The Mechanism of Anticonvulsive Effect of the Rhizoma of Gastrodia Elata in Pentylenetetrazole Treated Rats

(1)

펜털렌테트라졸 투여 흰쥐에서의 천마의 항경련 작용기전

허 근^ * 김진숙 • 권태혐 • 김정애 • 용철순 * 하정희* * 이동응**

영남대학교약학대학. * 의과대학 , ** 동국대학교자연과학대학 (Received February 11. 1998)

Keun Huh*, Jin-Sook Kim, Tae-Hyub Kwon, Jeoung-Ae Kim, Chul-Soon Yong, Jeoung-Hee Ha* and Dong-Ung Lee**

College o f Pharmacy, Gyongsan 713-749

*College o f Medicine, Yeungnam University, Taegu 705-035

**College o f N a tu ra l Science, Dongguk University, Kyongju, Kyongbuk 780-714

Abstract— Gastrodia elata (GE) is a oriental medicinal herb which has been used traditionally for the treatment of various brain diseases including convulsion and epilepsy. In order to examine the mechanism of anticonvulsive effect, we treated the methanol extract of GE {500mg4^g. P.O) to the pen

tylenetetrazole (PTZ)-induced convulsive rats. Methanol extracts of GE siginificantly inhibited (35%) the convulsion state as well as the level of lipid peroxidation (25%) in the brain. The ether fraction of methanol extracts among the others effectively inhibited in vitro lipid peroxidation dose dependently (5.

OX 10~®-^2.0X 10'^g/m/). The scavenging effect on hydroxy radicals was found in all the fractions of eth

er. butanol, and dichloromethane. These results suggest that the anticonvulsive effect of GE is pos

sibly due to the antioxidative effects of the active components in GE.

Keywords □ Gastrodia elata, anticonvulsant, antioxidant, oxygen radical scavenging.

천 마(지)ft. Gastrodia elata B/wme)는 난 초 과(Orchi- daceae)에 속 하 는 약 용 식 물 로 뿌 리 와 잎 이 없 으 며 같 색 을 띄 고 있 다. 푸 른 엎 이 없 으 므 로 엽 록 소 의 특 수 기 능 인 광 합 성 이 이 루 어 지 지 않 을 뿐 만 아 니 라 생 장 에 필 요 한 영 양 소 를 뿌 리 에 서 흡 수 하 지 못 하 고 자 신 에 기생 하 는 곰 광 이 (Arm illarea M ellea)가 생 산 하 는 영 양 소 에 에 너 지 공 급 을 의 존 하 는 특 이 한 식 물 이 다. 이 와 같 은 특 이 한 성 상 을 띄 고 있 기 때 문 에 오 래 전 부 터 관 찰 대 상 이 되 었 으 며 천 마 의 근 경 을 건 조 한 것 은 신 농 본 초 경 에 상 품 으 로 수 록 되 어 있 어 오 래 전 부 터 상 등급 약 제 로 이 용 되 어 지 고 있 다. 천 마 는 거 풍 진 경 의 효 과 가 있 으 므 로 간 질, 중 풍 등 난 치 성 신 경 질 환 에 치 료 약 제 로 민 간 과 한 방 에 서 이 용 되

• 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전화) 053-810-2814 ( 팩스) 053-811-3871

어 지 는 약 용 식 물 이 다 . 천 마 는 뇌혈 류장 에 에 기 인 된

질 환 ® 신 경 쇠 약;* 간 질,® ® 치 메 *® 등 뇌 신 경 질 환 을 게 선 하 는 효 과 가 있 음 이 여 러 연 구 진 에 의 헤 서 실 험 적 으 로 확 인 한 연 구 보 고 는 있 으 나 그 유 효 성 분 의 확 인 이 나 항 경 련 효 과 틀 나 타 내 는 작 용 기 전 에 대 헤 서 는 아 직 미 해 결 의 분 야 가 많 이 남 아 있 다. 간 질, 처 매 현 상 등 과 같 이 뇌 조 직 의 퇴 행 성 기 능 장 에 로 초 래 되 는 질 환 들 의 병 태 생 리 현 상 돌 은 활 성 산 소 종 의 생 성 과 분 헤 기 구 의 조 절 능 이 상 실 되 어 질 때 잔 존 하 는 과 량 의 활 성 산 소 종 들 이 뇌 조 직 중 의 불 포 화 지 방 산 을 과 산 화 시 켜 세 포 막 외 손 상 을 유 도 하 는

oxidative stress 유 도 과 정 과 밀 접 한 관 계 를 갖 고 있 옴 이 여 러 연 구 진 에 의 해 서 밝 혀 지 고 었 다 . 끄 그 러 므 로 이 연 구 에 서 는 천 마 를 m ethanol, ether, butanol, di- chloromethane으 로 추 출 한 분 획 을 이 용 하 여 항 경 련 작 용 기 전 을 항 산 화 작 용 과 관 련 시 켜 검 토 하 고 자하 였 다.

330

(2)

천마의 항경련 및항산화작용 331

실험방법 감 압 농 측 하 고 CH sClj분 획 으 로 하 였 다.

재료및시약

천 마 는 시 중 에 서 구 입 한 것 을 물 로 씻 어 먼 지 등 을 제 거 하 고 건 조 한 것 을 마 쇄 하 여 사 용 하 였 다. Pentylen- tetrazole(PTZ) 등 외 모 든 시 약 은 sigma사 제 품 을 사 용 하 였 으 며 methanol 과 다 른 용 데 들 은 특 급 품 내 지 는 일 급 품 을 재 증 류 하 여 시 •하 였 다.

천마성분의추출

성 분 분 획 의 추 출 은 일 반 적 으 로 널 리 활 용 되 고 있 으 며 서 울 대 학 교 천 연 물 연 구 소 에 서 표 준 엑 스 시 료 제 조 법1 0으;로 제 시 한 방 법 에 따 라 시행 하 였 다(Scheme I).

실 험 에 시 •용 한 천 마 는 시 중 에 서 구 입 한 것 을 먼 지 등 의 부 착 물 을 제 거 할 목 적 으 로 세 척 한 후 건 조 하 여 사 용 하 였 다. 건 조 된 천 마 를 분 말 로 하 여 1 k g당 3 /의

m ethanol을 가 한 다 음 70-C에 서 5시 간 간 격 으 로 3회 반 복 추 출 하 고 여 과 하 여 m ethanol 분 획 을 얻 고 농 측 하 였 다. 여 기 에 증 류 수 를 가 하 여 완 전 히 현 탁 시 킨 후 현 탁 액 에 ether 1 Z를 가 하 여 분 별 깔 대 기 에 서 3회 분 리 하 여 ether 분 획 을 얻 었 다. 남 은 여 액 에 150 m/의

n-butanol을 가 하 고 분 리 하 여 butanol 분 획 을 얻 고 이 분 획 을■감 압 농 측 하 였 다. Butanol 분 획 에 다 시

dichloromethane(CH2Cl2) 을 가 하 여 흔 함 한 후

C H2CI2로 이 행 되 는 부 분 을 분 별 깔 대 기 에 서 분 리 하 여

실험동울처치및경련유도

본 대 학 동 물 사 에 서 오 전 7시 에 전 등 이 켜 졌 다 12시 간 후 에 전 등 이 꺼 지 고 실 내 온 도 가 22°C 정 도 로 유 지 되 며 습 도 가 일 정 하 게 유 지 되 는 일 정 한 조 건 에 서 시 윽 한

150—200 궁의체 중 을 갖 는 Spraque-D aw ley계 의 흰 쥐

(웅 성 ) 를 실 험 동 물 로 고f용 하 였 다. 천 마 추 출 물 은 1%

carboxymethyl cellulose(CMC) 용 액 에 현 탁 시 켜

kg당 500 mg의 용 량 으 로 1일 1희 7일 간 esophagus

■needle을 사 용 하 여 경 구 투 여 하 였 으 며 , 대 조 군 은 같 은 방 법 으 로 1% CM C 용 액 을 경 구 투 여 하 였 다. 경 련 유 발 실 험 은 Giorgi 등 의 방 범*■"Ml 준 해 PTZ률 k g당 50 mg 되 게 피 하 주 사 하 여 경 련 발 작 을 유 도 하 였 고 경 련 상■

태 를 5단 계 로 구 분 하 여 관 찰 하 였 다(Table I) .

항경련효과

항 경 련 효 과 는 PTZ 투 여 후 의 경 련 발 작 발 현 시 간

(onset tim e), 경 련 지 속 시 간(duration of co n vu l

sion) , 희 복 시 간(recover time) 등 을 측 정 하 여 종 함 적 인 현 상 을 참 조 한 경 련 상 태 지 표 로 나 타 내 었 다. 또 한,

경 련 상 태 는 Roussinov 등 의 방 법 ^® 에 따 라 경 련 발 작 정 도 를 5단 계 로 구 분 하 여 각 단 계 에 서 발 생 하 는 경련 의 횟 수 의 곱 을 모 두 합 하 고 이 것 을 다 시 전 체 경련 횟 수 로 나 누 어 경 련 강 도 (severity)를 산 출 하 였 다.

Gastrodia Elata (600 g) Extracted with 80% Methanol

Residue Methanol extract (92 g)

Suspended in water Partition with ether

Scheme

Vol 42.

I

Residue (72 g)

Suspended in water Partition with butanol

Butanol extract (11 g) Suspended in water Partition with chloroform

Dichloromethane extract (3 g) 1. The fractionation of the rhizoma of Gastrodia Elata.

No. 3, 1998

E ther extract (22 g)

(3)

Fig.

Control PTZ PTZ+GE

Effect of Gastrodia elata methanol ext. on con

vulsion severity in PTZ-induced convulsion rat Methanol extract of GE (500 mg/kg, P.O) was administered daily for 7 days to rats. PTZ (50 mg/kg S.C) was injected 3hr after last ad

ministration of G.E. methanol extrats. Values are m e a n iS .E . for 7 animals.

*a) ： Significaltly different from PTZ (P<0.05) Severity： X(Degree of convulsion) x (Frequen

cy of convulsion for each degree) l/Total fre

quency of convulsion

루 고 복 합 적 인 반 옹 경 로 를 거 처 도 록 되 어 있 다. 이 와 같 은 뇌 신 경 계 의 질 환 에 대 해 서 많 은 연 구 진 에 의 해 서 연 구 가 계 속 진 행 되 고 있 으 나 대 부 분 의 경 우 확 실 한 병 태 생 리 학 적 기 전 이 아 직 밝 혀 지 지 않 고 있 어 뇌 신 경 계 질 환 치 료 제 개 발 도 많 은 어 려 움 이 있 다. 최 근 외 연 구 결 과 에 의 하 면 간 질, 처 매 및 파 킨 슨 씨 질 환 등 뢰 행 성 의 뇌 신 경 질 환 들 의 병 태 생 러 조 건 들 은 oxidative stress가 매 개 하 는 과 산 화 지 질 생 성 반 응 과 밀 접 한 상 관 관 계 가 있 다 는 사 설 이 밝 혀 지 고 있 어 관 심 을 갖 게 하 고 있 다.**^*®

본 논 문 에 서 는 인 위 적 으 로 경 련 발 작 을 유 도 한 동 물 모 델 을 이 용 하 여 간 질 의 병 태 생 리 학 적 기 전 연 구 및 치 료 제 로 서 의 이 용 가 능 성 이 있 는물 질 의 작 용 기 전 을 연 구 하 고 자 하 였 다.

경 련 을 유 발 하 는 인 자 로 잘 알 려 진 PTZ을 투 여 하 여 경 련 발 작 상 태 를 유 도 한 흰 쥐 에 서(Fig. 1) PTZ는 뇌 조 직 의 지 질 과 산 화 반 응 을 촉 진 시 켰 으 며 생 리 식 염 수 만 을 투 여 한 대 조 군 에 비 해 과 산 화 지 질 의 생 성량 도 20% 정 도 중 가 하 는 유 의 성 있 는 번 화 가 관 찰 되 었 다(Fig. 2). 이 는

PTZ에 의 한 경 련 발 작 의 유 도 는 지 질 과 산 화 반 옹 이 관 여 함 을 보 여 주 는 것 이 다. 천 마 의 methanol 추 출 물 을 7일 간 전 처 치 하 였 을 때 PTZ에 외 한 경련 발 작 외 지 속 시 간 과 회 복 시 간 및 경련 발 작 정 도 가 유 의 성있 게 감 소 됨 을 관 찰 하 였 다(Fig. 1, Table II). 더 욱 이 천 마 추 출 물 투 여 군 의 뇌 조 직 중 의 과 산 화 지 질 의 농 도 는 대 조 군 과 거 의 차

I. Pharm. Soc. Korea Table I —— Classification of signs shown in each degree

of convulsions Degree of

convulsion Signs

0 No signs

1 Paralysis and fibrillations 2 Rising forelimbs and convulsions 3 Weak jerking

4 Strong jerking and jum ping, shouting 5 Lasting of typical to n i«lo n ic seizure.

expire

과 산 화 지 질 함 량 측 정

과 산 화 지 질 함 량 측 정 은 O hkaw a""^등 의 방 법 에 준 해 조 직 마 쇄 균 질 액 일 정 량 에 8.1% sodium dodesyl sulfate. 20% acetate bufFer(pH 3.5) 및 0.8%

thiobarbituric acid(TBA) 용 액 을 가 해 95°C에 서 1 시 간 동 안 반 응 시 키 고 실 온 으 로 냉 각 한 다 옴 생 성 된 홍 색 의 T B A reactive substance를 n-butanol ： pyri- din e(15：l) 혼 액 으 로 이 행 시 켜 파 장 532nm에 서 흡 광 도 의 변 화 를 측 정 하 여 정 량 하 였 다. 과 산 화 지 질 의 함 량 은 단 백 1 mg당 malondialdehyde(MDA) 의 양 을

nmole로 나 타 내 었 다.

Hydroxyl radical scavenging 효 과 측 정

Hydroxyl radical scavenging 효 과 는 Halliwell^^

등 의 방 법 에 따 라 20 mM potassium dihydrogen phosphate-photassium hydroxide buffer(pH 7.4)

에 2.8 mM deoxyribose, 100 |iM ferric chloride, 104 |iM ethylenediaminetetraacetic acid, 1 mM hydrogen peroxide, 100 M-M ascorbate를 최 종 부 피 가 I m/되 게 가 하 여 1시 간 동 안 37T)에 서 반 응 시 켜 이 때 hydroxyl radical에 외 해 생 성 되 는 malondial- dehyde의 함 량 을 과 산 희 ;지질 함 량 측 정 법 과 동 일 한 방 법 으 로 측 정 하 였 다.

통 계 처 러

모 든 자 료 는 m e a n iS .E.로 나 타 내 었 고 student's

^^test로 유 외 성 검 정 을 수 행 하 였 으 며 p<0.()l과 p<0.05

수 준 에 서 판 정 하 였 다.

실 험 결 과 및 고 찰

뇌 신 경 조 직 은 대 단 히 정 밀 하 면 서 복 잠 하 게 구 성 되 어 있 으 며. 그 기 능 수 행 도 섬 세 한 단 위 기 능 들 이 조 화 를 이

GolslnAeou

(4)

tr 30 25 20 15 10

Fig. 2

CavtxxA F IZ F T Z M ^

- Effect of PTZ on lipid peroxidation in brain tis

sue homogenate Rats were administered methanol extract of GE (500 mg/kg P.O) daily for 7 days. Control was given only saline solu

tion with comparable volume to the methanol extracts by oral administration.

PTZ (50 mg/kg) was dissolved in saline and in jected by S.C.

Rats were sacrificed with decapitation after 30min the PTZ administration.

*a) significantly different from control (p<0.05)

*b) significantly different from PTZ-treated (p<0.05)

이 가 있 게

없 었 으 나 PTZ만 을 투 여 한 실 험 군 에 비 해 유 의 성 감 소 되 고 있 옴 이 관 찰 되 었 다(Fig. 2). 이 와 같 은 실 험 결 과 는 천 마 의 methanol 주 즐 물 중 에 는 뇌 조 직 에 서 PTZ에 의 한 과 산 화 지 질 의 생 성 을 억 제 적 으 로 조 절 하 는 성 분 이 함 유 되 어 있 음 을 암 시 하 고 있 다,

PTZ에 의 해 뇌 조 직 중 의 과 산 화 지 질 의 함 량 이 증 가 하 는 현 상 은 본 연 구 진 에 의 해 서 처 음 밝 혀 진 것 으 로 그 기 전 에 대 해 계 속 해 서 연 구 해 야 할 과 제 틀 부 여 하 였 다 고 본 다. 천 마 methanol추 출 물 을 일 주 일 간 경 구 적 으

Table II — Effect of methanol extract of Gastrodia data (GE) on PTZ-induced convulsion in

rat onset of con

vulsion (m in)

duration of con

vulsion (m in)

recovery time (m in)

Degree of con

vulsion

control ^- ^_ ^- 0

PTZ 17.3±2.1 1.5±0.7 30.5±3.2 4

PTZ+GE 20.1±1.5 1.2±0.5* 24.6±3.5* 2 GE (m ethanol extract of Gastrodia elata, 500 mg/kg P.O ) was adm inistered daily for 7 days to rats. PTZ was injected w ith 50 m g/kg doses by S.C after 30 m in the last oral adm inistration of GE as described in the experimental methods. The values are means±

S.E. for 7 anim als.

*p<0.05： significantly different from PTZ groups

9(0

0 d£

0s

&

0

Conentration (X # g /ir i)

Fig. 3 —— Effect of several fraction of m ethanol extract of Gastrodia elata on lipid peroxidation in brain tis

sue in vitro

O: dichloromethane fraction. ■ ； butanol frac

tion. A； ether fraction. ♦: m ethanol extract

*significantly different from control (p<0.05)

로 투 여 하 고 경 련 유 발 량 의 PTZ을 투 여 하 였 을 때 는 경 련 상 태 가 유 의 성 있 게 감 약 되 며 과 산 화 지 질 생 성 이 억 제 되 는 실 험 결 과 는 PTZ에 의 한 경 련 발 작 과 뇌 조 직 의 과 산 화 지 질 생 성 증 가 의 상 관 관 계 및 천 마 성 분 의 항 경 련 효 과 와 항 산 화 작 용 을 결 부 시 켜 검 토 하 는 계 기 를 부 여 한 흥 미었 는 연 구 결 과 라 고 생 각 된 다.

천 마 의 항 산 화 작 용 을 검 토 하 는 실 험 에 서 천 마 m e- thanol 추 출 물 이 in i«'tro에 서 지 질 외 과 산 화 반 응 을 억 제 하 는 것 을 확 인 한 뒤 이 m ethanol 추 출 분 획 을 표 준 엑 스 제 조 범 에 준 하 여 여 러 가 지 용 매 로 추 출 하 고

(Scheme 1), 뇌 조 직 의 hom ogenate가 들 어 있 는 시 험 관 에 천 마 의 각 추 출 분 획 을 각 각 첨 가 하 여 지 질 의 과 산 화 반 응 상 태 를 관 찰 한 결 과(Fig. 3), m ethanol e x - tract와 그 ether분 획 은 반 응 액 중 에 첨 가 한 농 도 에 비 례 하 여 과 산 화 지 질 외 생 성 을 억 제 하 고 있 옴 을 관 찰 할 수 있 었 다. 이 와 같 은 실 험 결 과 로 보 아 천 마 중 에 는 항 산 화 작 용 을 나 타 내 는 성 분 이 함 유 되 어 있 으 며 이 물 질 은 m ethanol에 용 출 되 어 지 고 ether분 획 으 로 이 행 되 어 지 는 성 질 을 갖 고 있 옴 을 알 수 있 었 다. 이 와 같 은 항 산 화 작 용 실 험 결 과 둘 은 PTZ유 도 경 련 발 작 정 도 가 천 마 외 m ethanol분 획 투 여 실 험 군 에 서 는 현 저 히 감 약 되 고 이 실 험 결 과 와 ether 분 획 전 처 치 가 P T Z성 경 련

model외 상 태 를 현 저 히 개 선 하 였 다 는 연 구 보 고 * 와 상

Vol. 42. No. 3, 1998

(5)

Fig. 4 The hydroxy radical scavenging effect of sev

eral fraction of methanol extract of Gastrodia e- lata

Each fraction added to the reaction mexture with 5.0x 10'®g/m/ concentration. C； control, M； methanol extract. E: ether fraction, B： bu

tanol fraction. D： dichloromethane fraction

**significantly different from control (p<0.01)

관 성 이 있 옴 을 시 사 해 주 고 있 다. 또 한 실 험 성 적 으 로 제 시 하 지 않 았 지 만 dichloromethane과 butanol분 획 외 경 우 도 4.5xl(T=g/m / 농 도 에 서 뇌 조 직 의 과 산 화 지 질 생 성 량 이 각 각 21% 와 47.5% 감 소 되 며 그 이 상 의 농 도 에 비 례 하 여 점 차 지 질 의 과 산 화 반 응 이 억 제 되 었 다.

일 반 적 으 로 항 산 화 작 용 은 free radical 의 소 거 작 용

(scavenging effect) 과 상 관 성 이 있 는 경 우 가 많 으 므 로 활 성 산 소 종 들 이 연 쇄 적 인 반 응 으 로 생 성 되 어 지 는 과 정 (02->~02-^H202^~0H) 외 마 지 막 생 성 물 이 며 가 장 강 력 한 활 성 을 지 니 고 있 어 서 oxidative stress에 외 한 조 직 손 상 과 정 에 서 대 단 히 중 요 한 핵 심 적 인 역 할 을 하 는 인 자 로 알 려 지 고 있 는 hydroxy radical에 대 한 천 마 성 분 의 소 거작 용 을 조 사 하 였 다(Fig. 4). M e

thanol extract는 물 론 ether, butanol 및 dichlo- romethane외 모 든 분 획 이 5x10 ®g/m/의 농 도 에 서 화 학 반 응 으 로 생 성 시 킨 반 응 액 중 의 hydroxy radical

외 양 을 20%에 서 최 고 34.3%까 지 감 소 시 켰 다. 이 상 과 같 은 실 험 결 과 들 을 종 합 하 여 볼 때 천 마 성 분 중 에 는 항 경 련 작 용 을 나 타 내 는 물 질 이 함 유 되 어 있 으 며 이 약 리 작 용 은 hydroxy radical의 소 거 작 용 등 으 로 oxida

tive stress 상 태 를 개 선 하 여 과 산 화 지 질 의 생 성 을 억 제 하 는 기 전 으 로 나 타 날 것 으 로 생 각 되 어 진 다.

이 외 에 도 천 마 외 butanol분 획 은 benzodiazepine

수 용 체 에 agonistic effect( 효 현 효 과 ) 를 나 타 내 는 성 분 들 이 함 유 되 어 있 으 며 이 성 분 이 항 경 련 효 과 를 나

타 낼 것 이 라 고 보 고 되 고 있 다.® 또 한 천 마 의 m e

thanol extract와 ether분 획 중 에 는 y-am inobu- tyric acid(G A B A) 룰 succinate로 분 해 하 는 효 소 인 뇌 의 G A B A -transam in ase활 성 을 억 제 하 는 인 자 가 함 유 되어 었 어 뇌 중 G A B A함 량 을 보 존 하 는 작 용 에 외 해 항 경련 작 용 을 나 타 낼 것 이 라 고 보 고 한 논 문 과 결 부 시 켜 볼 때^2« 천 마 중 에 는 free radical 소 거 인 자 와 더 불 어 G A B A함 량 을 보 존 하 는 성 분 및 benzodia

zepine 수 용 체 agonist등 외 성 분 들 이 함 유 되 어 있 옴 을 시 사 해 주 고 있 다. 이 와 같 은 연 구 결 과 돌 온 천 마 로 부 터 의 뇌 신 경 질 환 치 료 제 를 개 발 하 는 프 로 그 램 에 의 욕 적 으 로 참 여 케 하 는 고 무 적 인 연 구 분 위 기 를 조 성 하 는 계 기 룰 제 공 하 였 다 고 본 다.

이 결 과 에 이 어 천 마 로 부 터 유 효 성 분 을 단 리 하 고 활 성 을 검 색 하 는 과 정 에 서 prhydroxybenzealdehyde와 같 은 phen이성 화 합 물 에 서 유 의 성 있 는 실 험 결 과 를 얻 고 현 재 그유 도 체 들 에 대 한 약 리 작 용 을 검 토 중 에 있 다.

감사의 말씀

본 연 구 는 1997년 도 보 건 의 료 기 술 연 구 기 획 평 가 단 연 구 비 지 원(93-G7 및 97-EH4-0019) 에 의 해 수 행 되 었 으 며 이 에 감 사 드 럽 니 다.

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