LOHAS 생화학 작물보호제 개발
최 정 섭⋅류 충 민*⋅한 병 수**⋅이 동 희***⋅황 인 택† 한국화학연구원, *한국생명공학연구원, **(주)동방아그로, ***제노마인(주)
Biochemical Crop Protecting Agents for LOHAS
Jung-Sup Choi, Choong-Min Ryu*, Byung-Soo Han**, Dong-Hee Lee***, and In-Taek Hwang†
KRICT, PO Box 107, Yusong, Daejeon 305-600, Korea
*KRIBB, PO Box 115, Yusong, Daejeon 305-600, Korea
**DongBang Agro Corporation, Buyeo-Gun, Chungnam 323-930, Korea
***Genomine Inc., Pohang, Kyungbuk 790-784, Korea
Abstract: 앞으로 글로벌 시장에 진입할 수 있는 작물보호 신물질 개발을 위해서는 기술 난이도가 크면서 파급성 및 경제성을 갖는 친환경 신규작용점 탐색과 독창적 Scaffold를 갖는 후보물질 또는 천연물소재 발굴에 주력해야 하며, 이를 지원하는 HTS, 화합물은행 및 천연물은행 활용 분자설계 및 최적화 합성기술 등 후보물질 발굴 핵심 기술개발에 국가적인 지원이 지속적이고 장기간에 걸쳐 이루어져야 한다. 고품질의 식량생산 관리기술은 물론 석유대체 에너지 확보를 위한 농작물 바이오매스(작물, 사료, 바이오연료 등) 생산관리기술로서, 그린바이오기반(Target 효소, 천연물소 재탐색응용) 저탄소 녹색성장을 실현시키기 위한 친환경적인 생화학 작물보호제 개발이 필요하다. 또한 인구 증가와 유가상승 등 전 세계적인 경제위기 극복과 이산화탄소 증가에 따른 온난화 등 지구환경보존의 중요성이 크게 증가 되면서 안전한 먹거리 생산과 환경오염을 최소화하는 지속적 생산체제를 갖추기 위하여 LOHAS (Lifestyle Of Health And Sustainability) 트랜드가 최근 농업의 화두로 떠오르고 있다. 이를 만족시키기 위하여 OECD를 중심으로 하는 선진 국가들은 기존 작물보호제의 사용을 5년 이내에 현재 사용량의 절반 이하로 감소시키고자 하고 있는데, 특히 지속적 재배와 국민건강 보호를 위한 LOHAS 농작물의 생산이 매년 50∼100억불로 성장하고 있다. 이러한 추세는 2017년까지 그 성장세가 계속 지속될 것으로 예상되고 있어 미생물/생화학 중심의 바이오작물보호제의 개발은 LOHAS 트랜드를 충족시킬 수 있는 유력한 수단으로 인식되고 있다.
Keywords: target enzyme, natural products, LOHAS (Lifestyle Of Health And Sustainability)
1. 서 론
1)
인체에 영향을 주는 가벼운 상처의 소독으로부 터 중병을 치료하는 화학제품을 모두 일컬어 의약 이라 한다면, 작물 생산성 향상을 위해서 각종 잡 초 및 해충의 침입으로부터 작물을 보호하거나, 각종 질병의 예방 또는 치료용 화학제품을 농약이 라 한다. 그러나 오용 또는 남용으로 인하여 건강 을 해치는 독약으로 취급되거나 큰 사고를 발생하
† 주저자 (E-mail: [email protected])
기도 하기 때문에 농약이라는 용어보다는 작물보 호제라는 용어를 더욱 선호하게 되었다.
작물보호제(농약) 산업은 정밀화학 산업의 한 부분으로서 석유화학산업에서 생산되는 기초 화 학제품 또는 자연계에서 얻어지는 천연물을 원료 로 하여 화학적인 합성, 가공 과정을 거쳐 작물보 호제를 생산하는 산업이다. 이는 고부가가치 산업 으로서 부존자원이 빈약하지만 인적자원이 풍부 한 우리나라의 경우 중장기적 차원에서 세계적인 기업들과 경쟁이 가능한 지식기반 산업이다. 신물 질 작물보호제 개발은 커다란 이익을 창출하는데,
즉 한 개의 글로벌 신제품을 개발하기 위해 약 500억 원의 개발비가 소요되지만 개발한 제품은 1 조원(1,000억원/년 × 10년) 이상의 매출을 가져다 준다(Cropnosis, 2008).
국내에서는 의약 등 타 정밀화학 분야의 연구들 과 비교 시 투입된 연구비에 비해 작물보호제 분 야의 연구 개발 업적은 많다. 지난 20여 년 간의 짧은 연구 기간에도 불구하고 정부의 지원에 힘입 어 지금까지 5개의 새로운 작물보호제를 개발하여 사업화했으며, 추가적으로 지경부 산업기술개발 사업에서 발굴된 3개 물질의 국내외 사업화가 진 행 중에 있다. 이들 제품 대부분은 향후 품목당 연 간 1억 달러 이상의 매출을 기대하고 있다. 국내시 장이 포화된 상태에서 국내 작물보호제 산업이 활 성화되기 위해서는 글로벌시장으로 진출해야 하 며 이를 위해서는 신물질 파이프라인이 지속적으 로 구축되어야 할 것이다. 한편, 선진국에서는 작 물보호제 시장의 정체와 고임금으로 인한 수익성 이 악화되어 투자를 줄이는 추세이나 이는 오히려 우리나라에게는 세계 작물보호제 시장에 진출, 확 장할 수 있는 호기이다. 즉, 상대적으로 저임금이 면서도 선진국 수준의 기술을 축적하고 있는 우리 나라에는 작물보호제 산업이 매우 적합한 고부가 가치 창출 산업이다.
한편, 세계 작물보호제 시장은 지난 몇 년간 300 억 달러 내외로 정체되어 왔으나, 최근에는 중국 과 인도의 급속한 발전, 남미에서 바이오매스 생 산성과 관련된 작물보호제산업의 급격한 팽창과 전 세계적인 곡물가 상승 등에 따라 꾸준히 확대 되고 있다. 또한 기존 작물보호제의 지속적인 사 용 등에 따라 저항성 잡초, 해충, 병원균의 발생이 심화되고 있으며, 전 세계적으로 환경문제에 대한 관심의 증가로 인하여 과거에 개발된 고 독성 작 물보호제의 재등록이 어렵게 되면서 이를 해결할 수 있는 미래형 신규 작물보호제의 수요가 꾸준히 증가하고 있다.
국내에서는 1987년 물질특허 도입이후 한국화 학연구원, KIST 등의 정부출연연구소와 (주)LG생 명과학, (주)동부하이텍, (주)경농 등의 기업을 중
심으로 신물질 작물보호제 연구개발을 수행하여 왔다. 지금까지의 국내 수준은 모방적 방식이었으 나, 최근에는 신규 작용점에 대한 고효율 대량검 정(High Throughput Screening, HTS)을 하거나 컴퓨터를 이용하여 구조약물디자인(Structure Based Drug Design, SBDD)와 정량적구조활성관계(Quan- titive Structure-Activity Relationship, QSAR) 등 의 분자설계 기법을 활용하는 등 선진국의 연구체 제로 전환되고 있다. 분자설계와 최적화기술, 스크 리닝 기술 등은 한국화학연구원을 중심으로 상당 히 발전하였으나 작물보호제 업계 전반적으로는 아직도 투자가 미미한 실정이다.
세계시장에 진입할 수 있는 작물보호제 개발을 위해서는 기술 난이도가 크면서 파급성 및 경제성 을 갖는 친환경 신규작용점 탐색과 독창적 Scaf- fold를 갖는 후보물질 확보에 주력해야 하며 이를 지원하는 HTS, 분자설계 및 최적화 합성기술 등 핵심기술개발에 국가적인 지원이 지속적이고 장 기간에 걸쳐 이루어져야 한다. 현재까지 어려운 국내 여건에서도 5개 신물질의 국내 사업화가 완 료되었으며, 추가로 3개 신물질이 지경부 산업기 술개발사업(2005∼2010) 지원으로 발굴되어 현재 사업화가 진행 중에 있다. 사업화된 물질 중에서 제초제 피안커와 플루세토설퓨런은 동남아 및 중 국에 수출 중이며, 살충제 비스트리플루론은 사우 디아라비아와 수출계약을 하였고, 제초제 메타미 포프도 최근 미국 FMC와 동남아시아 사업화 계 약을 체결하였으며 대부분 2∼3년 안에 글로벌 시 장으로 진출 예정이다.
이러한 연구 및 사업화 결과는 정부의 지속적인 지원과 전문 연구기관에서 의욕적으로 추진하였 기 때문이며 앞으로도 좋은 결과를 예상할 수 있 다. 그러나 많은 사업화 결과에도 불구하고 정부 에서 지원하는 연구사업은 단 하나 “2010 산업원 천기술개발사업 그린바이오기술기반 작물보호제 개발” 뿐이라는 점이 아쉽지만 추가적, 지속적인 지원을 기대해 본다. 이를 통하여 21세기 국제환 경규제강화와 지속적 곡물가격상승 대응책을 마 련하고, 정부주도의 지속가능 녹색화학 미래선도
산업기술개발이 시급(에너지작물 재배증가)한 시 점에서 식량증산/보건위생을 위협하는 유해생물 (잡초, 해충, 병원균 )구제용 신약개발은 선진국중 심형의 고부가가치 사업으로 정부지원이 필수 우 선적이라 하겠다. 안정적 식량 확보로 풍요롭고 건강한 삶, 유해생물구제로 쾌적하고 안전한 삶, 국민과 사회로부터 지지받는 기술구현, 환경과 경 제선순환의 실현을 기대해본다.
2. 작물보호제 개발기술현황
2.1. 해외기술개발현황
지금까지의 작물보호제 세계시장을 지역적으로 분석하면 북미지역이 29%, 라틴아메리카가 15%, 서․동유럽이 26%, 일본을 포함한 동아시아가 25%, 그 외 지역이 5%를 점유하고 있어 한국과 일본이 포함된 동아시아지역의 시장이 전체 농약 시장의 1/4을 차지하고 있어 결코 무시할 수 없는 시장 규모를 가지고 있다. 또한 국가별 규모를 살 펴보면 상위 15개국이 전체 농약시장의 약 83%를 점유하고 있으며, 이중에서 미국이 78억 달러로 1 위이고 일본, 프랑스 등 소위 선진국들이 세계 농 약시장을 주도하고 있으며 한국도 12위권으로 전 세계 농약시장의 2%를 차지하고 있을 뿐만 아니 라 북한 지역의 추가 수요가 기대되어 다국적 기 업의 목표가 되고 있는 실정이다.
글로벌 작물보호제 개발 건수를 보면 2000년부 터 2007년까지 8년 동안 65개 신물질이 개발되어 연간 10개 내외의 물질이 시장에 소개되고 있으나 매년 개발 물질 수는 감소하고 있으며, 개발 국가 도 주로 미국, 영국, 독일, 프랑스, 일본 등 5개국 에 집중되어 있고 최근에는 중국의 신규물질 발표 가 급격히 증가하고 있다. 다국적 기업들은 기존 물질의 단점을 극복하기 위해서 생태계에 안전한 고효능 신물질 개발에 주력하고 있으며, 이를 위 해 바이오벤처회사들과 유전체 기능연구 및 신규 작용점 탐색 등을 공동연구하고 있으며 최근에는 Strobillulin계 살균제 및 Leptospermone계 천연물 유래 제초제 등 미래형 천연물유래 작물보호제 분
야에서 다수의 성공 사례를 내고 있다. 또한 R&D 비용절감을 위해 다국적 기업 간 M&A 및 해외 CRO를 통한 GLP 수준의 안전성 평가를 실시하 고 있다.
그러나 신규 농약개발을 위해서는 인체와 환경 에 영향을 주지 않으면서도 대상 해충과 잡초에 대해서만 선택적으로 작용하여야 한다. 따라서 제 초제의 경우 식물에는 치명적으로 작용하면서도 인체와 환경에 친화적인 작용점을 탐색하는 것이 신규 제초제 개발의 핵심과정이며, 이를 위해서 식물생장유전자를 제초제의 개발 목표로 삼고 분 자 생물학과 효소화학이 융합된 신기술이 동원되 고 있다. 예를 들어 광합성과 필수아미노산 합성 기능이 사람과 동물에는 없기 때문에 이를 저해하 는 화학물질들은 인체에 미치는 독성이 없거나 낮 을 것으로 예상하고 있다(Kishore and Shah, 1988).
이와 같이 세계적으로 손꼽히는 농약회사들은 신 규 작용점 탐색을 위해서 다양한 방법과 기술, 막 대한 자본을 투자하고 있는데 예를 들어 Syngenta 사에서는 antisense기술을 활용하는 등 이외에도 proteomics, metabolomics 등의 기술을 활용하여 다양한 작용점을 탐색하고 있다.
이와 같이 신규 제초제의 개발 기술은 끊임없이 발전 변모하고 있으며, 현대적 스크리닝 기술은 기존방법에 근본적인 틀을 둔 채로, 초기 검색 단 계에서 신규 작용점의 탐색과 기능 유전자의 발굴 등 여러 가지 분자생물학 기술이 접목되고 있다.
또한 창조적인 기능검색 체제와 목적 지향적인 합 성기술이 개발되어 기존의 모방적인 방법에서 벗 어나 환경 친화성 제초제의 개발체제를 구축하고 있다. 즉, post-genome 시대의 정보를 적극적으로 활용하는 분자생물학과 생화학적 접근에 의한 new target 탐색 및 조절물질 개발이 필수적이며, 조합화학 및 각종 chemical bank로부터 검색대상 물질을 다량 확보하고, 고효율 검색방법을 통하여 신규 유효 물질(hit)을 발굴하고, 유망 선도물질 및 후보물질을 개발하는 것이다(한호규 등, 2008).
즉, 신규 작용점(효소/수용체)을 대상으로 수행되 는 고효율 검색방법(high throughput screening,
제품명 용도 개발자(발명자) 현재상황 선봉(Flupyrazofos)
K12060
피안커(Pyribenzoxim) 가디언(Ethaboxam) 플럭소(Flucetosulfuron) 하나로(Bistrifluron) 피제로(Metamifop) 포아박사 MRC-01 K17384(DCC3825) KNF-05234
살충제 제초제 제초제 살균제 제초제 살충제 제초제 제초제 제초제 살균제
(주)성보화학(화학연) 화학연 (주)LG생명과학 (주)LG생명과학 (주)LG생명과학(화학연)
(주)동부하이텍(한화) (주)동부하이텍(화학연) (주)목우연구소(화학연) (주)동부하이텍(화학연)
(주)경농(화학연)
국내등록(1996, 개발포기) Zeneca에 라이센싱(1995, 개발포기) 국내사업화(1997) 동남아, 중남미 수출 중 국내사업화(1999)
일본출시(2010) 국내사업화(2007) 중국출시(2010) 국내사업화(2010)
개발단계진입(2009) 사업화예정(2015) 개발단계진입(2009) 사업화예정(2014) Table 1. 작물보호제 신물질 사업화 내용
HTS)과 조합화학(combinatorial chemical synthe- sis, CCS) 기술이 접목되어 기존의 방법에 비해 수 십 배 또는 수백 배의 빠른 속도로 수행할 수 있게 되는 것이다(L. M. Abell, 1996).
2.2. 국내제초제개발현황
국내에서 신규물질 개발은 신규 작용점 탐색을 통한 lead나 Hit 화합물 창출보다는 기존 물질의 구조를 변형 또는 개선시켜 창출하는 Me-Too 접 근 방식의 개발이 주여서 시장에서 후발주자이므 로 기선점한 해외 선진국 회사의 물질과의 경쟁은 피할 수 없는 실정이며, 외국 선진국에서와 같이 lead 화합물을 통한 신규 물질을 계속하여 개발하 는 것이 쉽지 않은 실정이다. 그럼에도 불구하고 국내 관련 연구자들의 노력으로 사업화 중에 있는 신규물질들은 Table 1에 나타내었다.
2.2.1. Pyribenzoxim (상표명: 피안커)
국내에서 최초로 개발된 제초제인 Pyribenzo- xim은 pyrimidinyl benzoate계열의 약제로 식물체 내의 아미노산 합성에 필요한 acetolactate syn- thase (ALS)을 억제하는 약제로 (주)LG생명과학 에서 개발한 약제이다. 논에서 30∼60 g.ai/ha 약 량으로 경엽처리하여 피 및 일년생 광엽잡초를 동 시에 방제하는 약제로 현재 세계 벼농사 시장에서 경엽처리제로 판매되고 있는 Propanil의 처리약량 인 4,200 g.ai/ha의 1/100 정도로 낮춘 신규화합물 로 Propanil 대체 약제로 기대되었다. 본 약제는
경엽처리에서 약효가 우수하여 직파재배에 적합 하지만 이앙벼 재배가 일반화되어 있는 국내 시장 에선 판매량이 적은 상황이다. 반면 해외 직파재 배지역에서는 효과를 인정받아 2001년부터 베트 남, 중국 등의 아시아 지역에 판매되기 시작하면 서 2009년 현재 세계 10여 개국으로 시장을 확대 하고 있으며, 일본 구미아이사의 Bispyribacso- dium (연간 400억 원 매출)과 시장을 놓고 경쟁 중에 있다.
2.2.2. Flucetosulfuron (상표명: 플럭소) 국내 제 2번째 등록된 신규 제초제인 flucetosul- furon은 (주)LG생명과학과 한국화학연구원이 공 동으로 과학기술부의 지원을 받아 개발 중인 제초 제이다. 본 약제는 pyribenzoxim과 같이 ALS저해 제이나 경엽처리 뿐만 아니라 수면처리에서도 약 효를 발휘하는 sulfonylurea (SU)계 약제로서 처리 약량은 ha당 20∼50 g.ai 약량으로 최근에 개발된 SU계열 약제들과 비슷한 약량으로도 1년생 잡초 뿐만 아니라 다년생잡초에도 효과를 나타내며, 특 히 기존의 SU계 약제에 비해 피에 대한 경엽처리 효과가 매우 우수하다. 2004년 국내에 등록된 이 후 2007년 중국에 등록을 하였고, 2009년 OECD국 가인 일본에 등록한 국내 최초의 신물질 작물보호 제가 되었다.
2.2.3. Metamifop (상표명: 피제로)
Metamifop은 벼농사에서 약해 안전성을 높이면
서 피를 효과적으로 방제할 수 있는 약제로서 한 국화학연구원에서 신물질을 발굴하여 (주)동부하 이텍에서 개발 중이며, 시장이 계속 증가 중인 cyhalofop-butyl에 비해 생물활성을 3배 이상 증진 시킨 Aryloxyphenoxy-propionate (A.O.P.P.)계 화 본과 방제용 전문약제이다. 처리약량은 ha당 70∼
150 g.ai으로 현재 벼농사지역에서 피해를 많이 주는 화본과 잡초로 알려진 피, 바랭이, 드렁새, 쇠 보리풀류 등에 활성이 매우 뛰어나며, 작물에 대 한 안전성도 매우 뛰어나 옥수수를 제외한 모든 작물에 사용이 가능한 약제이다. 일반적으로 A.O.P.P계 약제는 벼에 약해를 발생하는 문제가 있어 적용이 어려웠으나 최근에 Dow AgroScien- ces에서 개발한 cyhalofop-butyl이 벼농사에 적용 되면서 벼농사용 A.O.P.P계 약제로 등장하여 이 들 시장이 확대되기 시작하였다. Metamifop도 벼 농사에 안전한 약제로 확인되면서 타 신규약제 개 발이 가속화시키는 경향을 보이고 있다. Metami- fop은 경엽처리 뿐만 아니라 논 수면처리에서도 활성이 뛰어나 국내와 일본 등에서도 경쟁력이 우 수한 약제로 평가받고 있다. 2009년경부터는 세계 적인 작물보호제전문기업인 FMC사와 벼를 주 작 물로 재배하는 중국, 동남아시아 사업화계약을 체 결하였으며 기타 중남미 등지의 출시를 통해 수입 대체 및 해외수출 증대에 이바지할 것으로 예상된 다. 2011년 보도자료를 소개하면 동부한농 신물질 제초제 ‘메타미포프’ 일본 진출, 일본 잔디시장에 출시, 제품 경쟁력 입증, 순수 국내기술로 개발, 글 로벌 제품으로 성장, 아시아에 이어 북미, 유럽 등 해외 시장 공략 본격화, 메타미포프는 동부한농과 한국화학연구원이 공동으로 개발한 신물질 제초 제로 벼농사용과 잔디용 제초제 시장에서 글로벌 경쟁력을 갖추고 있다. 뛰어난 약효와 안전성을 인정받아 2009년 ‘대한민국 10대 신기술’에 선정 된 바 있다. 또한 기존 약제 사용량의 1/3만으로도 제초 효과가 뛰어나 일손 부담을 줄여주고 독성이 낮아 매우 안전하며, 잡초 잎에 뿌리거나 토양에 처리하는 방식 모두에 사용이 가능하다. 동부한농 은 국내는 물론 미국, 중국, 유럽, 인도 등 15개국
에서 메타미포프에 대한 물질특허 등록을 완료했 으며, 지난해부터 중국, 인도네시아, 필리핀 등지 에 수출하기 시작했다. 메타미포프의 일본 진출로 아시아에 이어 북미와 유럽을 겨냥하고 있는 동부 한농의 해외 사업은 더욱 탄력을 받을 전망이다.
2.2.4. MRC-01, 메티오졸린(상표명: 포아박사Ⓡ) (주)목우연구소와 한국화학연구원이 지경부의 산업원천기술개발 과제로 개발한 신 물질 잔디 제 초제로서 효력시험, 독성시험, 환경독성시험, 대사 및 잔류시험 등을 모두 완결하여 탁월한 안전성과 친환경성을 입증하여 2009년 9월 농촌진흥청에 원제 및 제품의 등록을 출원하여 2010년 3월 30일 원제와 제품등록을 완료하였고, 국내 사업화를 시 작으로 일본, 미국을 포함한 글로벌 개발이 활발 히 진행 중이다. MRC-01은 골프장 등 잔디에서 방제하기 어려운 새포아풀, 바랭이 등을 탁월하게 방제하는 능력을 가지고 있다.
2.2.5. DCC-3825
(주)동부하이텍과 한국화학연구원이 지경부의 산업원천기술개발 과제로 개발 중인 신물질 비선 택성 제초제로서 DCC-3825는 식물색소를 생합성 하지 못하게 저해하여 잡초를 죽이므로 인축 안전 성이 높고 사용량이 기존 제초제보다 1/10로 낮으 므로 독성 및 환경문제를 획기적으로 개선할 수 있을 것으로 기대되며, 비농경지, 과수원, 논뚝 등 여러 지역에 광범하게 사용할 수 있는 친환경적인 제초제이다.
3. LOHAS 생화학 작물보호제 개발
3.1. 개발 대상 기술․제품의 개요
고품질의 식량생산 관리기술은 물론 석유대체 에너지 확보를 위한 농작물 바이오매스(작물, 사 료, 바이오연료 등) 생산관리기술로서, 그린바이 오기반(Target 효소, 천연물소재탐색응용) 저탄소 녹색성장을 실현시키기 위한 친환경적인 생화학 작물보호제를 개발하고자 하는 것이다. 앞으로 글
Figure 1. LOHAS 기술 트랜드.
로벌 시장에 진입할 수 있는 작물보호 신물질 개 발을 위해서는 기술 난이도가 크면서 파급성 및 경제성을 갖는 친환경 신규작용점 탐색과 독창적 Scaffold를 갖는 후보물질 또는 천연물소재 발굴 에 주력해야 하며, 이를 지원하는 HTS, 화합물은 행 및 천연물은행 활용 분자설계 및 최적화 합성 기술 등 후보물질 발굴 핵심 기술개발에 국가적인 지원이 지속적이고 장기간에 걸쳐 이루어져야 할 것이다. 또한 인구 증가와 유가상승 등 전 세계적 인 경제위기 극복과 이산화탄소 증가에 따른 온난 화 등 지구환경보존의 중요성이 크게 증가 되면서 안전한 먹거리 생산과 환경오염을 최소화하는 지 속적 생산체제를 갖추기 위하여 LOHAS (Lifestyle Of Health And Sustainability) 트랜드가 최근 농업 의 화두로 떠오르고 있다. 이를 만족시키기 위하 여 OECD를 중심으로 하는 선진 국가들은 기존 작물보호제의 사용을 5년 이내에 현재 사용량의 반 이하로 감소시키고자 하고 있는데, 특히 지속 적 재배와 국민건강 보호를 위한 LOHAS 농작물 의 생산이 매년 50∼100억불로 성장하고 있다. 이 러한 추세는 2017년까지 그 성장세가 계속 지속될 것으로 예상되고 있어 미생물/생화학 중심의 바이 오작물보호제의 개발은 LOHAS 트랜드를 충족시 킬 수 있는 유력한 수단으로 인식되고 있다(Figure 1).
즉, 기존 작물보호제의 연용으로 인하여 변이잡 초, 해충, 병원균의 발생이 심화되고 있으며, 전 세 계적으로 환경문제에 대한 관심의 증가로 과거에 개발된 고독성 작물보호제의 재등록이 어렵게 되 면서 이를 해결할 수 있는 새로운 형태의 생화학 작물보호제의 수요가 꾸준히 증가하고 있다. LOHAS
생화학 작물보호제 구비조건은 단순하게 농업생 산성을 저해하는 해충, 병원균, 잡초를 방제하는 차원에서 벗어나 환경 친화성 및 인축에 대한 안 전성을 겸비한 작물, 환경, 생태보호용 작물보호제 이다. 따라서 LOHAS 생화학 작물보호제 개발을 위해서는 인축과 관련이 없는 식물특이적인 신규 작용점 또는 미생물이 생산하는 천연 유도저항성 물질을 대상으로 기존의 모방적 기술을 탈피하고 새로운 개념의 창조적인 기능검색 체계와 목적 지 향적 합성기술 체계를 구축하여야 한다.
3.2. 작물보호제 개발기술의 변화
정밀화학제품으로서 제초제는 식량확보에 필요 한 작물보호 약품으로서의 기능과 30조원의 세계 농약시장에서 50.8%를 점유하고 있는 국가적인 전략사업으로서의 기능을 동시에 가지고 있다는 것을 인식하여야 할 것이다. 새로운 작물보호제를 개발하기 위한 스크리닝 방법은 기존의 활성물질 이나 천연물질을 새로운 물질합성의 선도물질로 이용하는 Me-too합성과 이들에 대한 무작위 스크 리닝(random screening), 주요 대사과정에 대한 특 정 저해제의 생합리적 설계(Bio-Rational design) 등이 있다. 그러나 현대적 스크리닝 기술은 기존방 법에 근본적인 틀을 둔 채로, 초기 검색 단계에서 다양한 신규 작용점(효소/수용체)을 대상으로 96 또는 264-well을 이용하여 대량의 화합물을 검색 하는 HTS로 전환되고 있다. 합성기술도 조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis, CCS) 기술 이 접목되어 이론적으로 1030∼1050개가 존재할 수 있는 화합물 합성이 기존의 방법에 비해 수십 배 또는 수백 배 빠른 속도로 진행되고 있고 또한 화 합물 은행이 운영되어 수십만 개의 화합물을 활용 할 수 있게 되었다(Rendina and Abell, 1994).
3.3. 신규작용점 보유현황
국내에서는 유전체 기능 분석에 대한 연구는 활 발히 진행되고 있으나, 이를 통한 작물보호제 신 규 작용점 발굴에 대한 활용은 거의 이루어지지 않는 실정이다. 그럼에도 불구하고 국내 관련 연
Figure 2. 신규작용점 발굴 기법 Antisense Technology의 원리(R. Höffen, 1998).
Figure 3. 신규 작용점 종류 및 특성.
구자들의 노력과 지경부 산업원천기술사업의 지 원으로 5개의 신규 작용점을 발굴하였다. 국내에 서 최초로 발굴된 신규 작용점으로 비타민의 한 종류인 바이오틴 생합성에 관련된 애기장대 유전 자인 AtKAPAS (7-keto-8-aminopelargonic acid synthase), 식물 2차대사 작용 중 하나인 리그닌 생합성에 관련된 애기장대 유전자인 AtCAD-H (cinnamyl alcohol dehydrogenase), 비타민의 한 종류인 피리독신 생합성에 관련된 애기장대 유전 자인 AtPDX4와 AtPDX5 (pyridoxine biosynthesis
protein), 아미노산의 한 종류인 메티오닌 생합성 에 관련된 애기장대 유전자인 AtMSG (methionine synthase) 등이 있다(황인택 등, 2007; 이동희 등, 2002; 2005a; 2005b; 2006).
3.3.1. KAPAS
국내에서 최초로 발굴된 신규 작용점으로 비타 민의 한 종류인 바이오틴 생합성에 관련된 애기장 대 유전자인 AtKAPAS (keto-8-aminopelargonic acid synthase)이며, 본 유전자의 발현 억제는 식물
체에서 치사 표현형질을 제공하며 바이오틴 처리 에 의해 표현형 회복이 유발되는 제노마인(주)과 한국화학연구원에서 발굴한 제초제 타겟 신규 작 용점이다(Hwang et al., 2010; 이동희 등, 2002).
3.3.2. CAD
국내에서 발굴된 신규 작용점으로 식물 이차 대 사 작용 중 하나인 리그닌 생합성에 관련된 애기 장대 유전자인 AtCAD-H (cinnamyl alcohol dehy- drogenase)이며, 본 유전자의 발현 억제는 식물체 에서 치사 표현형질을 제공하며 제노마인(주)과 한국화학연구원에서 발굴한 제초제 타겟 신규 작 용점이다(황인택 등, 2007).
3.3.3. PDX4와 PDX5
국내에서 발굴된 신규 작용점으로 비타민의 한 종류인 피리독신 생합성에 관련된 애기장대 유전 자인 AtPDX4와 AtPDX5 (pyridoxine biosynthesis protein)이며, 본 유전자의 발현 억제는 식물체에 서 치사 표현형질을 제공하며 피리독신에 의해 표 현형 회복이 유발되는 제노마인(주)과 한국화학연 구원에서 발굴한 제초제 타겟 신규 작용점이다(이 동희 등, 2005; 2006).
3.3.4. MSG
국내에서 발굴된 신규 작용점으로 아미노산의 한 종류인 메티오닌 생합성에 관련된 애기장대 유 전자인 AtPMSG (methionine synthase)이며, 본 유전자의 발현 억제는 식물체에서 치사 표현형질 을 제공하며 메티오닌에 의해 표현형 회복이 유발 되는 제노마인(주)과 한국화학연구원에서 발굴한 제초제 타겟 신규 작용점이다(이동희 등, 2006).
본 유전자의 발현 억제가 식물체에서 치사 표현 형질을 확인하였고, 대상 작용점 효소의 대량생산, 정제, 효소활성억제시험 기술, 고속 활성 측정기 술, 기질공급에 의한 회복기술, 작용점 저해 생화 학 작물보호제의 개발기술에 대한 지식재산권은 제노마인(주)과 한국화학연구원에서 보유하고 있 다. 따라서 본 기술을 이용하기 위해서는 사전에
제노마인(주)과 한국화학연구원으로부터 기술이 전을 받고 수행하거나, 기술보유 기관이 주관연구 기관으로 직접 연구개발을 수행하여야 할 것이다.
3.4. LOHAS 생화학 작물보호제 연구
전 세계적으로 안정적인 식량확보를 통하여 인 류를 기아에서 해방시키는데 중요한 역할을 한 것 은 다수확품종의 개발, 관개시설의 확충, 재배기술 발전, 경지면적의 확대 등이 있으나, 이들 외에 잡 초, 해충, 병원균 등으로부터 작물을 보호하고, 수 확 후 품질을 관리 유지하는 기술이 더욱 중요하 다. 그동안 작물보호제의 역할과 효과는 매우 중 요하였고, 작물보호제 자체가 수출상품으로서 경 제적 가치를 가지고 있지만 많은 오용 또는 남용 으로 인하여 인축에 대한 독성, 생태계 교란, 환경 오염 등의 부수적인 문제를 야기하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 생화학농약이 유력한 대안으로 제시되고 있으며, 생물방제제(biocontrol agent) 또는 청정농약(green pesticide)이라고 표현 하기도 하여 여러 가지 제품들이 개발 사용되고 있다. 생화학농약은 비독성 메커니즘(non-toxic me- chanisms)으로 병해충과 잡초를 방제하는 천연물 질을 말하며, 페로몬(pheromones)과 같이 곤충을 유인하거나 기피하게 하는 물질 및 식물생장조절 물질과 같이 식물의 생장과 씨받이를 방해하는 물 질도 모두 생화학농약에 속한다. 대표적으로 미생 물로부터 분리된 blasticidin-S, kasugamycin, poly- oxins, validamycins, mildiomycin, natamycin, oxyte- tracycline, streptomycin, harpin 단백질, rham- nolipid 등이 있으며, 식물에서 분리된 cinnamyl- aldehyde, glutamic acid+aminobutyric acid, jajoba oil, laminarine, milsana, pink plume poppy extracts, parietin, chrysophanol, nepodin, durdu- minoids 등이 있다. 중국의 경우 “생물기술에 의 한 미생물 작물 보호제 개발”이 1996년 처음으로 공관 프로젝트로 선택되어 5년간의 연구 끝에 11 개 기업에서 신형 작물보호제, 수의약, 미생물비료 등을 개발하였고 이들의 생산량은 5,400여 톤으로 1.22억 위엔의 생산 가치를 창출하였다.
Figure 4. 대표적인 생화학 작물보호제들의 구조.
최근 새로운 개념의 바이오작물보호제의 기전 으로 이해되는 식물전신유도저항성(ISR, Induced Systemic Resistance)에 대한 연구 분야에서는 미 국 Auburn대학과 네델란드의 Utrech대학에서 세 균에 의한 ISR의 식물의 반응과 세균의 ISR 결정 인자(determinants)에 대한 연구에 주력하고 있다 (Kwon et al., 2010; Yang et al., 2011). 하지만 그 정확한 기작이 정확하게 알려져 있지 않고, ISR을 이용한 상품화된 미생물유래 제품은 미국 Bayer 에서 개발한 Yield Shield가 유일하게 출시되어 앞 으로 이 분야에서 경쟁이 치열할 것으로 판단된 다. 다국적 기업인 Novartis (현, Syngenta)는 이런 유도저항성을 이용한 합성 작물보호제를 개발하 여 salicylic acid로부터 다양한 유도체를 합성하여 다년간의 실험을 거쳐 BTH (acibenzolar-S-methyl) 를 선발 유럽에서 Bion, 미국에서 Actigard라는 상 품명으로 시판했으나 포장 적용시 식물의 생장과 수확량 감소를 가져오는 문제가 발생되었다. 최근 에 발표된 세균의 휘발성 물질에 의한 ISR은 단일 물질(2,3-butanediol, acetoin)이 유도저항성 뿐만 아니라 식물의 생장을 촉진시키는 작용을 한다는 것이 보고되면서 미생물 유래의 ISR 물질이 기존 의 BTH가 가진 문제를 극복 할 수 있는 가능성을 보인다.
3.5. 작물보호제 개발과정
상위기술인 작물보호제 사업화 기술은 하위기술 인 discovery (후보물질창출) 기술과 development (개발)기술로 구분되는데, discovery기술에서는 합 성과 스크리닝을 통해서 field candidate를 선발하 고 이를 최적화하여 후보물질을 창출한다. Deve- lopment기술에서는 약효시험, 독성시험, 대사시 험, 상업제제, 상업화공정 기술들의 요소기술이 필 요하며 여기에 등록 및 마케팅 기술이 융합되어 사업화가 완성된다. 상위기술(작물보호제 글로벌 사업화)이 적절히 수행되기 위해서는 discovery 기술에서 양질의 후보물질군(Product candidates) 이 충분히 구축되어야 하고 이것으로부터 develop- ment기술인 다수의 핵심 요소기술이 융합되어야 사업화가 완성된다. 즉 상위기술(사업화)의 성패 는 얼마나 글로벌 경쟁력이 있는 후보물질군을 확 보 하느냐에 달려 있으며, 출발 작용점도 매우 중 요한 요소기술인데 이것은 discovery기술에서 작 용점으로부터 출발하여 합성, 스크리닝을 거쳐서 후보물질군을 선발하기 때문에 결국 작용점 자체 가 경쟁력 있는 신규작용점이라면 개발성공 확률 이 더욱 높아지게 된다. 변이 잡초, 해충 등을 선 택적으로 방제하는 작물보호제 창출 핵심 요소 기 술(분자설계, 합성 및 스크리닝 기술) 및 후보 작 물보호제군 확보, 개발에 필요한 핵심 요소기술
Figure 5. LOHAS 생화학 작물보호제의 개발여건 변화.
(대량생산기술, 독성시험기술, 대사기술) 확보를 통한 작물보호제 상업화단계에 진입하게 된다. 신 약개발과 비교했을 때, 작물보호제 개발은 적은 비용과 짧은 개발기간의 장점을 가지며, 의약품과 같이 고부가가치 산업으로 일정한 연구단계에 대 한 투자가 선행되면 개발노하우를 바탕으로 신제 품이 지속적으로 개발될 수 있는 지식기반 산업이 다. 국내 작물보호 신물질 산업이 활성화되기 위 해서는 포화된 국내시장을 벗어나 글로벌 작물보 호제 시장으로 적극 진출해야 하며 이를 위해서는 글로벌 경쟁력을 갖춘 그린바이오기술기반 작물 보호제 파이프라인이 지속적으로 구축되어야 할 것이다.
3.6. 작물보호제 용도 및 적용분야
소비자들의 기호도가 변화되어 등급별 가격차 이가 증가되었고, 소비자 구매 패턴도 맛, 색, 모 양, 신선도, 향, 기능, 안전성 등 품질우선주의로 변화되고, 생산자의 농업환경도 2013년도에는 농 가호수가 89만호(’03년 대비 30% 감소), 농가인구 는 207만명(’3년 대비 40% 감소), 경지면적은 166 만 ha (’03년 대비 10% 감소)에 이를 것으로 예측 하고 있기 때문에 생산성과 경제성 및 쾌적한 농 작업이 요구되고 있다. 이에 대한 정부의 정책은 세계 곡물 공급부족으로 가격 상승이 필연적이며, 다자주의 및 지역주의에 대비하기 위하여 현재 23% 정도의 식량 자급율 증대, 농업환경의 보전
등 장기적인 비젼을 제시하였다.
LOHAS 생화학 작물보호제를 개발하는 것은 농업생산성 향상을 통한 식량자원의 확보와 더불 어 높은 부가가치의 지적소유권 확보를 동시에 얻 을 수 있기 때문에 이를 위해서 선진 다국적 기업 들이 통합되고 국내 기업을 인수 합병하고 있다.
선진국기업이 새로운 제초제 하나를 개발해서 벌 어들인 수익은 많고 오래 동안 지속되었는데, 일 례로 Monsanto사의 경우 Round-up을 개발해서 1972년부터 25년 동안 연간 23억3천만 달러의 매 출을 올렸으며, 지금에 와서는 glyphosate 저항성 품종인 “Round-up-ready 콩”을 개발하고 추가적 으로 새로운 형질의 GMO 작물을 개발하여 사용 량을 증대시켰고, 1999년에는 미국의 콩 재배면적 의 50% 이상을 점유하여 매출액이 2조원을 상회 하고 있다. 또한 DuPont사는 1982년 sulfonylurea 계 제초제를 개발하여 연간 15억 달러의 매출액을 올리고 있으며, Ciba-Geigy사는 1950년대 옥수수 제초제 atrazine을 개발하여 40년 이상 연평균 15 억 달러의 매출액을 올리는 등 막대한 수익을 20
∼40년 이상 오랜 기간 동안 지속적으로 얻고 있 는 장기 수익산업이다. 따라서 우리나라와 같이 영세한 산업구조 속에서는 작물보호제 산업을 단 순히 회사나 이익단체만이 해결해야 한다는 시각 에서 탈피하여 국가전략산업으로서 그 중요성을 제고하여야 할 것이다.
감 사
본 고는 지식경제부 및 한국산업기술평가관리 원의 산업원천기술개발사업의 일환으로 수행하였 음[과제번호 10035386, LOHAS 생화학 작물보호 제 개발].
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1997 충남대학교 농학 석사 2005 전북대학교 농화학 박사 1987∼현재 한국화학연구원 선임기술원
류 충 민
1989∼1995 경상대학교 농생물학 학사 1996∼1998 경상대학교 농생물학 석사 1998∼2002 Auburn University 박사 2003∼2004 The S. R. Noble
Foundation (Post Doc) 2004∼현재 한국생명공학연구원
선임/책임연구원 2008∼현재 UST 겸임교수
(시스템생명공학)
이 동 희
1986 부산대학교 생물학 학사 1990 부산대학교 식물학 석사 1996 부산대학교 식물생리학 박사 1997∼1999 동의대학교 생물학과(Post
Doc)
2000 포항공과대학교 생물공학 연구소(Post Doc) 2000∼현재 제노마인(주) 첨단생명공학
연구소 연구소장
한 병 수
1991 전북대학교 농화학 학사 1991~1998 (주)동방아그로 1998~2005 개발팀 2005~2007 QC 팀장
2007~현재 (주)동방아그로 기술연구소장
황 인 택
1981 전북대학교 농화학 학사 1986 전북대학교 응용생화학 석사 1990∼1991 RIKEN visiting scientist 1990 전북대학교 응용생화학 박사 1997∼1998 Virginia PolyTech Inst &
State University (Post Doc) 2003∼2004 충남대학교 겸임교수 2000∼현재 한국화학연구원 책임연구원 2010∼현재 UST 겸임교수
(청정화학 및 생물학)
