Received on June 5, 2014. Revised on July 18, 2014. Accepted on July 19, 2014 Correspondence to: Jung Eun Lee
Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea
Tel: 82-2-3410-3442, Fax: 82-2-3410-0064, E-mail: jungeun34.lee@samsung.com
Vol. 25, No. 2, 152-159, August 2014 Case Report
급성림프구성백혈병 환자에서 동종골수이식 후 발생한 막성신염과 간질성신염
이현우1ㆍ강수훈1ㆍ박가은1ㆍ이경호1ㆍ홍연수1ㆍ권기영2ㆍ정철원1ㆍ이정은1
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과1, 병리과2
Membranous Nephropathy Concurrent with Interstitial Nephritis after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in a Patient with Acute Lymphoblastic Leukemia
Hyun Woo Lee1, Soo Hoon Kang1, Ga Eun Park1, Kyung Ho Lee1, Yun Soo Hong1, Ghee Young Kwon2, Chul Won Jung1, Jung Eun Lee1
Departments of Internal Medicine1, Pathology2, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Kidney is rarely an involved organ of graft-versus-host disease (GVHD). Here, we report on a case of membranous nephropathy and interstitial nephritis after allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in a 44-year-old female patient with acute lymphoblastic leukemia. The patient received GVHD prophylaxis with low dose steroid, cyclosporin, and short course methotrexate. Cyclosporine was tapered out 17 months after allogeneic HSCT.
Thereafter, the patient developed kidney impairment and nephrotic range proteinuria. Kidney biopsy revealed membranous nephropathy concurrent with interstitial nephritis. (Korean J Blood Transfus 2014;25:152-159) Key words: Membranous nephropathy, Allogenic hematopoietic stem cell transplantation, Graft-versus-host disease, Interstitial nephritis
서 론
신질환은 동종골수이식 후 비교적 흔한 합병 증으로 이식 후 21일 이내에 약 50%의 환자에서 급성 신손상을 경험하며
1)6개월 이후 15∼20%의 환자에서 만성 신질환이 발병한다.
2)급성 신손상
의 흔한 원인은 주로 약제 독성, 혈역학적 불안
정, 종양 용해 증후군이며
3)만성 신질환의 원인
은 약제 독성, 항암 치료 및 방사선 치료에 의한
혈전성 미세혈관병증이다. 그리고 드물게 이식편
대 숙주병에 의해 만성 신질환이 발생하는 경우
도 있다.
2,4)급성 및 만성 이식편대숙주병은 동종골수이식 이후 비교적 흔하게 발생하는 합병증 중 하나이 며, 환자의 유병률과 사망률에 중요한 원인이다.
실제로 동종골수이식 후에 이식편대 숙주병의 발 병률은 보고에 따라 9∼50%를 상회한다고 알려 졌다. 동종골수이식 후 발생한 이식편대숙주병은 여러 장기들에서 다양하게 나타나며, 자가면역질 환과 유사한 형태로 발현되기도 하는데, 주로 피 부, 소화기관, 간을 침범하고 신장을 침범하는 경 우는 드물다.
4)이식편대숙주병이 신장을 침범한 경우 흔히 신증후군으로 나타나며 신기능의 저하는 흔하지 않다. 국내외의 보고를 살펴보면 조직학적 소견 은 막성 신염이 가장 많았고, 다음으로 미세변화 신증후군이 많았다. 그 외에 초점성분절사구체신 염, 미만성증식성사구체염 혹은 IgA신증 등으로 도 나타날 수 있지만, 간질성신염이 동반된 경우 는 드문 것으로 알려져 있다.
4-7)간질성신염은 간 질의 염증 세포의 침윤을 특징으로 하는 질환으 로 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으나, 동종골 수이식 후 간질성신염이 단독으로 발병한 경우는 확인되지 않았다.
본 증례의 형제간 동종골수이식을 받은 환자 에서는 신증후군과 더불어 뚜렷한 신기능 저하가 발생하였다. 신생검을 통하여 막성신염과 더불어 간질성신염이 함께 발병한 것을 확인하였고 이러 한 소견을 이식편대숙주병의 신장 발현으로 판단 하여, 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.
증 례
환자: 44세 여자 주소: 단백뇨
현병력: 2011년 8월 30일 급성림프구성백혈병 을 진단받았다. 2011년 8월 31일 Daunorubicin,
Vincristine, Prednisolone, L-Asparaginasae 유도 요 법 시행 후 10월 18일 공고 요법을 시행 받았고 12월 8일 동종골수이식을 받았다.
이후 Cyclosporin 및 면역글로불린, 단기간의 Metho를 통해 이식편대숙주병을 예방하다가 2011년 12월 26일 오심 및 구토가 발생하여 스테 로이드(메틸프레드니솔론 1 mg/kg)를 사용하고 위내시경검사를 통한 조직검사에서 시행결과 비 특이적 소견으로 나와 스테로이드 중단 후 보존 적 치료를 시행하여 증상이 호전되었다.
2012년 1월 10일 복강 내 감염과 폐렴에 의한 패혈성쇼크와 그에 병발된 급성 신손상으로 지속 성 신대체요법을 시행 받았고 이후 혈액투석을 유지하다가 2012년 2월 23일 급성 신손상이 호전 되어 투석을 중지하였다. 이후 신기능은 만성신 질환 3기 상태로 유지되었다.
2012년 1월 25일 대량의 장액성 설사로 인해 위장관 급성 이식편대숙주병을 고려하여 스테로 이드(메틸프레드니솔론 2 mg/kg)를 사용하였고 이후 증상이 호전되어 스테로이드는 점진적으로 감량하였다.
2012년 3월 19일 육안적 혈뇨가 발생하여 이식 편대숙주병의 방광 침범을 고려하여 Cyclosporin 과 스테로이드를 사용하며 경과 관찰하였다.
이후 재발 없이 완전 관해 상태로 추적 관찰하 였고 Cyclosporin과 저용량 스테로이드를 유지하 다가 2012년 8월 14일 Cyclosporin을 중단하고 이 후 스테로이드를 감량하다가 2013년 4월 27일 최 종 중단하였다.
이후 1.3∼1.4 mg/dL으로 유지되던 혈중 크레
아티닌 수치가 2013년 6월 18일 1.67 mg/dL로 상
승하였고 7월 23일에는 1.72 mg/dL로 지속으로
상승하였다. 같은 날의 24시간 소변 검사 시행 결
과는 Fig. 1처럼 6123.8 mg/day로 나타나 2013년
8월 12일 신기능 저하를 동반한 신증후군의 감별
Fig. 1. Serial measurements of serum creatinine and urinary protein/creatitine ratio after HSCT showed that renal function deteriorated after discontinuation of steroid, but it improved with resuming of cyclosporine and steroid therapy. (A) represents the time of discontinuation of cyclosporine, (B) discontinuation of steroid (C) kidney biopsy and (D) resuming of steroid and cyclosporine therapy.
진단을 위해 입원하였다. 입원시 설사나 피부 병 변 등 이식편대 숙주병의 다른 소견은 없었다.
과거력: 급성림프구성백혈병 외 특이 병력은 없었다.
약물 복용력: 암로디핀, 메게이스 가족력: 부 - 뇌 경색
신체검사 소견: 입원 당시 혈압은 126/92 mmHg, 맥박 분당 99회, 호흡수 분당 20회, 체온 36.9도였다. 의식은 명료하였고 결막의 창백이나 공막의 황달 소견은 보이지 않았으며 흉부 청진 시 수포음은 들리지 않았고 늑골척추각압통은 없 었고 정강이 앞 함요부종은 얕게 관찰되었다.
검사실 소견: 입원 당시 말초혈액검사는 혈색 소 8.4 g/dL, 백혈구 6,950/mm
3(중성구 54.9%), 혈
소판 13,700/mm
3였다.
생화학검사는 Aspartate transaminase 33 U/L, Alanine transaminase 32 U/L, Alkaline phosphatase 55 U/L, Total cholesterol 217 mg/dL, HDL-choles- terol 47 mg/dL, LDL-cholesterol 157 mg/dL, Albumin 2.9 g/dL, Blood urea nitrogen 28.2 mg/dL, Creatinine 2.19 mg/dL, LD 401 IU/L, 혈당 89 mg/dL였다.
요검사에서 Specific gravity 1.011, albumin ＋＋＋, blood ＋＋이었고, 24시간 단백 배설량은 9,463.4 mg/day였다.
Anti-Nuclear antibody는 양성(1:40)이었고(nu- clear fluorescence: negative, cytoplasmic fluores- cence: positive), 혈청 C
380.9 mg/dL, 혈청 C
434.9 mg/dL, 혈청 CH50 56.04로 정상 소견이었으며 B 형 간염 바이러스 항체 양성, C형 간염 바이러스 항체 음성이었고 혈청 단백전기영동에서 총 단백 감소 소견, 소변 단백전기영동상에서 모든 혈청 단백이 관찰되어 비선택적 사구체성 단백뇨 소견 을 나타냈다. 면역고정에서는 이상 소견이 관찰 되지 않았다.
방사선학적 소견: 입원 당시 시행한 단순 흉부 방사선 검사상 특이 소견은 없었다. 신 초음파 소 견에서 우측 신장의 크기는 10.2×3.8 cm이며 좌 측 신장의 크기는 9.0×4.2 cm으로 측정되었다. 양 측 신 실질내 에코발생도는 전반적으로 증가되어 있었다. 국소 병변이나 수신증 소견은 없었다.
조직검사 소견: 광학현미경에서 31개의 사구
체가 포함되어 있었는데 그 중 2개에서 미만성
경화를 보였고 10개에서 피막주위 섬유화를 보였
다. 나머지 사구체는 크기가 다소 증가되어 있었
고 세포도는 정상이었다. 사구체에 반월상 증식
은 관찰되지 않았으나, 간질의 크기가 약간 증가
되어 있었고, 모세혈관고리는 허혈성 주름을 보
였고 국소적으로 두꺼워져 있었다. 세뇨관은 약
Fig. 2. (A) Light microscopy shows normal appearance of glomeruli without thickened basement membrane and tubules reveal mild atrophy and acute damage accompanied by moderate interstitial fibrosis and moderate mononuclear infiltration showing a few foci of tubulitis (B) Immunohistochemical staining identifies CD 3＋, suggesting infiltration of T cells in interstitium (C) Electron microscopy shows that glomerular basement membrane is moderately irregular in contour with diffuse effacement of epithelial foot processes and subepithelial electron dense deposits.
간 위축되어 있었고 간질성 섬유화를 보이고 있 었으며 중등도의 단핵구성 침윤 및 소수의 세뇨 관염 소견을 보였다(Fig. 2A).
면역형광염색에서 IgA (1＋), IgG (2＋), IgM (1＋), C1q (trace), Kappa (1＋), Lambda (2＋) 소견 이었고 면역조직염색 검사에서 간질의 염증세포 는 대부분 CD3＋ T cell인 것으로 확인되었다 (Fig. 2B). CD4 양성 정도와 CD8 양성 정도는 비 슷하였다(Appendix Fig. 1). 일차성 막성신염을 배 제하기 위해 시행한 Phospholipase A2 Receptor (PLA2R)에 대한 면역조직염색은 음성으로 나타 났다(Appendix Fig. 2).
전자현미경검사에서 사구체 기저막은 중등도 의 불규칙한 형태를 보였고 상피세포발의 미만성 소실 및 상피세포 하 전자 고밀도 침착과 내피하 의 확장이 보였다(Fig. 2C).
상기 소견을 종합하여 간질성신염을 동반한 막성신염으로 진단하였으며, 동종골수이식 후 발
생한 이식편대숙주병에 의한 질환으로 판단하였 다.
치료 및 임상경과: 2013년 8월 21일 스테로이 드와 Cyclosporin 치료를 시작하였다. 신기능 저 하가 동반되어 초기 Cyclosporin의 용량을 100 mg/day로 시작하였고 이후 단백뇨 호전 여부 경 과 관찰 중이다.
치료 2개월째인 2013년 10월 28일 외래 방문시 Fig. 1에서 보이는 바와 같이 혈청 크레아티닌 1.63 mg/dL, Protein/Creatinine Ratio 6.64 mg/mgCr 로 경도의 호전을 보였고 2014년 3월 17일 가장 최근 외래 방문시 혈청 크레아티닌 1.61 mg/dL, Protein/Creatinine Ratio 1.39 mg/mgCr으로 호전을 보였다.
고 찰
동종골수이식은 급성림프구성백혈병을 포함
한 혈액 질환에서 중요한 치료 방법이다. 그러나 동종골수이식을 받은 환자들은 다양한 합병증이 발생하며 신질환도 그 중 하나이다. 동종골수이 식 후 신질환이 발생하는 원인은 약제 독성, 혈역 학적 불안정, 방사선 치료 독성, 감염, 혈전성미 세혈관병증 등이 있다. 그리고, 드물게 이식편대 숙주병에 의한 신질환의 발생도 가능하다.
2,4)이식편대숙주병에 의해 신질환이 발병하는 경 우, 주로 신증후군 형태로 발현하게 되며 Reddy 등은 동종골수이식을 받은 환자 중 이식편대 숙 주병에 의해 신증후군이 발생하는 빈도를 1%로 보고하였다.
8)이 환자들의 신장조직검사 소견을 분석해보면 막성신염이 가장 많았고(61%), 다음 으로 미세변화신증후군이 많았다(22%). 이 외에 도 초점성분절사구체신염, 미만성증식성사구체 염, IgA신증 등으로도 나타날 수 있다.
4-6)본 증례는 급성림프구성백혈병을 치료하기 위 해 혈연간 동종골수이식을 시행 받았고 이후 완 전관해 상태로 추적관찰 중 21개월째 신증후군 범위의 단백뇨와 신기능 저하가 동시에 나타났 다. 이식편대 숙주병은 주로 신증후군의 형태로 나타나고 신기능 저하는 경미하거나 없는 것으로 알려져 있기 때문에 본 증례의 환자에서 나타난 신기능 저하는 이식편대숙주병에 의한 신질환의 전형적이지 않은 소견이었다. 신장조직검사 결과 막성신염이 확인되었고 PLA2R이 음성이며 막성 신염을 일으킬 수 있는 이차성 사구체질환에 대 한 혈청학적 검사도 모두 음성으로 나왔다. 따라 서 저자들은 본 증례 환자의 막성신염을 이식편 대숙주병에 의한 것으로 판단하였다. 또한, 신장 조직검사에서 막성신염뿐 아니라 간질에 단핵구 성 세포의 침윤과 경도의 세뇨관염을 동반하여 급성 간질성신염이 함께 관찰되었다. 간질에 침 착된 세포들은 대부분 T 림프구 표지자인 CD3 양성으로 나타났다. 타장기의 이식편대숙주병의
조직 소견이 흔히 T 림프구의 침윤이라는 점, 그 리고 이식편대숙주병에 의한 미세변화신증에 공 여자 기원의 T 임파구가 간질에 침윤하여 신기능 부전과 신증후군이 발생한 증례 보고가 있다는 점을 고려하면 본 증례에서 관찰된 간질성신염도 이식편대숙주병의 발현일 가능성이 높으며, 저자 들은 이것이 본 증례에서 발생한 신기능 저하의 원인으로 판단하였다.
3,5)이식편대숙주병에 의한 막성신염에 대한 국내 보고를 고찰해 보면 2003년에 최초의 증례 보고 가 있었고
9)2013년 가톨릭 대학교에서 동종골수 이식 후 신증후군이 발병한 15명의 환자를 조사 한 결과 12명이 막성신염으로 확인되었다.
7)하지 만 국내의 이러한 보고들은 이식편대숙주병에 의 한 막성신염 환자들은 신기능 저하가 없거나 미 미했으며 간질성신염이 동반된 경우는 드물었다.
간질성신염은 간질의 염증 세포의 침윤을 특 징으로 하는 질환으로 다양한 원인에 의해 발생 할 수 있다. 주로 약물에 의한 경우가 가장 많고 감염, 자가면역 질환 등에 의해서도 발생할 수 있 다.
10)하지만 본 증례 환자의 경우 신질환이 발생 할 당시 간질성신염을 유발할만한 약제를 사용하 지 않았고 감염과 자가면역 질환 병력도 없었다.
저자들이 문헌을 고찰한 결과 동종골수이식 후 간질성신염이 단독으로 발병한 경우는 확인되지 않았다.
골수이식 후 발생한 막성신염과 간질성신염의
경우 아직 정립된 치료가 없다. 그러나 일반적으
로 특발성 막성신염에서와 마찬가지의 면역억제
요법을 적용할 수 있을 것이며, 일종의 이식편대
숙주병임을 고려하여 cyclosporine의 역할이 클
수 있겠다. 따라서 현재 골수이식 후 발생한 막성
신염의 치료는 주로 스테로이드와 cyclosporine을
사용하고 있으며 rituximab, cyclophophamide, my-
cofenolate mofetil 등의 다른 면역억제제들을 사용
하는 경우도 있다.
5,11)보고에 따르면 치료 후 예후는 막성 신염의 경 우 27%가 완전 관해를, 62%가 일부 관해를 보였 고 미세변화신증후군의 경우는 90%가 완전 관해 를 보였다.
5)본 증례의 환자도 스테로이드와 cy- closporine 치료를 받았으며 간질성신염이 동반되 었음에도 치료 시작 7개월 후 혈청 크레아티닌 1.61 mg/dL, Protein/Creatinine Ratio 1.39 mg/mgCr 으로 호전을 보여 일부 관해가 유도되었다.
본 증례는 동종골수이식 후 이식편대숙주병에 의해 막성신염이 발생하면서 신증후군으로 발현 할 수 있음을 확인하였고, 간질성신염이 이에 합 병할 경우 신기능 저하를 동반할 수 있음을 보여 주었다.
요 약
