약학회지 제41권 제 6 호 765*^772(1997)
Yakhak Hoeji Vol. 41. No. 6
트롬복산 A, 와 트롬복산 A, 수용체 길항제의 활성형태
이종달* • 도성탁*
영 남 대 학 교 약 학 대 학 약 학 과 . * 대 구 보 건 전 문 대 학 임 상 병 러 과 (Received September 28. 1997)
A c t i v e C o n f o r m a t i o n o f T h r o m b o x a n e A 2 a n d T h r o m b o x a n e A 2 R e c e p t o r A n t a g o n i s t s
Jong-Dal Rhee* and Seong-Tak Doh*
Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Yeungnam University
^Department of Clinical Pathology, Taegu Junior Health College
Abstract— Conformational analyses on thromboxane A2 (TXA2) and thromboxane A2 receptor a n tagonists (TxRA) were carried out by molecular mechanics method. Based on the assum ption that ac
tive conformer is the nonintrahydrogen bonding and more stable former of TxAg an d TxRA. the mole
cular structural requirements for potent TxAz receptor antagonists are like below： 1) The distance is 5.0-5.6A between C atom of carboxyl group and S atom of sulfonyl group or C atom w hich is bonded to hydroxyl group in the active conformers. 2) The putative active conformers of TxAa an d TxRAs are hairpin-like forms.
Keywords □ Thromboxane A2. Thromboxane A2 receptor antagonists. Conformation analysis.
T h ro m b o x an e A2(T xA2) 는자연 p ro stan o id s 중의 하나로혈소관응집과혈관과호흡기의평활근외수측에 대해강력한활성을가진다/ T h ro m b o x a n e A2와이 와반대외약물학적성질을갖는 p ro s ta c y c lin (P G I2)는 혈관의항상성을유지하는데중요한역할을한다. TxA2
는 p ro s ta g la n d in e n d o - p e ro x id e (P G H2)에 th ro m - b o x a n e s y n th a s e (T x S)가 작용함으로써 생성되는데
P G H2자체가 th ro m b o x a n e rece pto r(T x R)에대해강 력한 a g o n is t이다/*과량의 TxAa합성은혈전증, 천식,
국소빈혈. 심근경색을일으키는원인의하나로생각되어
지고있다.®"®* 따라서수용체자리에서이의작용을차단
하는 T x A2수용체길항제(T x R A)는이러한질병에대한
치료제로임상적으로유용하며 ™ 많은연구자들에의해 개발되고있다.**^"® 길항제로 활성을 갖기 위해서는
a g o n is t와유사성을갖는 3차원적분자구조를가져야
° 본 논문에 관한 문의는 이 저자에 게로 ( 전화) 053-810-2826 ( 팩스) 053-811-3871
한다. 따라서 강력한 T x R A를 개발하기 위해서는.
TxAz의활성형태에 대한연구가 펄요하다. 그렇지만
T x A2는 37°C에서 32s 일생을갖는대단히불안정한화
함물이다.*'" 또다른문제는 a g o n is t의구조가 X - ray 결 정구조분석과같은실험적 방법에외해결정되지않고 있다는것이다.
TxA2 합성효소저해제외경우, 활성을나타내기위해
서는저해제의 im id a z o le 또는 p y r id y l 부분의질소원 자와 c a rb o x y l기의탄소원자사이의거리가 8 .5 ~ 9 .5 A
가되어야하는것으로알려져있으나*®' *® TxAz수용체
길항제가활성을가지기위해서는 c a rb o x y l기와 p h e - n y ls u lfo n a m id o 기틀가져야한다는것이알려져있는
정도다.® TxAz에대한수용체 길항제의 형태조사로
T x A2와 s u lo tr o b a n을 s u p e r im p o s itio n한 연구오**가 있다. H ira ta "®등은 TxAz와 T x R A의카르복시기와트 롬복산수용체의 A rg-295가상호작용할것으로보고하 고었다. 이제안을기초로하여 TxA2수용체모델을만 들고여기에 TxAa와 S145, (R )- ( + )-AA-2414, (R )- 765
' Total energy in kcal/m ol See text. U n it is degree.
}. Pharm. Soc. Korea
이종달• 도성탁
( + )-TCV-144를d o c k in g시킨 연구가® 있으나구조
적으로다른 TxA2수용체길항제의형태비교에 대한연
구는아직행하여지지않고있다.
따라서본연구에서는 TxA2와 TxAa수용체길항제로 구조가 다른 s u lo tro b a n , S-145, L-670596, IC I-
192605에대해분자역학방법을이용한형태조사를하
여추정활성형태를유추하고자한다.
계산방법
분자구조와형태에 대한에너지는H y p e r c h e m pa- c k a g e (V e rs io n 4.0)^>을이용하였고계산방법은분자
역학방범(MM + )®을사용하였다. 형태조사에 이용할
초기 구조의 최적화는P o la k - R ib ie re방범을이용하였
다. 이최적화된구조에대해서회전가능한단일결합을 모두회전시키면서형태조사를하였다.
F ig . 1에서보는바와같이TxA2의경우12개의버틀
림각은± 60°에서180°로번화시키면서행하였다. 에너
, Vs Vt V,
T xA ,
COOH
Sulotroban ICI - 192605
Fig. 1 —— Structures of compounds discussed and nomenc
lature of torsion angles.
지최소화는R M S g r a d ie n t를0.01 k c a l로, 반복계산
cycles을 1000으로 형태의수를 1000으로하고, 형태
조사는 가장낮은 총에너지 값으로부터 5.5 k c a l/m o l
이하의값을갖는것둘에대해계산하였다.
결과 및고찰
TxAz와T x R A가이들의 수용체와상호작용할 때외
m o d e l을Y am am oto"®등이제안하였는데, 이들외결과 는 T x A2외 a - c h a in외 카르복시기와 수용체의 Arg- 295, co~chain의히드록시기와수용체의S er"2 ()l과수
소결합을하고었고이때의 TxA2는길게펼쳐진형태를
하고있으며bicyclic 고러는수용체와수소결합을하지
않는것으로보고하고있다. 이후Cozzi*®*등은수용체에
결합한T x A2는펼쳐진형태보다h a ir- p in형태가될것
으로, bicyclic 고리도수용체와작용하것으로추정하였
다. Le fe r®등은bicyclic 고리의 산소를-CHz-로치환 헤도여전히수용체에대해활성을갖고있는것으로보
고하였다. 여하튼bicyclic 고리와인접해있는수용체의
부분이활성부위에해당하는것으로믿어지고있다.*®'®
따라서수용체의 활성부위는Arg-295와Sei-2()1 이주
가되고, bicyclic 고리와상호작용하는부위도활성위치
의일부를담당하고있다고생각하고있다.
위의사실로미루어볼때트롬복산수용체의 길항제
( T x R A )가되기위해서는T x A j의카르복시기 , 히드록
시기, b icyclic 고러부위중적어도두부분에서는유사
성을가져야할것으로사료된다. 위에서언급한세가지
모두틀 고려하여 함성한 것이S-145와ICI-192605>®
전자외 두가지를 고려하여 합성한것이 s u lo tr o b a n과
daltroban"**이다. 따라서 TxAa와T x R A의형태를비
교검토하면T x R A가되기위한조건을확인할수있으
며 , TxAz의활성형태도유추할수있으러라사료된다,
따라서 먼저 TxAz의형태를 검토하고 이룰 바탕i•로
T x R A의형태와비교검토해보기로한다.
Table I — Conformational data for local m in im a of TxA2 by the M M +Method
9
9 7 6 7 6 6 6
«i
1 1 8 5 0
1 2 5
cdT
od} 사 S u
7 7 7 7 7 7 11 IX 1-Hli IX IX _
_ 8
1
7
84 6 7- 4- 7- 7-
z 7 7 7 7 7 7 IX1AIX _
^ 4 3 3 8 9 9
cr!
cdoS
S o
5 6 6 6 5 6 4 3 2 9 4 8 L
6-
O A- 8
1 9
1 0 3 _ _ 1A li1A 2 8 4 2 0 1 O A- 9^ L 4-
4- 2 6 4 9 2 7 1 1
±1
1 1 _
_
_ 4 6 0 0 3 9 1- rn - 5 6 6 6 6 5 I I I 1
I
8
8
1
2
1
0 _
_ 1
±
>—H
1 1
1 1 0
1 9 0 9 6 fi - 7
-4 -7 -4 2
0 1 8
0
2
-67.5 68.2 -63.4 176.4 66.4
■178.1
8 8 7 4 2 1
t>
od니 .c! c
cd L
fi od
7 7 7 6 6 7 IX11 IX
7"
IX
00 99.0 86 -0.9 89 107.4 03 15.6 05 -17.6 00 106.9 T1
T2 T3 T4 T5 T6
138.1 -93.2
^ Total energy in kcal/mol See text. Unit is degree.
Vol 4 t No. 6, 1997
트롬복산 A2와 트롬복산 A2 수용체 길항제외 활성형태 767
0 0 T2
T4
T6 T5
Fig. 2 —— Representative conformers of TxA2.
TxA색 형태 - T x A2외 형태조사를 한 결과를
T a b le I과 F ig. 2에나타내었다. T1 은확인된 394개외 형태중에서 가장 낮은 에너지값을 갖는 것으로 a-
c h a in외카르복시기와 co-chain의히드록시기와수소
결합을하고있는형태인 T 2보다도낮은에너지값을가
지고있다. T1-21 형태는 ct-chain이 screw ed된 h a ir
p in 모양을하고있으며카르복시기의탄소와히드록시
기가결합한탄소와의거러는 5.0 4A이었다. T2는수소
결합을하고있는형태중에서가장안정한것이다. 이형 태는 a - c h a in과 a>~chain 모두 screw ed된 h a ir p in모 양을하고있으며 , 카르복실기의카르보닐산소와히드
록시기의수소와의거리는 2.55A 이었고카르복실기의
탄소와히드록시기가결합한탄소와의거리는 4.3 2A■이 었다. T 3는 T1 보다 0.9 k c a l/m o l 에너지가높은형태로 상기한탄소와탄소사이의거리가 8 .7 9 A이었다. T 4는
T1 보다에너지가 l.O k c a l / m이높고. T 5와 T 6는 T1 보 다 3.1 k c a l, 5 . 0 k c a l/m o l 높은 형태이다. T 6는 a - c h a in과 (»- c h ain이펼쳐진모양을보여주고있다. 높
은에너지룰가질수록 h a ir p in형태에서벗어나카르복
시기와히드록시기가멀어짐을알수있다. T x A z외카르
복시가수용체의 Arg-295잔기와수소결합을한다면；분
자내수소결합하지않은형태가보다활성형태에가깝 다고볼수있다. 따라서수소결합을하지않은형태중에
서비교적 안정한형태인 T1 과 T 3가수용체에 접근할
것으로추정하고이형태를기준으로하여 T x R A외형
태분석을하고자하며, 또한 Y a m a m o to ^ *등이제안한
ot- 와 © - c h a in이펼쳐진형태와유사한 T 6에대해서도 고찰해보기로한다.
S-145의형태- S-145의형태조사한결과률 T a b le I I와 F ig . 3에나타내었다. S1 은에너지적인면에서최 소값을갖는것으로카르복시기의 수소와슬포닐기의
산소와외 거리가 2 .5 2 A으로수소결합을하고 있는형
태틀보여주고있다. 에너지가낮은형태중상당수가수
소결합을하고있는형태를보여주었다. S 2와 S 4는수
소걸합을하지않은형태이고 S 3는수소결합을한형태
이고, S 5는 S1 보다 3 . 0 k c a l/m o l 에너지가높은형태 이며수소결합을하지않고있다. S 6는 S1 보다약 5.5 k c a l/m o l 높은형태로고리에결함한두 c h a i n이펼쳐 진형태를보여주고있으며카르복시기의 탄소와술포
닐기외 황사이외 거리는 8 .5 2 A이었다. S1 에서 1.3
k c a l/m o l 에너지범위내에있는형태는모두카르복시
기의탄소원자와황원자간거리가 3 .8 ~ 6 .0 A 범위내에 있었다. 수소결합한형태에서약간벗어나고, 이들원자 간거리가 5 .6 A인 S 4를 T1 과겹쳐 F ig . 4 a에나타내었 다. 이는고러를이루는두탄소원자와이에연결된 a -
와 co-chain의탄소원자하나씩즉 4개의 탄소원자를
Table II — Conformational data for local minima of S-145 by the MM + Method
Conformer 막 % 뚜 4 뚜 6 뚜 8
-n o
-120, 137, 107
5 0 0 3 7 2 Q-
7-
1-
1- 4 2 3 0
1 6 XI
-1 A1
A1
_ _
_
_ 1 4 3 8
1 5 L o- 0^ 7 5 6 5 7 6
±1 XI 1A
±1 -
T"
4 OA-
4- 4- -7
L 9 6 3 5 4 4 -
1-HI—H
1 1 I i I i -
-
-
-
- 7 6 0 7 7 4 2-
4-
9^ 7 6 6 5 5 6
1 1 1 I I
T
173.9 177.2 -76.6
■174.1 -65.5 178.1
Y
7f 1 rD
CO
1 -7
^
1 5
I 4 5 3 1 0
0
2
1
9
0 0 6 3 8 9 5 1
2 3 4 5 6
s s s s s s
- 5 2 . 9
5 8 . 0 - 1 7 6 . 8
- 6 0 . 0 1 0 6 . 0
lo ta l energy in kcai/mol See text. U nit is degree.
J. Pharm. Soc. Korea
이중달• 도성탁
S3
S2
S6 Fig. 3 —— Representative conformers of S-145.
o v e rla y한것이다. bicyclic고러부분과카르복시기는잘
겹쳐지며 S 4외슬포닐기외산소와 T1 외히드록시기외
산소는 2 .5 A떨어져있었다. 수용체의 S e r잔기가이들
위치의중간에었다면어느것이나이와수소결합을할 수있으리라생각된다. 따라서 S4는수용체에결합하기 에적합한활성형태외하나로기대된다. F ig. 4 b와 C는
T 3와 S6, T 6와 S6률카르복시기의탄소원자로부터히
드록시기및술포닐기외산소에이르는각각의 11개외
원자를텍해 o v e rla y한것이다. b와 c도상당부분겹쳐
지나 a가가장잘겹쳐지고있으며, 특히 TxAz외 (0-
c h a in부위에서 a는겹쳐짐을 b와 c는겹쳐지지않옴을 확인할수었었다.
S ulo tro ba n의형태一형태조사한결과를 T a b le I II
에나타내었다. 조사된모든형태에서분자내수소결함 을하지않고있었다. 가장안정한 S u l에서 2.0 k c a l/
m d높은범위에있는형태들은대체적으로 3 .9 A 거리 를두고페닐고리가 s ta c k in g하는 h a i r p in형태를보여
주었으며에너지가높은 S u 3와 S u 4는각각직선과 S
자형태를보여주었다. S u 2와 T1 을 F ig . 4 a와같은방 법으로 o v e rla y하고 S u 3와 T3, S u 3와 T6를 F ig . 4b, c에서행한방법으로 R M S o v e rla y하여 F ig. 5a. b, c
에나타내었다. F ig . 5 a에서슬포닐기와히드록시기는
인접해있으며 T1 의 ra-chain에벤젠고러가위치하고
었다. 카르복시기는 겹쳐지지 않으나, T1 에서 a-
c h a i n이연결된고러내외 탄소로부터카르복시기의
탄소까지의거리는 5 .3 5 A이고 S u 2에서는 6 .6 0 A이었
다. T1 에있어서카르복시기의탄소와히드록시기가결
합한탄소와의거리는 5.0 4A이었고 S u 2는 6 .3 2 ^이었 다. b와 C에서는카르복시기와슬포닐기부분이겹쳐지
나페닐기와 co^chain은겹쳐지지않음을볼수있다,
S u lo t r o b a n의경우는카르복시기와술포닐기가수용
체에작용해약러작용을나타내는경우로 S-145와달
리 bicyclic고리부분이없어도약러작용을나타내고있
다. 이경우에는수용체의 A rg-295잔기와 Sei-201 잔 기가활성을갖는위치로추론할수있고이들간외거리
는 T x R A의추정활성형태로부터유추될수있다고생
각된다. 만일 T x A2의 (o ^ch a in외알킬기가수용체와 소수성상호작용을한다면이부분과잘겹쳐지는 S u 2가활성형태가될것이다.
L-670596의형태 - 형태조사힌결과를 T a b le IV에 나타내었다. 이들외 형태는메칠슬포닐기가카르복시 기와같은방향을하고있는것과엇갈린방향을하고 있는두종류의형태로구분할수있다. 두기가같은방
Table I II —— Conformational data for local m in im a of sulotroban by the M M + Method
Conformer % %
i 2 . 5
.9.6
- 2 . 5 2
4 7 1 3 6 7 5 IXIX IX IX _
_
_
11
- 1 5 3 .
-88.：
1 1 7 . ' 7 9 . 8
■ 8 5 .3
.01.0
4 3 9 6 L
9^ 6 5
1 6 11 IX11 IX . 7 2 . 5
6 3 . 1
68.8
6 1 . 7 5
9 3 2 4-
^ 0 6 7 5 0 3 2 0
-83.4 77.3 -75.0 122.5 Total energy in kcal/m ol See text. U n it is degree.
Vol 41, No. 6, 1997
트롬복산 A2와 트롬복산 A2 수용체 길항제의 활성형태
(a) ( 0
Fig. 4 — Superimposition of TxA2 and S-145. The superimposition was done by means of a root m ean square fit to the four atoms ： for TxA2 and S-145. the two atoms in the ring bonded to the a and co side chain an d the two a- toms in the side chains bonded to the ring.
(a)
Fig. 5 — Superimposition of TxA2 and sulotroban. The suprimposition described in Fig. 4.
(c)
향을취하고있는 L I과 L 4와같은형태에서황원자와
카르복시기외 탄소원자의 거리는 5 .0 ~ 5 .6 A , 그렇지 않온 L 2와 L 3와같은형태에서는 9 .3 - 9 .7 A이었다. 카 르복시기와술포닐기의산소가다른 T x R A와같이수
용체의 Arg-295잔기와 Ser~2()l잔기와작용한다고가
정하면, 이는 T x R A로서외조건과활성형태를유추하
는데있어중요한인자가될것이다. 즉위의거러범위
틀가지는 T x R A가약물로서활성을가질것으로가정
할수있다. 앞에서언급한 S-145, s u lo t r o b a n은에너
지가낮은형태에서 5 .0 ~ 5 .6 A이많이나타나이범위
내에있는형태가활성형일가능성을보여주고있다하 겠다. F ig . 6은 L-670596의대표적두형태 L 1 과 L 2에
T1 과 T 3, T 6률각각외카르복시기의탄소로부터시작
하여술포닐기의황또는히드록시기가결합한탄소까지
Table I V — Conformational data for local m inim a of L-670596 by the M M + M ethod
Conformer ET 주 2 %
46.4 59.0 30.1 65.4 77.5
92.1 03.9 86.8 74.1
57.8 71.4 11.8 00
65 ,05 75 L I
L2 L3 L4
1 8 6 7 9^ 7 6 6 6 1
- 4
^ 9
^ 1
1 1
_
* Total energy in kcal/m ol See text. U n it is degree.
를선택해 o v e rla y한것을나타낸것이다. T1 과 T 3에 겹친 a와 b를보면 in d o le 부분이 bicyclic고리인근에 돌출된모습을보여주고있다.
ICI-192605의형태一형태조사한결과를 T a b le V에 나타내었다. IC I1 은가장안정한형태이고, 카르복시기 의 탄소와 히드록시기가 결합한 탄소와의 거리는
8 .4 7 A이었다. IC I2는이거리가 5 .7 A으로 L-670596의 추정활성형태의값과비숫하다. IC I3와 IC I4는 IC I1 보 다에너지값이 각각 2.6 k c a l/m o l과 5.2 k c a l/m o l 높
은형태이다. IC I2와 T1 을 F ig . 6에서행한방법으로
겹쳐그린것을 F ig . 7 a에나타내었다. 카르복시기와
1 ,3 - d io x a ne부분. 히드록시기모두 T 1과잘겹쳐지며 클로로페닐기가 T1 의 bicyclic 고리부근에돌출되어 있다. 이는 F ig . 6 a와버숫한모습이다. 따라서 TxAa수
용체에는 bicyclic 고리와결합하는부위외에또다른
소수성을띤고러와결합할수었는부위가었으리라기 대된다. 이는 C o z z i*®■등이합성한((1；2-(1모-11111(13^1- 1-yl) e th y lid ie n e ] a m in o ] o x y ja lk a n o ic a c id s 가
(a) (b) (c)
Fig. 7 — Superimposition of TxA2 and ICI-192605. The superimposition was done as described in Fig. 4.
Pharm. Soc. Korea
770 이중달•도성탁
(a)
- 0
(c)
Fig. 6 — Superimposition of TxA2 and L-670596. The superimposition was done for eleven atoms which are a carbon atom of carboxyl group and the other ten atoms connected to carboxyl group and sulfonyl or hydroxyl group of o>-chain.
Table V — Conformational data for local m in im a of ICI192605 by the M M +Method
Conformer Ea 막 구 2 % 뚜 6
5 6 8 0
•79.3
■73.8 07.6
•79.1 .79.2
70.5 71.4 75.4
3 9 0 8 -7
9^ 2 5 8 3 XI .1
_
1 1 5
6 5 6 4-
crJuS
9
9 18
00 72 59 24 IC Il
IC I2 ICI3 ICI4
트롬복산 A2와 트롬복산 As 수용체 길항제의 활성형태 771
T x R A s로작용한다는사설은이가능성을뒷받침하고
있다. 이화합물은 TxAs의 bicyclic고리에해당하는위
처에 cy-clohexyl기와페닐기두가지를가지고있다.
이중한부분이 bicyclic고리수용체에작용하고다른
부분은인접수용부위에작용할것으로 C o z z i등은보고 하고 있다. b와 C는 각각 IC I1 과 T3. IC I1 과 T 6와
o v e rla y한것인데둘다 bicyclic고러부위에클로로페닐
기가돌출해 있어 T x R외리간드결합p o c k e t에작용할
가능성이적을것으로기대된다.
4종류의대표적인 T x R A s외형태조사를하였다. 조
사결과 T x R A는 T x A2의카르복시기, 히드록시기. b i-
c y clic고리에 대응하는카르복시기. 술포아미노기 또
는히드록시기. 비극성또는국성의고리와이주위에 또다른하나외비극성고러가필요할것으로생각된 다. T x R A가안정한상태로부터 3 .0 k c a l/ m o l 내에서 형태번화를한다면카르복시기외 탄소와슬포닐기의 황또는히드록시기가결합한탄소와의거리는 5 .0 ~
5 .6 A범위에 있옴을 확인하였다. 이 거리내에 있는
T x R A외 형태는 h a i r p i n형태를 하고있다. 따라서
TxA2의수용체결합형태는 Y a m a m o t o^^*등이제안한
0C-와 o )- ch a in이펼쳐진형태보다는Cozzi^®* 등이제 안한 s c r e w e d - h a ir p in형태가될가눙성이클것으로 기대된다.
결 론
T x R A의형태 조 한 결과다옴과같은사실을확
인하였다.
1. TxAs 또는 T x R A s 가이둘외수용체에 D o c k in g
하는형태는높은에너지를가지는 a와 w - c h a in이펼
쳐진 형태보다는 낮은 에너지를 가지는 screwed- h a ir p in형태일가능성이높다.
2. 주정활성형태인 s c r e w e d - h a ir p in형태에서 카 르복시기의탄소와슬포닐기의황또는허드록시기가 결합한란소와의거리는 5 . 0 ^ 5 . 6 A이었다.
3. 수용체는 b icy clic고러와결합하는인근에또다른
하나의비국성고리와결합할수있는부위를가질가능 성이크다.
감사의 말씀
이논문은 1996년한국학술진흥재단의 공모과제연
구비에의하여연구되었으며이에감사드립니다.
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