= Abstract = 항-c, 항-E, 항-Jk 복합 항체에 의한 지연성 용혈성수혈부작용 1예

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접수일：2009년 8월 14일, 승인일：2009년 8월 24일

책임저자：허 미 나 143-729 서울시 광진구 화양동 4-12 건국대학교병원 진단검사의학과

TEL: 02) 2030-5581, FAX: 02) 2636-6764, E-mail: [email protected]

항-c, 항-E, 항-Jk

복합 항체에 의한 지연성 용혈성수혈부작용 1예

김세림¹ㆍ허미나¹ㆍ이규만²ㆍ전 욱³

건국대학교 의학전문대학원 진단검사의학교실¹, 한림대학교 의과대학 진단검사의학교실², 화상외과학교실³

= Abstract =

A Case of Delayed Hemolytic Transfusion Reaction in a Patient with Anti-c, Anti-E, and Anti-Jk^b

Serim Kim¹, Mina Hur¹, Kyu Man Lee², Wook Chun³

Department of Laboratory Medicine, Konkuk University School of Medicine¹,

Departments of Laboratory Medicine², Burn Surgery³, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea

Delayed hemolytic transfusion reaction (DHTR) due to multiple red blood cell (RBC) alloantibodies has rarely been reported in Korea. We report a case of DHTR in a patient with anti-c, anti-E, and anti-Jk^b. A 45-year-old man visited the emergency room with flame burn injury over 61% of his entire body. He received six units of packed RBCs and three units of fresh frozen plasma during the operation for excision and glycerol-preserved allografting. His hemoglobin (Hb) level gradually decreased from 13.5 g/dL on the operation day to 7.8 g/dL on the 11^th postoperative day in spite of receiving three and two additional units of packed RBCs on the 8^th and 9^th postoperative days, respectively. His laboratory data was total bilirubin/direct bilirubin 15.9/11.4 mg/dL, lactate dehydrogenase 983 IU/L, haptoglobin 5.93 mg/dL and plasma hemoglobin 8.0 mg/dL. The urinalysis revealed hemoglobinuria, and the peripheral blood film showed moderate spherocytosis. Both the direct and indirect antiglobulin tests were positive, and the follow-up antibody identification test showed anti-c, anti-E, and Jk^b. His Hb levels increased after he was transfused with two units of packed RBCs without c, E, and Jk^b antigens. This is a case of DHTR due to alloimmunization, which developed within a short interval after the patient had received multiple transfusions. (Korean J Blood Transfus 2009;20:144-150)

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Key words: Delayed hemolytic transfusion reaction, Multiple alloantibodies, Anti-c, Anti-E, Anti-Jk^b

서 론

지연성 용혈성수혈부작용(delayed hemolytic trans- fusion reaction, DHTR)은 대개 수혈 또는 임신 등 에 의해 타인의 적혈구 항원에 대해 일차 감작된 후, 동일한 항원에 재차 노출 시 기억반응(anam-

nestic response)으로 급속히 증가한 면역 비예기

항체(unexpected antibody)가 수혈된 적혈구의 용 혈을 일으킴으로써 발생한다. DHTR은 수혈 후 3^∼13일경에 설명되지 않는 용혈이 나타나고 수 혈 전 검체에서 검출되지 않았던 적혈구 항체가 수혈 후 검체에서 검출되면 진단이 가능하다.¹⁾ 한국인에서 비예기항체의 빈도는 0.46∼1.5%

정도로 보고되고 있으며,^{2-5)지연성 용혈성수혈부} 작용을 초래하는 비예기항체로는 Rh 항체, Kidd 항체, Duffy ^{항체 및} Kell 항체 등이 알려져 있고, 약 10%까지의 환자에서는 두 가지 이상의 항체 가 관여하기도 한다.⁶⁾ 하지만 국내에서는 복합 항체로 인한 용혈성수혈부작용에 대한 보고는 드 물다.^7-9) 저자들은 화상으로 내원한 40^{대 남자에} 서 연속적 수혈을 받은 후 발생한 항-c, 항-E, 그 리고 항-Jk^b복합 항체에 의한 지연성 용혈성수혈 부작용 1예를 경험하였기에 임상 및 혈청학적 소 견을 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

^환자는 45^{세 남자로}, 내원 당일 신나로 분신하 여 발생한 전신 체표면적의 약 61%^{의 화염화상} 과 흡입화상을 주소로 2009^년 2^월 2^{일 응급실로} 내원하였다. ^{환자의 혈액형은} B^형, RhD ^양성이 었으며, 과거의 수혈력은 없었다. ^{초기 수액 처치}

는 Parkland 요법에 따라 시행하였으며, ^{수혈 전}

검사로 입원 2일째 시행한 비예기항체 선별검사 (ID-DiaCell I-II, DiaMed AG, Cressier, Morat,

Switzerland) 결과는 음성이었다. 입원 5일째 환자 의 일반혈액검사 결과는 혈색소 13.5 g/dL, ^헤마 토크리트 40.0%, 백혈구수 11,700/μL이었으며, 가피절제술 및 글리세롤 보존 동종 피부이식 (glycerol-preserved allograft, GPA)을 시행 받았다. 환자는 수술 중에 실온식염수법으로 시행한 교차 시험 상 적합한 6단위의 농축적혈구와 3단위의 신선동결혈장을 수혈 받았다.

환자의 혈색소치는 수술 다음날 11.4 g/dL로 감 소한 상태였으며, ^수술 4^일째에 10.1 g/dL, ^수술

9일째에 8.0 g/dL로 계속 감소하는 추세를 보였

다. ^수술 3^일째와 6일째에 시행한 생화학적 검사 에서 lactic dehydrogenase (LDH)는 각각 226 IU/L 에서 314 IU/L^로, ^{총빌리루빈}/^{직접빌리루빈은} 2.1/

1.6 mg/dL에서 2.8/2.1 mg/dL로 다소 증가하는 추 세를 보였다. 혈색소 감소에 대해 교차시험에서 적합한 농축적혈구 3단위와 2단위가 수술 8일과 9일째에 각각 수혈되었다. ^그러나, ^수술 10^일째 LDH는 983 IU/L, 총빌리루빈/직접빌리루빈은 15.9/

11.4 mg/dL로 급격히 상승하였고, ^수술 11^일째는

혈색소 7.8 g/dL, 헤마토크리트 23.7%로 급격한

혈색소 감소와 함께 소변 검사에서 혈색소뇨가 관찰되었다.

지연성 용혈성수혈부작용을 의심하여 시행한 수술 11일째 검사 소견은 혈장 혈색소(plasma hemo- globin) 8.0 mg/dL, haptoglobin 5.83 mg/dL ^이하였 으며, 말초혈액도말 검사에서는 중등도의 구상적 혈구증(5^∼10^{개 이상}/1,000^배)^{이 관찰되었다}. ^직 접 항글로불린 검사(다특이성)와 간접 항글로불 린 검사는 모두 양성이었다. ID-DiaPanel (DiaMed AG)을 사용하여 시행한 항체 동정검사에서 LISS/

Coombs card^{에서 항}-E^{와 항}-Jk^b가, ^그리고 NaCl/

Enzyme card에서 항-c가 동정되었다(Table 1). 추 가로 시행한 Rh ^{표현형검사에서는} C ^항원과 e ^항 원 양성이었으며, c 항원과 E 항원에 대해서는 항

Table 1. Serologic results of antibody screening and identification tests (DiaMed-ID Micro Typing System, Lot No. 45161.89)

Cell No.

Rh-hr 　 Kell 　Duffy Kidd Lewis P MNS Luth. 　Xg 　 Result

D C E c e C^w　K k Kp^aKp^bJs^aJs^b　Fy^aFy^b Jk^aJk^b Le^aLe^b P1 M N S s Lu^aLu^b 　Xg^a 　LISS/

Coombs NaCl/

Enzyme 1 + + 0 0 + + 0 + 0 + 0 + + 0 + 0 0 + + + + + + 0 + + neg neg

2 + + 0 0 + 0 + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + + 0 + 0 + 0 + + 2+ 4+

3 + 0 + + 0 0 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 0 0 + 0 0 + 0 + + 4+ 4+

4 0 + 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + + + + 0 + 0 + + 2+ 4+

5 0 0 + + + 0 0 + 0 + 0 + 0 + + + 0 + + 0 + 0 + 0 + + 4+ 4+

6 0 0 0 + + 0 + + 0 + 0 + + 0 + 0 0 0 0 + 0 + 0 0 + 0 neg 4+

7 0 0 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + + 0 + + + + 0 0 + + 2+ 4+

8 + 0 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 0 + + 0 + + + 0 + + 0 + 0 2+ 4+

9 0 0 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 + + + 0 + + + 0 + 0 + + + neg 4+

10 0 0 0 + + 0 0 + + + 0 + + 0 0 + + 0 + + 0 + 0 0 + 0 2+ 4+

11 0 0 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 + + 0 0 + + 0 + 0 0 0 + + neg 4+

N/C 1+ ±

Cell

No. D C E c e C^w　K k Kp^aKp^bJs^aJs^b　Fy^aFy^b Jk^aJk^b Le^aLe^b P1 M N S s Lu^aLu^b　Xg^a　 IAT

1 + + 0 0 + 0 + + 0 + 0 + + 0 + 0 0 + 0 + + + + 0 + + 󰠏

2 + 0 + + 0 0 0 + 0 + 0 + + + 0 + + 0 + + 0 0 + 0 + + +

A/C 　 　 　　 　　　　 　 　 　 　　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　　 　 +

Abbreviations: N/C, negative control; A/C, autocontrol; IAT, indirect antiglobulin test.

Fig. 1. Changes of laboratory findings during the clinical course.

Abbreviations: Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit;

T-bil, total-bilirubin; D-bil, direct-bilirubin.

원 양성 혈구와 음성 혈구가 공존하는 양상 (double cell population)^{을 보였다}. ^환자는 c, E, Jk^b 항원 음성 농축적혈구를 수혈 받았고, 수혈 다음 날 혈색소치는 10.1 g/dL^{로 상승하였으며}, ^보존적 치료를 받은 이후 임상 및 검사 소견은 안정화되 었다(Fig. 1).

고 찰

용혈성수혈부작용의 가장 흔한 원인은 ABO 부적합 수혈에 의한 급성 용혈성수혈부작용으로, 대부분 검체 채취 및 표지(label), 검사, 혈액불출, 수혈 과정 등에서의 실수가 원인인 경우가 가장 많다.¹⁾ 그러나, 최근에는 수혈 전 검사의 질이 높 아지고 혈액 출고 시스템이 전산화되면서 사무적

오류에 의한 원인이 감소하여 상대적으로 지연성 용혈성수혈부작용의 중요성이 부각되고 있다. 6 년간 영국 병원의 90%가 자발적으로 참여한 중 요한 오류와 사고 보고 분석에 따르면 보고된

1,630건 중에 188건이 지연성 용혈성수혈부작용

이었으며, ^이중 8건은 환자의 직접 사망 원인이 수혈 때문이거나 그럴 가능성이 높은 것으로 분

석되었다.¹⁰⁾ 2,082명의 수혈 받은 환자를 대상으

로 한 Heddle 등¹¹⁾의 보고에서는 지연성 용혈성

수혈부작용을 포함한 동종면역반응은 수혈대상

자의 2.6%, 지연성 용혈성수혈부작용은 0.048%

에서 동반된다고 하였으며, ^{최근 국내에서는 입}

원환자 1,903명을 대상으로 한 박 등⁵⁾의 연구에

서도 이와 비슷한 정도인 수혈대상자의 0.89%^에 서 동종면역반응이, 0.053%에서 지연성 용혈성수 혈부작용이 발생한다고 보고하였다.

지연성 용혈성수혈부작용은 주로 이차 동종면 역에 의해 유발되는 것으로 밝혀져 있다. ^{일차 동} 종면역에 의해 항체가 형성되기까지는 수 주 내 지 수 개월이 걸리고 그 때까지 수혈된 혈액이 남 아있는 양이 매우 적기 때문에, 실제로 용혈 반응 은 거의 발생하지 않는데 비해, ^{이미 감작된 항원} 을 가지고 있는 혈액에 이차 동종면역이 일어나 면 기억 반응에 의해 항체의 역가가 급증하여 용 혈을 일으키게 된다.

대부분의 지연성 용혈성수혈부작용은 온난 항

체인 Rh, Kidd, Duffy 혈액군 항체에 의해 주로

발생한다고 알려져 있다.¹⁾ 국내의 비예기항체 분 포에 대한 여러 연구 중 기존의 시험관법을 이용 한 연구들^2,3)에서는 항-Le^a, ^항-P1, ^항-Le^{b 등 주로} 실온에서 반응하는 한랭 항체들이 대다수를 차지 하는 반면, ^최근의 gel test^{를 이용한 연구들4,5)에} 서는 항-E, 항-c 등 온난 항체가 높은 빈도를 나타 내고 있다. 실제로 수혈을 위한 혈액형검사 및 교 차시험이 의뢰된 59,389 검체를 대상으로 시험관

법을 이용한 한 등²⁾의 연구에서는 총 비예기항체 가 0.58%, ^항-E ^항체는 0.0253%, ^항-E+c ^항체는 0.0017%, 항-Jk^b 항체는 0.0017% 정도의 빈도로 검출되었다고 보고한 반면, ^{이 등4)의 연구에서는}

각각 항-E+c가 30.3%로 보고할 정도로 큰 차이를

보이고 있어 임상적 의의가 있는 항체가 이전 방 법에 의해 잘 검출되지 않았음을 알 수 있었다. 본 환자의 경우에도 온난 항체인 항-c, ^항-E, ^그 리고 항-Jk^b가 동시에 검출되었는데, 국내의 Rh 혈액형 빈도에서 CDe^형이 38.0%, CcDEe^형이 34.2%

순으로 가장 많이 나타나는 것을 감안할 때 이 두 가지 혈액형이 만날 가능성이 가장 크고,^{1) 따라}

서 항-E+c 항체가 발견될 확률은 비교적 높다고

할 수 있다. 비예기항체 분포에 관한 연구들에서 항체동정 방법과 상관없이 항-Jk^b는 발견율이 매 우 적었던 것에 비해,^2-5)이로 인한 신생아용혈성 질환과 급성 및 지연성 용혈성 수혈부작용은 다 수 보고되고 있다. ^{이는 항}-Kidd ^{항체의 특성상} 면역원성이 낮고, 감작된 사람에서 항원에 재노 출로 기왕 반응이 있기 전까지는 항체 역가가 낮 아 검출이 안 될 경우가 많으나, 대개의 항-Kidd 항체는 IgG3으로 대식세포에 의한 면역성 청소

(immune clearance)를 잘 중개한다는 점에서 일단

항원에 재노출될 경우 경우에 따라 심한 수혈부 작용을 일으킬 수 있어, 용혈성 수혈부작용의 약 1/3 이상을 차지할 정도로 빈번히 보고되고 있음 을 설명할 수 있다.¹⁾

그 동안 국내에서 복합 동종항체로 인한 용혈 성수혈부작용에 대한 보고는 많지 않았다. 김 등⁷⁾ 은 항-E^{와 항}-Fy^a, ^{박 등8)}은 본 증례와 같은 항-c, 항-E 및 항-Jk^b를 보고하였지만, 두 증례 모두 급 성 용혈성수혈부작용에 관한 보고였다. ^하지만, 박 등⁸⁾의 증례에서 환자는 12년 전에 수혈받은 과거력이 있었고, 전원오기 전 병원에서 수술을 받는 도중 수혈을 받고 이유를 알 수 없는 혈색소

Table 2. Summary of four cases with acute and delayed hemolytic transfusion reactions

Patients Kim et al.⁷ (2003) Park et al.⁸ (2003) Lee et al.⁹ (2008) Present case (2009)

Sex/age 72/M 34/M 49/F 45/M

Allo-antibodies Anti-E, Anti-Fy^a

Anti-c, Anti-E, Anti-Jk^b

Anti-E, Anti-M, Anti-Jk^b, Anti-Le^a

Anti-c, Anti-E, Anti-Jk^b

Previous transfusion Yes Yes Yes No

Reason for 1^st trans- fusion during admission

Excision of mass Unexplained drop of Hb after surgery

LC with varix bleeding Burn surgery

Interval between additional transfusion and develop- ment of sign or symptom

1 hour During the transfusion 4 days 3 days

Clinical outcome Death due to ARF and pulmonary edema

Recovery Recovery Recovery

Abbreviations: LC, liver cirrhosis; ARF, acute renal failure.

감소가 있었으며, 이에 대해 추가 수혈을 받던 도 중 급성 용혈반응이 나타났던 점으로 미루어볼 때 이미 환자에게서는 수술 도중 받은 혈액으로 인해 기억반응이 일어나 지연성 용혈성수혈부작 용이 진행되고 있던 중 추가 수혈로 인해 악화되 었을 가능성을 완전히 배제하기는 어려울 것으로 생각된다. 이후 2008년에 이 등⁹⁾이 항-E, 항-M, 항- Jk^b, ^{그리고 항}-Le^a 4개의 복합 동종항체로 인한 지연성 용혈성수혈부작용을 보고하였다. 위 증례 들과의 비교는 Table 2^{에 요약되어 있다}. 이들 증례와 본 증례의 큰 차이점으로는, 위의 세 증례에서는 모두 이전에 환자가 수혈을 받았 던 과거력이 있었지만, 본 증례의 경우 과거 수혈 력이 없었던 점이다. 환자는 처음 수혈을 받기 전 비예기항체 선별검사 결과가 음성이었고, 수혈 후 8^일과 9일째에 다시 수혈을 받으면서 2^∼3^일 사이에 갑자기 혈색소 및 헤마토크리트가 크게 감소하고 혈관 내 용혈을 보였다. ^{이러한 점에서}, 1차 수혈 후 짧은 시간 동안 동종 항체가 생성되 었으며, 추가 수혈 전에 비예기항체 선별검사를

시행하지 않아서 이를 발견하지 못하였기 때문 에, 교차시험 상 적합한 혈액을 수혈하였지만 지 연성 용혈성수혈반응이 발생했을 가능성이 있다.

Schonewille ^등12)은 5년 간 새로 동종 항체가 발 견된 환자들 중 수혈력을 확인할 수 있었던 1,778 명을 대상으로 분석한 결과, ^이중 16.8%^에서는 수혈 후 14일 이내에 항체가 생성되었다고 하였 으며, ^{특히 항}-Jk^{a와 항}-Jk^b가 주 원인임을 주장하 였다. 그리고 Zimring 등¹³⁾은 수혈 수혜자의 염증 상태가 수혈된 적혈구의 항원에 대해 동종 면역 반응을 일으킬 가능성이 많음을 몇몇 증례보고 및 동물 실험 결과를 근거로 제시하였다. ^{본 증례} 의 환자 또한 첫 수혈 후 단기간에 동종 항체가 발생하였을 것으로 생각되며, ^{환자의 전신상태가} 화상으로 인한 염증관련 매개체들이 증가해 있는 상태였음을 추정할 수 있어, ^{위의 결론들과 일치} 하는 소견이었다.

안전한 수혈을 위해 여러 방법들이 실행되고 있는데, 미국 혈액은행협회에서는 수혈 전에 환 자의 혈액 검체의 본인 확인, ^환자의 ABO, Rh ^혈

액형 검사와 수혈될 혈액의 혈액형 확인, 임상적 으로 의의가 큰 비예기항체 선별검사, ^{환자의 과} 거 수혈 전 검사와의 비교, 혈청학적 또는 컴퓨터 를 이용한 교차시험 등을 반드시 포함하도록 하 고 있으며,¹⁴⁾미국 식품의약청(FDA)에서는 D, C, E, c, e, K, k, Fy^a, Fy^b, Jk^a, Jk^b, Le^a, Le^b, P1, M, N, S, 그리고 s 등 18개의 항원을 반드시 포함하는 적혈구 항원 패널을 제시하였다.^{15) 국내의 수혈} 전 검사의 변화를 살펴 보면, ABO, RhD 혈액형 검사 및 교차시험까지만 검사패널에 포함되어 있 었고 비예기항체 선별검사는 연구목적 외에는 시 행하지 못하다가, 1998년도에 수혈 예정환자에서 입원기간 중 1회에 한해 보험 급여가 인정됨에 따라 비예기항체 선별검사의 시행이 급격히 증가 하였다. 최근에는 다회 수혈이 예상되는 환자나, 동종면역반응이 확인된 환자에서 입원기간 중 비 예기항체 선별검사를 3일마다 시행하는 것이 보 험급여로 인정되면서, 입원 기간 중 반복적 수혈 을 받아야 하는 환자들에게 보다 안전한 수혈을 할 수 있게 되었다는 점에서 상당히 고무적인 일 로 생각된다. 또한 수혈부작용을 예방하기 위해 임상의가 동종면역반응에 의해 비예기항체가 생 성된 환자들에게 본인의 상태에 대한 정보를 충 분히 주지시키는 것이 중요하다고 생각되며, ^항 체 생성 및 수혈부작용에 대한 기록 혹은 이런 정 보를 담은 카드 등을 환자 본인에게 소지하게 한 다면, 향후 수혈 발생 시 유용하게 사용될 수 있 을 것이다. 더 나아가 국내 의료기관 간에 환자의 이전 수혈력이나 비예기항체의 발생 기록 등의 정보를 공유할 수 있는 시스템이 구축된다면, ^환 자의 기억에 의존한 주관적인 정보보다 정확한 정보를 얻을 수 있으므로 수혈부작용을 사전에 방지할 가능성이 높아질 것으로 생각된다.

요 약

국내에서의 적혈구 복합항체에 의한 지연성 용 혈성수혈부작용(DHTR) ^{보고는 많지 않다}. ^저자 들은 항-c, 항-E, 그리고 항-Jk^b와 연관된 지연성 용혈성수혈부작용 1예를 보고하는 바이다. 45^세 남자 환자가 전신 화상으로 응급실에 내원하였 다. 환자는 가피절제와 피부이식 수술을 받는 동 안 6단위의 농축적혈구와 3단위의 신선동결혈장 을 수혈받았다. 환자의 혈색소치는 수술 당일

13.5 g/dL에서 점점 감소하여 수술 8일째와 9일째

의 추가로 각각 2^단위와 3단위의 농축적혈구 수 혈을 받았음에도 불구하고 수술 11일째 혈색소치

는 7.8 g/dL^{까지 감소하였다}. ^{이때 환자의 생화학}

검사 상 총 빌리루빈/직접 빌리루빈은 15.9/11.4 mg/dL, lactate dehydrogenase^는 983 IU/L^{으로 상승} 하였으며, haptoglobin은 5.93 mg/dL 이하로 감소 하였고, ^{혈장 혈색소는} 8.0 mg/dL^{로 증가하였다}. 소변검사 결과 혈색소뇨가 관찰되었고, 말초혈액 도말검사에서는 중등도의 구상적혈구증이 관찰 되었다. 직접 및 간접 항글로불린 검사는 모두 양 성이었으며, 이어서 시행한 비예기항체 동정검사 에서 항-c, 항-E 및 항-Jk^b가 동정되었다. 환자의 혈색소치는 c, E, Jk^{b항원이 없는} 2^{단위의 농축적} 혈구 수혈 후 상승하였다. 본 증례는 첫 수혈 이 후 급속히 발생한 동종면역반응에 뒤이은 이차감 작에 의한 지연성 출혈성수혈부작용으로 생각된 다.

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