5.2 생산공정과 밸리데이션
5.2.1 밸리데이션의 정의 및 개요
– 생물학적 제조 공정 밸리데이션 가이드라인
• 2003년 KFDA에서 제시
• 의약품의 제조에 적용되는 시설(facility), 시스템
(system), 장비(equipment) 및 공정(process) 등이 목 적에 적합한 기능을 발휘하여 일관성 있는 제품이 생 산될 수 있도록 밸리데이션의 실시 시기, 방법 및 절 차를 규정
– 밸리데이션 (validation)
: 어느 특정한 공정, 방법, 기계 설비 또는 시스템이 미 리 설정되어 있는 판정 기준에 적합한 결과를 얻는다 는 것을 검증하고 이를 문서화 하는 것
5.2.2 밸리데이션의 발전 배경
– 밸리데이션의 역사
• 1970년대까지 FDA에서는 최종 제품의 품질 검사만 통과하면 의약품의 판매에 제제가 없었음
• 1970년대 LVP (large volume parental preparation) 수액 제제에 의한 사망 사고 반복
• 조사 결과 멸균 공정에서 문제점 발견 제조 공정 전반에 대한 품질을 확보해야 하므로 1987년에 전체 공정에 대한 밸리데이션 가이드라인 제정 발표
• 현재는 WHO, FDA, EU, ASEAN이 개정된 GMP에서 밸리데이션 규정
• 우리 나라는 2004년부터 일반의약품을 포함하여 밸 리데이션을 확대 시행 중
5.2.3 밸리데이션의 목표
– 의약품 밸리데이션의 중요성
• 공산품은 사용 중 불량품이 생기면 바꾸면 되지만, 의약품을 투여 후 부작용이 생기면 목숨을 담보해야 한다
– 전 공정에 대해 밸리데이션을 해야 하는 이유
• 최종 생산품에서 샘플 채취로 불량품의 존재 여부를 100% 확인할 수 없다.
예) 0.1%가 오염된 10,000개의 완제품에서 20개를 무균 시험할 때 이 로트가 통과할 가능성은 98%이 다.
– 밸리데이션의 과정
5.2.4 밸리데이션의 원칙 및 종류
5.2.4.1 밸리데이션의 원칙 – 의약품 제조에 필요한 4M
– 밸리데이션이란
• 4M의 기준을 만들고 시험을 계획(protocol)하여 시 험실시(testing) 해서 문서화(documentation)하는 것
Protocol: 합격 수준과 공정/설비에 적용될 시험 등 을 규정한 계획서
밸리데이션은 단계적, 논리적, 체계적, 비용 효율성 이 있어야 한다
– 밸리데이션을 위해 점검해야 할 사항
• GMP등 규정을 만족하는지 점검
• 기존 시스템이 밸리데이션이 적합한지 점검
• 만족하는 시스템을 갖추기 위해 보충할 부분에 대한 표준작업지침서(Standard Operating Procedure;
SOP) 작성
• 전사적인 교육 및 훈련
• 모든 것을 기록으로 보존
– 밸리데이션을 통해 기대되는 결과
• 원료의약품: 순도, 결정성, 입자도, 용해도, 교차 오염 등 방지
• 완제품: 함량의 균일성, 생물학적 동등성, 무균성, 무 진성, 발열물질의 부재 등
– 문서화
• 밸리데이션 결과를 검증하고 그 결과를 문서화 해야 한다 문서화된 증거를 정리, 보관
5.2.4.2 밸리데이션의 종류
– 크게 장비 밸리데이션(equipment validation)과 공정 밸리데이션(process validation)으로 분류
1) 장비 밸리데이션(equipment validation)
• 설치 적격성 확인 (installation qualification: IQ) – 승 인된 요구 규격에 따라 제작, 설치 되었는지 점검
• 가동 적격성 확인 (operational qualification: OQ) – 설계대로 예측된 작용 범위 내에서 가동하는지 점검 2) 공정 밸리데이션(process validation)
• 전체 공정에 대한 밸리데이션
5.2.5 밸리데이션의 절차
– 제품의 개발이 완료되어 제품을 생산하고자 할 때
* URS: user requirements specification
5.2.5.2 설계적격성평가(DQ) 수행
– 신규 장비에 대한 사용자의 요구 규격이 체계적으로 작성되고 이에 따라 제작될 수 있도록 수행
* F&DS: 기능 및 디자인 규격서
– 설계적격성평가 보고서 (design qualification report) 작성
• 설계적격성 평가 및 설계 위험 분석의 수행 결과를 요약 정리한 것
• 설계위험분석 (design risk analysis)
설비, 장비 및 시스템의 설계에 대한 잠재적인 위 험 요소 분석
GMP의 4M (manufacturing, Men, Method, Materials) + 1E (Environment) + Finished
Product의 품질 및 안전 측면에서의 잠재적인 위 험 요소를 분석, 평가하여 위험요소를 제거하는 데 이용
5.2.5.3 설치적격성평가(IQ) 및 운전적격성 평가 수행
– GMP 공장에 설치하고자 하는 설비, 시스템 및 제조장 비의 설치 및 운전의 적절성 평가
– 방법
• 설치 및 운전성 평가 계획서 (IQ & OQ plan) 작성
• 설치 적격성 평가 프로토콜 (IQ protocol) 작성
• 운전 적격성 평가 프로토콜 (OQ protocol) 작성
• 설치 적격성 평가 보고서 (IQ report) 작성
• 운전 적격성 평가 보고서 (OQ report) 작성
5.2.5.4 성능적격성평가(PQ) 수행
– 운전적격성평가에 이상이 없으면 승인된 프로토콜에 따라 성능적격성평가 실시
– 평가 결과 부적합 시에는 원인을 분석하고 시정조치 실시하여 완료 보고서 제출
5.2.5.5 공정밸리데이션(Process validation) 수행
– PV 수행 전에 공정 최적화 (Process Optimization) 수 행 허용 기준 설정
– 공정밸리데이션 실시 허용 기준을 만족한다면 본 생산 실시
5.2.8 PAT(Process Analytical Technology; 공정분석 기술)과 밸리데이션
완제품 평가에 의한 품 질 관리 (QC)
Validation + QC
Validation + PAT + (QC)
– PAT: 제품 생산에 있어 제조 공정을 실시간으로 모니 터하고 제어하는 것
– PAT의 목적
• 실시간으로 공정을 분석하고 적절하게 제어 함으로 써 더욱 일관성 있는 제품을 생산
– PAT의 모식도
– PAT의 장점
• 기존의 방식(QC)은 중간제품 또는 최종제품에 대해 검사 후 적부 판정 최종 결과가 나올 때 까지 품질 상태를 알 수 없다 (실험 종류에 따라 상당한 시간 소 요될 수도 있음). 또한 부적합 판정을 받을 때 상당한 원자재 등 자원과 에너지 낭비 초래.
• PAT의 경우 주요 단위 공정을 실시간 모니터링 공 정이 미리 설계된 공정을 벗어날 때 프로그램에 의해 수정 시간 절약, 부적합 판정에 따른 원자재 낭비 최소화
– PAT 시스템을 적용하기 위해서는 많은 기술적 발전이 필요