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방사선치료 후 연하장애의 관리와 약물치료

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투고일: 2018년 6월 1일, 심사일: 2018년 7월 1일, 게재확정일: 2018년 7월 2일 책임저자:서한길, 서울시 종로구 대학로 101

(03080) 서울대학교병원 재활의학과 Tel: 02) 2082-1659, Fax: 02) 743-7473

E-mail: hgseo80@gmail.com; hangil_seo@snuh.org

Copyrights ⓒ The Korean Dysphagia Society, 2018.

방사선치료 후 연하장애의 관리와 약물치료

서한길

서울대학교병원 재활의학과

Medical Management for Radiation-induced Dysphagia

Han Gil Seo, M.D., Ph.D.

Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Dysphagia after radiotherapy for head and neck cancer is a common problem that affects the nutritional status and quality of life of patients. In particular, although radiation-induced dysphagia associated with late fibroatrophy is of- ten progressive and intractable, there have been only few studies on the therapeutic options, and preventive efforts are not performed well in clinics. This review summarizes the management of radiation-induced dysphagia and sug- gests possible medical treatments based on the current evidence and reported pathophysiologic mechanisms. (JKDS 2018;8:82-86)

Keywords: Radiation, Fibrosis, Deglutition disorders, Disease management

서론

방사선치료 후 연하장애는 많은 환자들이 흔히 겪는 문 제이다. 특히, 후기 섬유화로 인해 발생하는 진행성 연하장 애는 치료가 어려운 질환임에도 불구하고 예방적 노력이 잘 시행되고 있지 않으며 새로운 치료법에 대한 연구도 많지 않은 실정이다. 본 문헌고찰에서는 현재까지 보고된 근거 와 방사선치료로 인한 조직변화의 기전을 바탕으로 방사선 치료 후 연하장애의 관리와 함께 가능한 약물치료법을 제시 해 보고자 한다.

본론 1. 병태생리

1) 조직학적 변화의 단계

방사선치료 후 연하장애는 전섬유화기(prefibrotic phase), 섬유성 세포 구성기(constitutive fibrotic cellular phase), 후기 섬유위축기(late fibroatropic phase)의 세가지 조직 학적인 변화에 기인한다1. 전섬유화기는 방사선치료 직후 에 시작하며, 손상된 내피세포에서 분비된 급성 염증반응을 촉발하는 시토카인이 유발하는 일련의 반응으로 일어난다.

이 과정에서 방출되는 여러 인자들이 섬유모세포와 근섬유 모세포를 활성화시키고, 지속적인 내피세포의 손상으로 인 해 미세혈관의 괴사, 허혈, 조직 위축이 일어난다. 섬유성 세포 구성기는 방사선 치료 첫 해에 걸쳐 진행된다. 염증의

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Fig. 1. Tongue atrophy and fasciculation due to hypoglossal nerve damage after radiotherapy.

초기 단계에 대한 반응으로 영향을 받은 조직이 두꺼워지기 시작한다. 이 시기는 활발한 방사선 유발 섬유화로 인한 조 직학적 변화가 특징으로, 조직화되지 않은 세포외기질 내의 활성 섬유모세포(근섬유모세포)가 치밀하고 경화된 세포외 기질 내의 노화된 섬유세포를 포함하는 섬유 조직과 함께 관찰된다. 후기 섬유위축기에는 조직 재구성이 일어나지만, 조직이 취약하고 국소 손상으로 인한 후기 반응성 염증이 발생하게 된다. 지속적인 손상 과정은 섬유모세포의 활성 과 조절 장애를 유발하여 결국 조직의 위축(atrophy)이 발 생한다. 이 단계는 보통 방사선치료 5년 이후 발생하며 생 애 동안 지속된다.

2) 점막, 근육, 신경의 변화

후기 방사선 유발 점막염은 점막의 탈색, 위축, 강직 및 피하 조직의 경화를 포함하며, 궤양과 괴사가 합병될 수 있 다. 이는 섬유화와 미세 혈관의 폐색으로 인한 허혈에 기인 한다. 이 효과는 진행성이고 불가역적이며 방사선치료 후 6개월에서 5년까지 관찰된다.

방사선치료 후 인두수축근(pharyngeal constrictors)의 두께가 증가함이 보고되었다. 자기공명영상검사상 T1 신호 의 감소와 T2 신호의 증가가 인두수축근에서 관찰되는데, 이는 근육의 부종과 염증 소견으로 인두수축근이 방사선 유 발 염증에 취약함을 시사한다2,3. 또한, 교근(masseter)와 날개근(pterygoid muscle)의 손상이 턱관절의 병변과 동 반되어 방사선 유발 개구장애(radiation-induced trismus) 가 발생할 수 있다4.

방사선 치료 후 식도와 인두를 지배하는 신경의 형태학 적 변화는 명확히 밝혀져 있지 않으나, 점막의 변화로 인해 구심성 및 원심성 신경섬유 말단을 손상시킬 수 있다. 방사 선치료 후 후기 섬유화로 인한 설하신경(hypoglossal nerve) 손상이 발생하는 경우가 있으며, 혀의 위축과 근섬유다발수 축(fasciculation)을 관찰할 수 있다(Fig. 1).

3) 연하기능의 변화

방사선 조사부위 내에서 발생하는 염증반응 및 활성산소 종의 형성은 점막염, 피부염, 연조직의 부종을 유발하게 되 며, 이로 인한 통증, 진하고 점성이 높은 점액 형성, 구강건 조증, 조직 부종이 급성 연하장애에 기여한다. 방사선치료 후 3개월까지 임상적인 급성 효과는 대부분 해소되며, 대부 분의 환자에서 연하기능이 회복되기 시작한다. 반면, 일부 환자는 지속되는 조직 손상과 섬유화로 인해 치료가 종료된 수년 후에 연하장애가 발생하게 된다.

방사선 치료 이후에는 상기 기술한 조직학적 변화에 의 해 다양한 연하기능의 변화가 나타날 수 있다5.

· 인두 연동운동의 저하 및 인두 수축, 상부식도괄약근

이완, 기도 폐쇄 사이의 부조화

· 인두후벽을 향한 혀기저부 후방운동의 저하

· 불완전하거나 지연된 후두 폐쇄

· 감소된 설골과 후두 상승 및 감소된 후두개 접힘

· 지연된 상부식도괄약근 이완

이러한 기능 이상은 기도흡인의 위험을 높이고 연하 후 인두잔여물이 증가하는 원인이 된다.

2. 유병률과 예후

두경부의 방사선치료 후 지속적인 연하장애는 흔한 것으 로 보고되고 있다. 두경부암의 항암방사선 치료 후 발생하 는 인후두부의 중증 후기 독성 반응은 40% 이상에서 나타 나며, 고령, 진행된 T-병기, 종양 위치가 후두/하인두인 경 우에 발생 위험이 높은 것으로 보고되었다6. 또한, 연하기 능에 대한 설문조사상 두경부 방사선치료 환자의 59%가 지 속적인 연하장애가 있었으나 이들 중 47%만이 외래 진료시 연하장애를 호소한 것으로 답하여, 높은 유병률에 비해 실 제 임상현장에서 잘 인지가 되지 않고 있음을 알 수 있다7. 또한, 같은 연구에서 암 이외의 원인으로 사망한 환자의 19%는 기도 흡인이 사망원인으로 나타나, 방사선치료 후 연하장애가 환자의 사망에도 상당한 영향이 있음이 확인된 다. 조직의 손상을 줄이는 세기조절 방사선치료(intensity modulated radiotherapy; IMRT)를 시행한 경우에도 60%

가 넘는 환자가 다소간의 연하장애를 호소하며 8%는 심한 후기 연하장애가 있음이 보고되었다8.

방사선치료 후 나타나는 후기 연하장애는 조직학적 변화 가 지속되면서 호전되지 않거나 점차 진행하는 경향이 있

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Table 1. The recommendations along the timeline10.

Before RT During RT Follow-up period

Patients-reported outcome scales Yes Yes Yes (each visit)

Operator-reported outcome scales Yes Yes Yes (each visit)

Searching for sign and symptoms Yes Yes Yes (each visit)

Nutritionist evaluation Yes On demand Yes at 1st visit, then on demand

Deglutologist evaluation Yes On demand Yes at 1st visit, then on demand

Instrumental evaluation On demand No On demand

Radiotherapuetic precautions Yes - -

Swallowing exercises Yes Yes Yes

Pain assessment and control Yes Yes Yes

Table 2. Murphy’s trigger symptoms12.

Inability to control food, liquids, or saliva in the oral cavity Pocketing of food in cheek

Excessive chewing Drooling

Coughing, choking, or throat clearing before, during, or after swallowing

Abnormal vocal quality after swallowing; “wet” or “gurgle” voice Build-up or congestion after a meal

Complaint of difficulty swallowing Complaint of food “sticking” in throat Nasal regurgitation

Weight loss 다. 장기적인 예후에 대해서는 많은 연구가 없으나, 방사선

치료 후 5-19년이 경과된 연하장애 환자를 추적관찰한 결 과 기관절개술을 시행한 환자가 0%에서 7%로, 경관식이 환자가 21%에서 66%로 증가하였음이 보고된 바 있다9. 3. 연하장애의 관리

문헌검토를 통한 전문가들의 합의에 따라 방사선치료 전, 중, 후에 필요한 연하장애의 평가 및 관리가 발표된 바 있다10. 시기에 따른 권고사항은 Table 1과 같이 제시되었 다.

연하장애의 평가는 치료 전, 중, 후에 모두 필요하며 환 자보고형 평가 및 전문가 평가가 권장된다. 두경부암 환자 에 대한 환자보고형 평가로 M.D. Anderson Dysphagia Inventory (MDADI)을 연하장애의 선별검사로 고려할 수 있다. 작성 시간이 짧고 공식적인 국문 번역본이 있으므로 임상현장에서 손쉽게 사용할 수 있다11. 또한, 연하장애를 시사하는 증상과 징후를 확인하기 위해 “Murphy’s trigger symptoms,” (Table 2) 물 삼키기 검사, 반복적인 폐렴의 병력 등을 평가할 필요가 있다. 만약, 연하장애를 시사하는 소견이 있다면 방사선치료 시작 전이나 그 밖의 필요한 모 든 시점에 영양사 및 연하장애 전문가의 평가가 권장된다.

연하장애 전문가의 평가는 연하이상을 확인하고 기도흡인 의 위험을 평가하기 위한 추가적인 검사를 처방하고, 환자 교육과 운동 등을 포함한 적절한 치료 계획을 수립하는 것 이 목표이다. 기구를 이용한 평가는 비디오투시연하검사와 내시경 연하검사가 권장된다.

두경부암 환자의 예방적 연하운동이 방사선치료 후 연하 장애의 예방에 도움이 될 수 있는 것으로 권고되나 근거는 아직 부족하다. 소규모 후향적 및 단면적 연구에서 방사선 치료 전 연하운동을 시행한 환자가 치료 후 시행한 환자보 다 연하기능과 연하 관련 삶의 질이 높은 것으로 보고되었

12,13. 그러나 26명의 환자를 대상으로 방사선치료 중 시

행한 예방적 연하운동의 효과에 대한 무작위 대조군 임상시 험 결과, 방사선치료 후 3-6개월에서는 유의미한 연하기능 의 향상이 있었으나 그 이후에는 차이가 없었다14. 60명의 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 임상시험에서도, 방사선 치료 중의 예방적 연하운동은 방사선치료 후 3-6개월에 일 부 구강 및 인두 기능의 향상을 보였으나 장기적인 차이는 없었다15. 그러므로, 방사선치료 후 지속적인 연하장애를 예방하기 위한 적절한 연하운동의 시기, 방법, 횟수 및 기간 등에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

방사선치료 후 경구식이가 불가능한 경우에도 환자에게 지속적으로 연하를 유지하도록 권장하고 가능한 빠르고 안 전하게 인공영양에서 벗어나도록 하는 것이 필요하다. 그 러나 방사선치료 후 발생하는 후기 연하장애는 회복이 어려 운 경우가 많기 때문에, 식이변형으로도 전량의 경구식이가 어렵다면 내시경적 위루술과 같은 경장영양법과 함께 가능 한 범위에서 경구식이를 병행하는 것이 현실적인 선택이 될 수 있다.

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4. 약물치료

방사선치료 후 연하장애의 회복에 도움이 되는 약물은 밝혀진 것은 없다. 하지만, 증상을 다소 완화하거나 방사선 치료 후 연하장애를 예방하기 위한 약물치료를 고려할 수 있다. 또한, 방사선 유발 섬유화의 약물치료가 일부 연구에 서 효과가 있음이 보고된 바 있어, 방사선치료 후 연하장애 에서도 이러한 약물치료의 효과를 검토해 볼 필요가 있다.

1) Pilocarpine

방사선치료 후 침샘의 기능저하로 인한 구강건조증 (xerostomia)은 연하장애를 악화시키는 요인 중 하나이다.

부교감신경흥분제(parasympathomimetics)는 침샘의 무 스카린수용체(muscarinic receptor)를 자극하여 침분비를 증가시키므로 구강건조증의 치료에 사용된다. 구강건조증 에 사용되는 대표적인 약물이 pilocarpine hydrochloride 이다. 방사선 유발 구강건조증에 대한 임상시험 결과를 종 합하였을 때 pilocarpine은 위약보다 효과적이며 반응율은 42-51%로 보고되었다16. 다만, 전반적인 부작용이 치료군 에서 높게 보고되었으며, 5 mg으로 하루 세 번 복용한 환 자의 6-15%가 중도탈락하였다. 주된 부작용은 발한, 두통, 빈뇨, 혈관확장 등의 부교감신경흥분성 자극의 결과였으며, 반응율은 용량에 의존적이지 않으나 부작용은 용량에 의존 적으로 보고되었다. 그러므로, 방사선치료 후 연하장애 환 자에서 구강건조증이 연하기능의 악화 요인인 경우 증상 완 화를 위해 부작용을 주의하면서 pilocarpine을 시도해 볼 수 있다.

2) Gabapentin

Gabapentin은 전압 개폐 칼슘통로(voltage-gated calcium channel)의 α2δ subunit에 작용하여 다양한 질환에 의 한 신경병증성 통증의 완화 효과가 보고된 약물이다. 일부 연구에서 두경부암 환자에서 항암방사선 치료시 gabapentin 사용이 치료 후 연하기능 유지에 도움이 된다고 보고하였다17,18. Gabapentin을 사용한 환자들은 위루관의 사용기간이 유의 하게 짧았으며 penetration-aspiration scale (PAS)과 func- tional oral intake scale (FOIS) 등의 임상지표도 좋았다.

1년간 추적관찰한 결과 예방적 gabapentin을 복용한 환자 에서는 위루관을 사용하는 환자가 없었으며 대부분 기도 흡 인이 없이 정상에 가까운 식사를 유지할 수 있었다. 이러한 효과는 gabapentin 복용시 방사선치료 후 통증 감소로 조 기에 적절한 경구식이를 유지하여 연하기능을 향상시킬 수 있었기 때문으로 추정된다. 다만, 무작위 대조군 임상시험 이 시행되지 않아 근거의 수준이 높지 않으며 후속연구가 필요하다.

3) Pentoxyfylline and tocopherol

Pentoxyfylline은 주로 말초혈관질환에 사용되는 methy- lxanthine 유도체로, 적혈구의 변형가능성 증가, 혈액 점도 감소, 진피 섬유모세포 증식과 세포외기질 생산 억제, 콜라 겐분해효소의 활성 증가의 4가지 주요 특성이 알려져 있다.

α-tocopherol로 알려진 비타민E는 항산화제로서 활성산 소종을 제가하여 세포막 지질을 산화 손상으로부터 보호한 1. 이러한 기전을 바탕으로, 방사선 치료 후 조직 섬유화 및 손상을 치료하기 위해 이들의 병합 요법이 시도된 바 있다. 유방암에 대한 방사선치료 후 발생한 만성적인 피부 섬유화가 있는 환자에서 하루에 pentoxyfylline 800 mg과 비타민E 1000 U을 6개월간 투여한 결과, 병합요법군이 단 독요법이나 위약에 비해 유의하게 섬유화 면적이 줄었으며19, 장기 추적연구에서 최대효과로 전체 섬유화 면적의 약 2/3 의 감소가 치료 2년경에 나타나는 것으로 보고되었다.20 또한, 두가지 약제에 더하여 매일 clodronate 1600 mg과 주 2회 prednisone 20 mg을 함께 복용한 2명의 방사선치 료 후 진행성 요천추 다발성신경근병증 환자가 근력 및 기 립과 보행 기능의 호전을 보였다는 증례가 보고된 바 있다21. 두경부에서는 이 두가지 약제의 효과가 방사선치료 후 골괴 사(osteonecrosis)와 개구장애에서 보고된 바 있으며, 비타 민E 구강세정의 효과가 방사선치료 후 구강 통증 및 점막염 에서 보고된 바 있으나, 연하장애에 대한 효과는 아직 연구 된 바 없다1. 그러나 방사선치료 후 연하장애의 기전을 고 려할 때 이와 같은 약제를 시도해 볼 가치가 있을 것이다.

결론

방사선치료 후 연하장애를 적절하게 관리하기 위해서는 이비인후과, 방사선종양학과, 재활의학과, 치과 등 관련 임 상과들과 간호사, 영양사, 작업치료사 등 다양한 직군이 함 께 참여하는 다학제적 접근이 중요하다. 특히, 방사선치료 이전부터 연하장애와 관련된 증상 및 징후를 평가하고 예방 적 운동을 포함한 적절한 교육을 시행하는 것이 필요하다.

방사선치료가 종료된 이후에도 연하장애 및 영양상태에 대 한 지속적인 추적관찰이 필요하며, 연하장애가 의심될 경우 조기에 진단하여 더 진행하기 전에 적극적인 중재를 하는 것이 필수적이라 할 것이다. 또한, 방사선치료 후 연하장애 에 대한 적절한 운동법 및 약물치료의 근거를 확보하기 위 한 추가적인 연구가 필요하다.

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수치

Fig.  1.  Tongue  atrophy  and  fasciculation  due  to  hypoglossal  nerve  damage  after  radiotherapy.
Table  1.  The  recommendations  along  the  timeline 10 .

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