서 론
1798년 Edward Jenner가 우형 천연두를 사람의 천연두(smallpox) 예방에 적용한 이래 예방 접종은 특정 감염원에 자연 감염 후 회복기에 얻어지는 특 이 면역 기전을 이용한 면역학의 원리를 인간의 건 강 증진에 적용한 가장 성공한 의학의 응용 분야로 질병과 관련된 항원을 이용하여 인체 내에서 질병 은 발생시키지 않으면서 방어적 능동 면역만 획득 하게 하는 수단이다. 또한 예방 접종은 비용 대비 효과 면에서도 매우 경제적인 수단이다. 그러나 백 신 접종의 증가로 인해 백신으로 예방 가능한 질병 의 발생이 감소하게 되자 오히려 사람들은 질병에 대한 관심보다는 질병을 예방하는데 사용되는 백신 에 대해 관심이 증가하게 되었고 이와 함께 백신과 연관된 것으로 생각되는 문제에 관해 더욱 많은 관 심을 갖게 되었다.
백신 접종 후 발생하였다고 보고되는 질병 중에 는 실제 백신에 의한 이상 반응도 있으나 우연히 발생해 백신과의 연관성이 확실하지 않은 경우도 많다. 백신과 관련되어 논의가 되는 자폐증, 다발성 경화증, 당뇨병, 영아 돌연사 증후군, 염증성 장 질 환 등은 연구 결과 후자에 속한 것으로 결론되고 있으나 논란 과정 중 많은 사람들에게 백신에 대한 잘못된 인식을 일으켜 백신 접종을 기피하게 만드 는 일도 있었다. 또한 일부 백신에 포함된 보존제 인 thimerosal에 관한 논의로 이것이 포함된 백신 접종이 기피되면서 백신으로 예방 가능한 질병의 증가가 우려되었다. 본 글은 최근에 나온 이에 관 한 문제들을 문헌을 통해 검토하고 이를 통해 적절 한 백신 사용의 중요성을 알기 위해 기술하였다.
백 신 에 포 함된 thimerosal에 관한 논의
1999년 6월 미국 FDA에서 thimerosal을 포함하 고 있는 백신을 접종 받은 영아의 경우 국가 지침 을 초과하는 양의 수은에 노출될 수 있다고 발표하 여1) 일부 백신에 포함되어 있는 thimerosal에 관한 논의가 시작되었다.
Thimerosal은 thiomersal 혹은 mercurothiolate라고 도 하며 한 병으로 여러 명에게 접종할 수 있는 백 신에 주로 사용되어 백신 주 배양시 세균의 성장을 예방하며, 세균의 오염을 막고, 항원이나 항체를 안 정된 상태로 유지시키기 위한 보존제로 1930년대부 터 약 60년 동안 백신에 포함, 사용되어 왔다2 ). 그 동안 인체에서는 피부 발진과 같은 매우 드문 과민 반응을 일으킬 수 있는 것으로 보고되어왔으며3 ～ 5 ) 그 외 특별히 보고된 이상 반응은 없었다. Thimer- osal은 DTaP, B형 간염, 일본 뇌염, 인플루엔자, 일 부 Haemophilus inf luenzae type b(Hib), 및 다른 몇 가지의 백신에 포함되어 있으며2 ) 홍역, MMR, 경 구용 폴리오, 황열, BCG 등의 생바이러스 백신, 일 회용으로 포장된 백신 및 주사용 폴리오 백신에는 thimerosal이 포함되어 있지 않다2 ).
백신에 포함된 thimerosal이 문제가 되는 것은 thimerosal이 수은을 포함한 보존제이기 때문으로 여기에는 ethylmercury 형태의 무게 당 49.6%의 수 은이 존재한다6 ). 1950년대 일본에서 처음으로 수은 중독에 관해 보고된 이 후 수은은 신경독성을 가진 것으로 확인이 되었고 이로 인해 수은의 조기 노출 에 관한 지침이 만들어졌다7 ). 백신을 통해 간헐적 으로 노출되는 thimerosal의 부산물인 ethylmercury 에 환경에서 장기간 노출될 수 있는 methylmercury 에 대한 지침을 적용하는 것에 대해 그 후 많은 논
백신에 포함된 T him er os al 및 백신과 관련된 논의들
김 경 효
이화여자대학교 의과대학 소아과학교실
란이 있었지만 일단 ethlmercury의 독성이 methyl- mercury와 비슷하다는 결론에 도달하였다8 ). 주로 어류에 존재하는 methylmercury는 약 50일 정도의 반감기를 가진다9 ～ 1 1). 수은에 가장 위험한 집단은 태아와 신생아이고 이들의 뇌가 수은에 가장 위험 한 장기여서 뇌에 축적시 문제가 된다2 ). 인체에 해 를 일으키지 않을 정도로 허용되는 수은 양의 기준 은 여러 기구에 따라 다르다. Environmental Protec- tion Agency에서는 하루 0.1 μg/kg이며 Agency for Toxic Substances Disease Registry에서는 0.3 μg/kg, FDA에서는 0.4 μg/kg를 하루에 허용한다. WHO에 서는 한 주에 3.3 μg/kg를 허용하고 있다8 , 12 ). Thi- merosal을 포함하고 있는 백신을 투여 받을 경우 ethylmercury에 대한 노출은 첫 6개월간 0～187 μg/
kg 정도이며2 ) 이 기간동안 접종 받는 백신 중 thi- merosal을 함유하고 있지 않은 백신도 많으므로 대 부분의 영아는 처음 6개월간 각종 지침에서 허용되 어 있는 양보다 적은 양의 수은에 노출된다8 ). DTP, B형 간염 및 Hib 백신을 1세 전에 각각 3회 맞을 경우 노출되는 수은의 양은 출생 12개월 내 WHO 의 허용 양을 초과하지 않고 많은 전문가들은 백신 에 포함된 thimerosal은 실지로 영아에게 해를 미치 지 않을 것으로 생각한다1, 2 ). 그러나 thimerosal이 포함된 여러 개의 백신을 동시에 접종 받을 경우에 는 50～62.5 μg의 수은에 노출될 수 있다13 ). 한편 WHO는 백신만을 통해서는 어떤 소아에게도 WHO 에서 허용한 것 이상의 수은이 투여되지 않았으나 어류를 많이 섭취하는 집단에서는 어류가 높은 농 도의 수은을 포함할 수 있으므로 허용된 양 이상의 혈중 수은 농도를 보일 수 있다고 하였다1).
결국 WHO는 효과적으로 사용될 수 있는 대체 제가 있게 되면 thimerosal의 사용을 중단할 것이나 현재 백신을 접종 받지 못한 소아의 경우 백신으로 예방 가능한 질병으로 사망하거나 합병증의 발생율 이 실제로 매우 클 수 있고 반면에 thimerosal의 부 작용으로 인한 위험율은 이론적인 것이며 불확실하 고 혹시 일어난다 하더라도 극히 낮을 것이므로 thimerosal이 포함되어 있더라도 필요한 경우 사용 을 하도록 권장하고 있다1). 그러나 WHO는 궁극적 으로 thimerosal이 포함되어 있지 않은 백신의 사용
을 목표로 하고 있다1).
백신의 보존제로 2-phenoxyethanol 등의 다른 화 학류의 사용도 검토되었으나 이는 thimerosal과 같 이 효과적이지 않은 것으로 보고되고 있다14 ). 또한 한가지 백신에서 보존제를 바꾸는 경우 이는 새로 운 제품 으로 다시 심사되어 인증되는 절차를 거쳐 야 하기 때문에 많은 시간이 걸릴 수 있다. 따라서 WHO는 한 병에 몇 가지의 백신을 혼합할 경우 보 존제로 사용되는 thimerosal의 양이 줄고 투여되는 수은 양이 감소될 수 있으므로 이를 적극 검토하고 있으며 다른 해결 방법은 백신을 일회용으로 포장 하여 thimerosal이 없는 백신을 만드는 것인데 이런 경우 많은 비용이 드는 문제가 있다. 만약 thimer- osal이 없는 백신이 제조된다 하더라도 이도 역시 새롭게 다시 허가받아야 한다.
FDA가 1999년 7월 1일 백신 제조 회사에 thi- merosal에 관한 문제를 제기한 이후1) 미국 소아과 학회와 미국 Public Health Service에서는 소아의 백 신에서 thimerosal을 제거하거나 줄이도록 하는 요 구를 하는 한편 HBsAg이 음성인 산모에서 출생한 영아의 경우 B형 간염 백신의 첫 접종을 생후 2～
6개월로 연기하도록 권유하였다1 , 15 ). 마찬가지로 European Agency for the Evaluation of Medical Pro- ducts는 가능한 한 빠른 시일 내에 영아와 어린 소 아를 위한 백신에서 thimerosal이 포함되지 않은 백 신이 사용될 것을 권장하였다3 ). 미숙아는 체중이 2.5 kg 이상 되고 40주의 재태 연령이 채워질 때 B 형 간염 접종을 하도록 권유하였다15 ). 그러나 HBsAg 양성의 산모에서 태어난 신생아의 경우는 B형 간염의 위험이 매우 크므로 출생 즉시 예방 접종을 실시하도록 하였으며16 ) HBsAg 검사를 산전 에 시행하지 않은 경우에도 역시 출생 즉시 백신 접종을 신생아에게 하도록 권유하였다15 , 16 ).
최근 FDA는 Merck Vaccine Division(West Point, Pennsylvania)에서 제조한 한가지의 항원으로 된 thimerosal이 없는 B형 간염 백신(Recombivax HB, pediatric)과4 ) SmithKline Beecham Biologicals(Rixen- sart, Belgium)에서 제조한 한가지 항원으로 된 thi- merosal이 없는 B형 간염 백신(Engerix-B, pediatric/
adolescent)을 허가하였다17 , 1 8 ). Engerix-B에는 백신
의 제조 과정에서 미량의 thimerosal이 함유되어 0.5 mL의 백신에 1 μg/kg 미만의 thimerosal이 포 함되어 있다. 그러나 그 양은 전에 비해 96% 이상 감소한 양이다15 ). 또한 Merck Vaccine Division의 thimerosal이 없는 Hib/hepatitis B 혼합 백신인 Comvax도 사용 가능하다15 ). 청소년과 성인에게는 thimerosal이 함유되어 있는 백신의 사용이 계속 추 천되고 있다. 최근에는 thimerosal이 없는 백신이 사용 가능함에 따라 CDC와 미국 소아과 학회에서 는 HBsAg 음성의 산모에서 출생한 영아도 B형 간 염 백신을 출생 후 가능하면 빠른 시일에 접종하도 록 다시 권유하였다15 ).
백 신 과 자 폐증 에 관한 논의
1998년 영국의 연구자들은 MMR 백신이 소아 자폐증과 관련이 있다고 보고하였다19 ). 설사, 복통 과 함께 언어를 포함한 발달 소실을 보인 12명의 소아들에서 MMR 백신은 이들의 장에 문제를 일으 키고 이로 인해 장에서 비타민과 영양소 흡수의 감 소를 가져와 자폐증과 같은 발육 질환을 일으킨다 는 것이다. 이 보고는 다른 여러 학자들에 의해 비 판되었으나2 0 , 2 1) 매스 미디어의 관심을 불러 일으켰
고2 2 ) MMR 백신의 안전성에 대한 의심으로 결국
영국에서 MMR 백신의 접종율 감소를 초래하였다
2 3 )
. 최근에 이들 연구자들은 다시 60명의 소아 환 자들의 예를 보고하였다2 4 ).
그러나 이와 같은 주장에 대해 이 주장은 임상 데이터로 밝혀진 것은 아니며 실제로 12명 중 4명 에서는 염증성 장 질환의 증상이 시작되기 전에 행 동적 문제가 나타났었다고 하는 등 많은 학자들의 반박하는 논문이 발표되었다. 핀란드에서 시행된 14년간의 전향적 연구에서는 약 300만 번의 백신 접종수 중 위장관 증상이 나타난 31명의 소아를 자 세히 관찰했는데 이들은 MMR 백신과 연관되어 나 타난 이상 반응을 10년 이상 관찰한 후 MMR 백 신과 성장 질환 혹은 염증성 장 질환은 관련성이 없다고 결론지었다2 5 ). 또한 MMR 백신 접종 후 위 장관 증상을 보였던 173례를 14년간 관찰한 바로 도 자폐증이 나타난 경우는 없었다고 보고하였다
2 6 )
. 스웨덴에서는 MMR 백신의 접종 후에도 자폐 증의 증가는 보이지 않았으며 자폐증의 유전적 요 인에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다2 7 ).
또한 1979년 이후에 출생한 293명의 자폐증 환 자를 대상으로 MMR 백신이 자폐증과 관련되어 있 는지에 관한 역학적 연구에서는 1988년 이후 시행 된 MMR 백신 접종과 자폐증과의 관계를 조사하였 는데 자폐증 환자의 점차적인 증가는 보이지만 MMR 백신과 연관된 증가는 보이지 않았으며 백신 접종 유무와 자페증의 발생과는 연관성이 없었다고 결론지었다2 8 ). 따라서 연구자들은 처음으로 자폐증 을 진단 가능하게 되는 시기나 행동 퇴행의 증상이 처음 발견되는 시기가 MMR 백신을 접종하는 시기 와 일치하므로 자폐증과 백신과의 연관성 문제가 제기되는 것으로 추정하였다. 최근 발표된 영국의 다른 보고에서도 1988년부터 1999년까지 자폐증으 로 진단된 12세 이하의 소아를 대상으로 자폐증의 년간 발생 빈도와 나이에 따른 발생 빈도를 조사하 였는데 지난 10년간 자폐증의 발생 빈도는 증가하 였으나 MMR 백신의 접종과 자폐증과는 연관이 없 음을 말하였다2 9 ). 미국에서도 1980년부터 1994년까 지 MMR 백신을 접종 받은 소아와 자폐증 환자와 의 연관성을 보았는데 이 기간 동안 자폐증으로 진 단 받은 소아가 1980년에는 100,000명 출생당 44명 에서 1994년에는 208명으로 증가하는 경향을 보였 으나 생후 24개월까지 예방 접종율은 72%에서 82
% 만 증가하여 MMR 백신의 접종과 자폐증과는 연관이 없다고 결론지었다3 0 ). 그러나 MMR 백신과 자폐증에 관한 논쟁은 아직도 계속되고 있으며3 1～ 3 5 ) 많은 임상의들은 이로 인한 백신 접종율의 감소와 질병의 증가를 우려하고 있다.
이상과 같은 역학적 연구 외에 한 연구에서는 염증성 장 질환과 자폐증을 갖고 있는 소아의 장에 서 백신주와 관련된 홍역 바이러스와 RNA를 검출 하였다는 보고가 있었으나3 6 ) 매우 민감하고 특이한 분자 생물학적 방법을 동원한 다른 연구들에서는 같은 결과가 확인되지 않아 MMR 백신과 염증성 장 질환 혹은 자폐증과는 관련이 없다는 이미 발표 된 많은 역학연구들의 결과를 입증해 주었다3 7 , 3 8 )
.
백 신 과 다 발성 경 화증 에 관 한 논의
다발성 경화증은 중추신경계의 만성 탈수초성 (demyelinating) 질환으로 수초(myelin)에 대한 자가 면역 반응이 그 병태 생리에 관여하는 것으로 생각 되나 정확한 원인에 관해서는 아직 확실한 바가 없 고 바이러스 감염 혹은 열성 질환이 일부 관여할 것으로 추측하고 있다3 9 , 4 0 )
. 이로 인해 몇가지 바이 러스 감염 외에도 바이러스 백신과 다발성 경화증 와의 연관성에 대한 추측이 보고되었다4 1 , 4 2 )
. 특히 1994년부터 B형 간염 백신이 다발성 경화 증을 유발하거나 혹은 이의 재발에 관여한다는 우 려가 프랑스에서 시작되어 B형 간염 백신 후 발생 하였다고 주장하는 다발성 경화증 환자에 대해 프 랑스 법원에서 이를 인정해주는 판결이 났고 이로 인해 프랑스 학교에서 청소년기 전에 기본 접종으 로 추천하던 B형 간염 예방 접종은 중단되게 되었
다4 3 ). 이러한 일련의 사건들의 진행은 백신과 다발
성 경화증간의 원인 결과에 대한 과학적 자료가 없 음에도 불구하고 일어났다.
그러나 유럽에서 시행된 643명의 재발된 다발성 경화증 환자들의 연구에서 B형 간염 백신, 파상풍 백신, 및 인플루엔자 백신과 다발성 경화증의 악화 와는 관련이 없음이 보고되었다4 4 ). 미국에서도 약 120,000명의 간호사들 중 192명의 다발성 경화증 환자와 645명의 대조군(534명의 건강인과 111명의 유방암 환자들)에 대한 연구에서 다발성 경화증의 발생과 B형 간염 백신의 접종과는 아무런 연관이 없음이 보고되었다4 5 ). 이탈리아에서는 199 1년부터 고위험군은 물론 신생아와 12세 소아에게 B형 간 염 접종이 의무적으로 시행되고 있는데 이에 관해 위험 대비 이득에 관한 연구를 시행하여 예방 접종 으로 인한 B형 간염의 예방 효과가 매우 크므로 이들에게 시행되고 있는 의무적인 B형 간염 예방 접종은 다발성 경화증에 대한 일부의 우려에도 불 구하고 계속 진행되어야 한다는 결론에 도달하였다
4 6 )
. 결론적으로 B형 간염 백신과 다발성 경화증간 의 관련성에 대한 모든 자료들을 검토한 결과 이러 한 일은 우연히 동시에 발생한 것으로 결론지어졌
고4 3 , 4 7 )
오히려 B형 간염에 대한 예방 접종만이 B 형 간염의 이환율을 감소시키고 만성적 합병증인 간경화와 간암으로의 진행을 예방하여 주므로 WHO에서는 계속적으로 B형 간염 백신을 사용하 도록 추천하고 있다4 8 ).
다발성 경화증과 인플루엔자 백신과의 관련성에 대해서도 무작위 이중 맹검 연구를 지난 10년간 시 행한 결과 다발성 경화증 환자에게 인플루엔자 백 신을 투여 시에도 질환의 재발이나 임상 양상의 악 화를 초래하지 않음이 규명되었다4 8 , 4 9 )
. 반대로 바 이러스 감염의 감소됨으로 인해 다발성 경화증의 악화 횟수가 감소됨이 알려졌다.
백신 과 소 아 1형 당뇨병에 관한 논의
최근의 동물 실험에서 백신이 I형 당뇨병의 발병 에 영향을 줄 수 있다는 가능성을 보고한 이후 여 러 가지 바이러스들과 함께 BCG 백신, Hib 백신, DPT 백신, MMR 백신, 폴리오 백신, 인플루엔자 백신 등의 예방 접종과 당뇨병과의 연관성에 대해 논란이 있었고 예방 접종이 당뇨병을 유발할 수 있 는 환경 요인이 된다는 보고가 있었다5 0 ～ 5 3 )
. 이에 대해 1형 당뇨병을 가진 부모에서 태어난 823명을 대상으로 전향적으로 시행한 한 연구에서 는 출생시, 생후 9개월, 및 2세에 췌장의 항 도세 포(islet cell) 항체를 조사하였는데 31명에서 2세에 항 도세포 항체가 발견되었으며 10명이 그 후 추적 에서 당뇨가 발생하였다고 하였고 이들을 비교할 때 예방 접종은 당뇨를 가진 부모에서 태어난 소아 의 당뇨병의 발생과 관련이 없었다고 보고하였다
5 4 )
. 또한 B 형 간염 백신이나 Hib 백신을 접종 받 은 소아에서 1형 당뇨병의 위험성이 증가하지 않는 다는 연구가 2000년 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy에서 보고되
었으며5 5 ) 백신을 받은 소아의 나이와 질병의 위험
율의 증가는 아무런 연관이 없다고 보고되었다5 5 ). 핀란드에서 행해진 백신의 안전성과 효과에 관한 연구에서도 함께 연구에 참여한 다른 연구자가 정 반대의 의견을 피력하였음에도 불구하고5 6 ) Hib 백 신을 받은 소아를 10년간 추적했을 때 1형 당뇨병
의 위험에 관해 백신과 당뇨병과는 의미 있는 연관 성이 없다고 결론 내려졌다5 7 ). 이중 B형 간염 백신 에 관해서는 백신을 받는 소아의 연령이 당뇨의 위 험과 연관이 있는지가 주요 논점이었는데 어떤 연 구자는 출생시 백신을 접종시 당뇨의 발병으로부터 보호되며 당뇨의 위험을 감소시키지만 나중에 접종 하면 위험을 증가시킨다고 하였으나5 8 ) 이는 동물 실험에서 행해진 것을 바탕으로 설명하는 것으로 그 증거가 매우 희박하며 실제 인간에서 일어나는 경우에는 백신 접종 시기 외에 많은 요인들을 함께 조사하여야 한다고 다른 연구자들에 의해 반박되고
있다5 9 ). 현재까지 B형 간염 백신 자체 혹은 접종
시기와 당뇨병의 이환율에 관해 보고된 역학 조사 는 많지 않다5 5 ). Hib와 B형 간염 백신에 관한 의문 에 대해 CDC와 4개의 보건 진료 기관들에서는 1988년부터 1997 년까지 보건 진료 기관들에서 태 어난 1000명 이상의 소아를 대상으로 후향적 연구 를 시행하였다. 이 연구에 참여한 보건 진료 기관 들은 연간 75,000명의 출생아를 포함한 600만명의 인구를 대상으로 Vaccine Safety Datalink project에 참여하고 있는데 여기서 미국의 7세 이하 소아 중 2～4%의 예방접종과 질병의 정보를 수집하였다.
252명의 당뇨병 소아와 768명의 대조군 소아를 조 사한 결과 백신과 당뇨병과는 어떤 연관성도 없음 을 확인하였다5 5 ). 또한 다른 보고에서는 소아 당뇨 병과 볼거리 백신과는 관련이 없음이 보고되었다
6 0 )
. 이 결과는 Hib와 B형 간염 백신 등 여러 백신 과 당뇨병의 연관성에 관한 일반인들의 우려를 완 화시키는 결과를 낳았다.
맺 음 말
가장 안전한 백신이 사용되기 위해서는 백신을 사용하면서 계속적인 감시와 주기적인 재검토가 필 요하다. 이를 위해서는 백신의 개발, 제조, 및 안전 성 검사에 많은 과학적, 인적 투자와 예산이 필요 하다. 또한 백신의 안전성에 관한 결정은 어떤 가 설이나 개인적 믿음, 혹은 단순한 관찰에 의해서는 안되며 반드시 과학적 근거에 의해서 이루어져야 할 것이다. 근거 없는 보도와 잘못된 판단이 백신
의 적절한 사용에 장애물이 된다면 그 동안 인류의 발전에 가장 빛나는 과학적 업적으로 여겨지는 백 신에 의한 혜택을 인류는 누리지 못하게 될 것이 다. 한편 충분한 과학적 증거가 나타나 질병과 백 신과의 연관성이 밝혀진다면 언제든지 백신의 사용 이 중단될 수도 있음을 우리는 그 동안의 백신의 역사를 통해 알고 있다.
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