8%

4%

3%

3%3%4%3% 7%

29%

11%

12%

4%

7%

2%2%1%

47%

13%

4%2% 3%

MSC total (90) immune cells total (140) BM MNC (38) adipose SVF (12)

skin cells (fibroblasts, keratinocytes) (7) cord blood MNC (9)

T-cells total (45) DC (41) CIK (15) NK cells (17) T-regs (5) TIL (10) lymphocytes DLI (3) unknown immune cells (2) tumor cell line (2)

cancer (133) neurology (39) muskuloskeletal (40) cardiovascular (26) skin diseases / defects (14) liver diseases (9) eye diseases (8) diabetes (9) pulmonary (12) infections (9) other

major cell types Immune cells (140) Indications

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BIO TechnologyⅡ

[그림 2_세계 종양/암 제약 시장 규모 및 성장 분석]

[그림 3_항암 면역치료법 기술별 분포 및 국가별 회사 수]

[표 1_국내 세포치료제 허가 현황]

출처: Allied Market Research, 2015

출처: LSN Company Database, 2014, 녹십자랩셀 재구성

27% 54%

13%

6%

Cancer Immunotherapies by Technology Type

Monoclonal Antibodies Cytokine and Immunomodulation Cell Therapy

Other

Cancer Immunotherapy Companies by Originating Countries

Number of Companies

China Germany

United Kingdom Canada

Netherlands France

Switzerland Sweden Israel Australia Denmark

South Korea 228

34 30 29

24 21 20 16 12 12 11 10 10

국내외 항암 면역세포치료제 개발 동향

세포치료제와 같은 첨단 바이오의약품은 오랫동안 글로벌 big pharma의 주목 을 받지 못하고 있었지만, 최근 미국을 중심으로 CAR-T에 의한 면역세포의 항암 효능이 입증되면서 면역세포를 이용한 항암 적응증 개발은 다시 부활하고 있다. 노바티스(Novartis)가 펜실베니아 대학 이 개발한 혈액암에 대한 자가 T 세포치료 기술을 독점 계약하면서 기업의 참여는 활발하게 진행되고 있다. 노바티스 이외에도 지에스케이(GSK), 비엠에스(BMS), 화이자(Pfizer) 등 주요 제약사가 참여하 고 있으며, Kite Pharma, Juno Therapeutics, Celgene 등이 선두 그룹을 형성하며 세계 시장을 이끌 고 있는 상황이다.

국내 세포치료제는 중소기업 중심으로 주로 세포보관, 세포배양 및 조작기술 개발에 주로 참여하고 있으며, 세포치료제 기술은 약 80% 가량이 연골 혹은 피부재생 치료제에 국한되어 있다. 허가받은 세 포치료제 대부분은 줄기세포치료제이며 항암 면역세포치료제는 매우 적다. 국내에서는 1세대 항암 면역세포치료제로 크레아젠이 개발한 수지상세포치료제, 이노셀(현, 녹십자셀)이 개발한 간암에 대한 자가 활성 T 림프구 치료제 등이 시장에 나와 있으며, 그 뒤를 이어 NK 세포치료제, CAR-T 세포치 료제 등이 개발되고 있다. 해외와 비교하여 보았을 때 CAR-T와 같은 T cell에 집중하는 미국, NKT 가 상대적으로 많이 개발되는 일본에 비하여 국내는 NK 세포치료제에 개발이 집중되어 있는 편이다 (녹십자랩셀, 차바이오텍, 박셀바이오 등).

출처: KFDA

순번 업체명 제품명 분류 대상질환 허가 일자

1 세원셀론텍 콘드론 자가 연골세포 무릎연골결손 2001.01.30

2 테고사이언스 홀로덤 자가 피부각질세포 피부화상치료 2002.12.10

3 테고사이언스 칼로덤 자가 피부각질세포 피부화상치료

당뇨병성족부궤양 2005.03.21

4 엠씨티티 케라힐 자가 피부각질세포 피부화상 치료 2006.05.03

5 크레아젠 크레아박스

- RCC주 자가 수지상세포 전이성 신세포암 2007.05.15

6 이노셀

(녹십자셀) 이뮨셀-LC주 자가 활성화

T림프구 간암 2007.08.06

8 차바이오앤

디오스텍

하이알그라프트

쓰리디 자가 피부섬유아세포 당뇨병성 족부궤양 2007.09.14

9 세원셀론텍 알엠에스 오스론 자가 뼈세포 국소 골형성 촉진 2009.08.26

10 차바이오앤

디오스텍 오토스템 자가 최소조작 지방세포 피하지방 결손 2010.02.01

11 안트로젠 퀸셀 자가 최소조작 지방세포 피하지방 결손 2010.03.26

12 에스바이오

메딕스 큐어스킨 자가 섬유아세포 여드름 치유과정에 수반된 함몰된

흉터부위 개선 2010.05.11

13 차바이오앤

디오스텍

엘에스케이

오토그라프트 자가 피부각질세포 피부화상치료 2010.09.17

14 에프씨비파미셀 하티셀그램 -

에이엠아이

자가 골수유래 중간엽줄기세포

급성심근경색환자에서

좌심실구혈율 개선 2011.07.01

15 메디포스트 카티스템 동종 제대혈유래

중간엽줄기세포

골관절염 환자(ICRS grade IV)의

무릎 연골결손 치료 2012.01.18

16 안트로젠 큐피스템 자가 지방유래

중간엽줄기세포 크론병으로 인한 누공 치료 2012.01.18

17 코아스템 뉴로나타알주 자가 골수유래 중간엽줄기세포 루게릭병 진행속도 완화 2014.07.30

USA

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BIO TechnologyⅡ

[표 2_국내 항암 면역세포치료제 임상 현황]

출처: KFDA

순번 신청자 승인일 시험제목 단계 제품명

1 동남권원자력

의학원 20151119 위암을 대상으로 한 근치적 위절제술을 받은 진행성 위암환자에서 자가유래 수지 상세포(Dendritic Cell) 투여에 대한 면역반응 및 생존율에 관한 연구.

연구자

임상시험 수지상세포 주사

2 차의과학대학교

분당차병원 20150716 재발성 상피성 난소암 환자에서 항암화학요법 및 면역세포치료제 The Autologous Killer Cell 병합요법의 안전성과 유효성 연구

연구자 임상시험

TheAutologousKillerCell (차바이오텍)

3 서울아산병원

(이규형) 20150513 불응성 급성골수성백혈병에서 반일치 조혈세포이식 단독 또는 이식 후 동종유래 공여자 자연살해세포 투여의 유효성과 안전성 평가를 위한 무작위 비교 임상연구

동종유래 공여자 자연살 해세포(NK)

4 대전성모병원

(박석영) 20150120 진행성비소세포폐암환자에서1차치료로서표준2제항암치료와자가증폭활성화자연살 해세포및림프구(ANKL)병용요법의유효성평가를위한제2상임상시험

EBIH (자가증폭활성화자연살

해세포및림프구)

5 동남권원자력

의학원 20151119 위암을 대상으로 한 근치적 위절제술을 받은 진행성 위암환자에서 자가유래 수지 상세포(Dendritic Cell) 투여에 대한 면역반응 및 생존율에 관한 연구.

연구자

임상시험 수지상세포 주사

6 국립암센터 20140321 표준 치료에 실패한 진행성 고형암에서 human telomerase reverse transcriptase (hTERT) 특이적 자가 유래 CD8+ T 세포 면역치료요법의 제 1상 임상시험

연구자

임상시험 터티앤티셀

7 제이더블유

크레아젠㈜ 20140314 근치적 절제술을 받은 간세포암(Resectable Hepatocellular Carcinoma ) 환자를

대상으로 대조군과 크레아박스 투여군의 유효성과 안전성 비교평가 연구 임상3상

크레아박스-HCC (자가혈액유래수지상세

포)

8 박셀바이오 20131016 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자에서 수지상세포 치료의 안전성과 유효성 평

가를 위한 제 1/2상 임상연구 1상 Vax-DC/MM

9 경북대학교병원

(탁원영) 20130830 간동맥화학 색전술 치료를 받은 절제불가능한 간세포암 환자에서 면역치료의 안전 성 및 예비 효과 탐색 연구

연구자

임상시험 크레아박스-HCC

10 분당차병원 20130613 재발된 교모세포종 환자에서 면역세포치료제 The Autologous Killer Cell 투여 후 치료적 안전성과 유효성을 관찰하기 위한 연구자주도 1/2상 임상시험

연구자

임상시험 TheAutologousKillerCell

11 삼성서울병원

(성기웅) 20130422 자가조혈모세포이식후재발한고위험고형종양환아에서반일치동종조혈모세포이식후 자연살세포주입에대한연구

연구자

임상시험 MG4101(녹십자)

12 서울아산병원 20130118 불응성 급성백혈병에서 반일치 조혈세포이식 후 공여자 유래 자연살해세포 투여 - 제1-2a상 임상연구

연구자

임상시험 공여자 NK세포

13 분당차병원

(조경기) 20111017 교모세포종 (GradeIV) 환자에 대한 수지상세포 면역 치료 연구자

임상시험 크레아박스-BC

14 (주)녹십자 20100316 악성 림프종 또는 진행성, 재발성 고형암 환자에 대한 MG4101(Immune cell based

Allogenic NK cell)의 정맥투여에 대한 연구 임상1상 MG4101,NK세포

15 제이더블유

크레아젠㈜ 20100225 수술적 및/또는 비수술적 치료를 받은 간세포암 환자를 대상으로 대조군과 크레아

박스-에치씨씨(자가유래 성숙화 수지상세포) 투여군의 유효성과 안전성 비교 평가 2상 크레아박스-HCC

16 (주)바이넥스 20090507

비소세포폐암 환자에서 수술로 종양을 완전 절제 후 보조항암화학요법(cisplatin / vinorelbine)을 완료한 환자군을 대상으로 온코백 주사(Onco-Vac Inj.) 투여 임상 연구

1/2상 온코백(Onco-Vac), 수지상세포

(이규형) 20090123 혈액암또는고형종양환자에서HLA-반일치가족공여자조혈세포이식후진행/재발한기 저악성질환의치료를위한공여자자연살해세포투여임상연구

연구자

임상시험 공여자자연살해세포

18 제이더블유

크레아젠㈜ 20080926

TNM 병기 I기 ~ IIIC기이며 수술적 및/또는 비수술적(경피적 에탄올 주입법, 고주 파열 치료술, 간동맥 화학색전술) 치료를 받은 간세포암 환자에 크레아박스-에치 씨씨 를 투여하여 안전성 및 유효성을 평가

1/2a상 크레아박스-HCC

19 (주)바이넥스 20080820

재발성 및 절제불가능한 진행성 대장암 환자에서 FOLFOX-4표준화학치료법 단독 투여군과 FOLFOX-4표준화학치료법과 TKCell(자가유래활성화림프구) 병용투여군 의 안전성 및 유효성 평가

2상 티케이셀주사

20 (주)바이넥스 20080820

재발성 및 절제불가능한 진행성 위암 환자에서 FOLFOX-4표준화학치료법 단독투 여군과 FOLFOX-4표준화학치료법과 TKCell(자가유래활성화림프구) 병용투여군의 안전성 및 유효성 평가

2상 티케이셀주사

21 (주)바이넥스 20070904 전이성 위장관암 환자에 대한 RFA치료와 TKCell(자가 유래 살해 세포)의 병행치료

에 대한 유효성 및 안전성 평가 2상 티케이셀주사

(정몽준) 20070518 반일치 가족 골수이식 후 발생할 수 있는 암/백혈병 재발이나 착상부전을 예방하 기 위한 공여자 자연살해세포의 투여

연구자

임상시험 공여자자연살해세포

항암면역세포치료제 개발의 난제

그러나 항암면역세포치료제의 개발에는 장밋빛 미래만 있는 것은 아니다. 우선 항암제의 임상 연구는 그 평가 변수로 종양반응 외에도, 무질병 생존기간, 무진행 생존 기간, 전체 생 존 기간 등 생존기간에 대한 평가가 주요 지표로 사용됨에 따라 상당한 기간의 추적 관찰을 필요로 하 게 된다. 또한 임상 디자인이 복잡하고, 다양한 암종에 대하여 평가 방법이 다양하며, 환자의 상태, 기 존 치료 약물과의 병용 등에 따라 매우 큰 규모의 여러 임상들을 필요로 한다. 실제로 미국 덴드리온 (Dendreon) 社의 프로벤지(PROVENGE) 허가 과정에 소요된 임상 연구만 하여도 임상 3상에 4건, 총 913명의 환자를 대상으로 실시하였다.

[표 3_미국 덴드리온 社의 프로벤지 임상 연구 규모]

출처: FDA Study # Study

type

Primary Study

Endpoints Study Design Population

Product, Dosage, Route of Administration, and

Schedule

# of Subjects Status

D9902B P3 OS

Placebo- controlled, double-blind, multi-center, randomized (2:1)

Asymptomatic or minimally symptomatic metastatic CRPC

Sipuleucel-T or placebo.

With a minimum of 20 x 10^6 CD54+ cells/dose, i.v. at Weeks 0, 2, & 4

512 (341 Sipulecel-T:

171 Placebo) Closed

D9901 P3

TTP OS was not a pre-specified

endpoint

Asymptomatic metastatic CRPC

127 (82 Sipulecel-T:

45 Placebo)

Complete

D9902A P3

TTP (OS revised

secondary endpoint following

analysis D9901)

Asymptomatic metastatic CRPC

98 (65 Sipulecel-T:

33 Placebo)

Complete

P-11 P3

Time to Biochemical failure (PSA ≥

3ug/mL)

Non-metastatic prostate cancer with PSA progression following radical prostatectomy

With a minimum of 3 x 10^6 CD54+ cells/dose, i.v. at Weeks 0, 2, & 4.

revised dose to 20 x 10^6 CD54+ cells in Dec 2003.

Optimal single booster dose at time of PSA progression.

176

Closed to accural,

with ongoing

follow- up for secondary

endpoints

PB01 P2 Safety

Open-label, multi-center, salvage

Metastatic CRPC subjects of placebo arm of D9902B with objective disease progression

APC8015F (prepared from cryopreserved PBMC's).

Minimum of 3x10^6 CD54+ cells/dose, i.v. at Weeks 0, 2, & 4

113 Closed

그렇다면 막대한 비용이 투자되는 임상단계는 어떻게 지원되고 있는 것일까? 세계적으로 초기 임상 연구에 대한 연구비는 매년 10억 달러를 상회하고 있으며 특히 미국을 중심으로 집중 투자되고 있다. 주요 국가의 바이오 투자 비중 추이를 살펴보면, 주요 선진국들은 바이오 경제시대를 대비하고 미래 성장 동력 확보 및 기술경쟁력 강화를 위해 국가적 차원의 바이오 분야 육성정책을 강화하고 지

줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망 등

2015 Vol.4 No. 04

04 BIO Trend

10 BIO Technology Ⅰ

16 BIO Technology Ⅱ

24 BIO Technology Ⅲ

28 BIO Focus Ⅰ

38 BIO Focus Ⅱ

46 BIO Opinion

56 BIO News

38

줄기세포와

줄기세포치료제의 이해

BIO

Trend

줄기세포 치료제 개발 동향 및 미래전망

BIO Trend

BIO Trend

안전한 재생의료를 신속하고 원활하게 많은 제품을 보다 빠르게

BIO

Tech- nologyⅠ

플라스미드 기반

바이오의약품 개발 방향

BIO TechnologyⅠ

BIO TechnologyⅠ

BIO

Tech- nologyⅡ

항암면역세포치료제 개발의 난제와 해결방안 제안

BIO TechnologyⅡ

BIO TechnologyⅡ

04 ^{BIO Trend}

28 ^{BIO Focus} ^Ⅰ

38 ^{BIO Focus} ^Ⅱ

56 ^{BIO News}

BIO ^Trend

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