측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법
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(2) 연구방법 시리즈. 6. 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법 Methods for the control of measured confounders in outcomes research Version 1.0.
(3) Copyright ⓒ 한국보건의료연구원, 2013. All rights reserved. First edition. 본 책자는 한국보건의료연구원에서 수행한 연구사업의 결과입니다. 본 책자의 소유권은 한국보건의료연구원에 있으며, 한국보건의료연구원의 승인 없이 상업적인 목적으로 사용하거나 판매할 수 없습니다. 또한, 본 책자의 내용을 인용할 때에는 반드시 한국보건의료연구원에서 시행한 연구사업의 결과임을 밝혀야 합니다.. NECA 연구방법 시리즈 6. 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법 인 쇄: 2013년 2월 28일 초판 1쇄 발행 발행인: 이선희 발행처: 한국보건의료연구원 서울시 종로구 율곡로 174 창경빌딩 Tel. 02-2174-2700 Homepage: www.neca.re.kr ISBN 978-89-6834-014-7 ISBN 978-89-6834-003-1 (세트).
(4) Copyright ⓒ National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, 2013. First edition. Published by NECA January 2013 All rights reserved. Reproduction of this book by photocopying or electronic means for non-commercial purposes is permitted except those copyrighted materials noted for which further reproduction is prohibited without the specific permission of copyright holders. Otherwise, no part of this book may be reproduced, adapted, stored in a retrieval system or transmitted by any means, electronic, mechanical, photocopying, or otherwise without the prior written permission of NECA. Comments and suggestions on the Methods for the control of measured confounders in outcomes research can be made at www.neca.re.kr.
(5) 집필진. 본 책자는 다음과 같이 인용될 수 있습니다. 장은진, 안정훈, 정선영, 황진섭, 이자연, 심정임. 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 한국보건의료연구원. 2013.. Suggested citation: EJ Jang, J Ahn, SY Jung, JS Hwang, JY Lee, JI Shim. Methods for the control of measured confounders in outcomes research. National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, 2013..
(6) 장은진 책임연구원. 한국보건의료연구원, 보건서비스분석실. 안정훈 연구위원. 한국보건의료연구원, 보건서비스분석실. 정선영 책임연구원. 한국의약품안전관리원, 약물역학팀. 황진섭 책임연구원. 한국보건의료연구원, 의료기술분석실. 이자연 연구사. 한국보건의료연구원, 보건서비스분석실. 심정임 연구사. 한국보건의료연구원, 보건서비스분석실.
(7) 발간사. 국민에게 양질의 의료를 제공하고 의료자원을 적절하게 활용하는 것은 대다수 국 가들이 주요 의료정책 과제로 추구하고 있는 현안이며, 우리나라에서도 지속적인 정책과제가 되어 왔습니다. 특히 최근엔 국제적으로 한정된 의료자원을 효과적으로 투입하여 국민 건강을 향상시키기 위한 전략으로서 과학적·합리적인 근거를 기반 으로 한 정책의사결정에 대해 관심이 높아지고 있습니다. 국내에서도 이에 대한 필 요성과 공감대가 높아지고는 있으나 근거중심 보건의학을 위한 체계적이고 통일된 방법은 수립되지 못하고 있고 연구수준도 걸음마 단계에 놓여있는 실정입니다. 한국보건의료연구원에서는 개원 이래 지금까지 보건의료분야의 현안들에 대한 의 료기술평가연구들을 진행하여 연구 결과를 실제 보건의료 정책 의사결정에 활발하 게 적용할 수 있도록 노력을 지속해 왔습니다. 또한 국내에서 우리 현실에 적합한 접근 방안을 고민할 필요가 있다는 판단 하에 의료기술평가연구를 진행하는데 있어 여러 필수적인 연구방법론들의 표준화에 노력하는 한편, 활용을 촉진시키기 위한 기관 차원의 다양한 노력을 지속해 왔습니다. 그리고 그간 축적된 연구경험과 고민들을 함께 공유하고 논의하기 위한 노력의 일환으로 한국보건의료연구원에서는 「체계적 문헌고찰 매뉴얼」, 「임상진료지침 개 발 매뉴얼」, 「신의료기술평가 체계적 문헌고찰 지침」을 발간한 바 있습니다. 이를 필 두로 국내 연구자들에게 더 분명하고 일반화 가능한 연구 결과를 도출하기 위해 필.
(8) 요하다고 여겨지는 연구방법론들을 정리하여 5권의 NECA 연구방법 시리즈를 발 간하게 되었습니다. 이 연구방법 시리즈는 베이지안 메타분석법, 보건의료분야에서 비용 산출방법, 국내 보건의료 이차자료원 활용, 측정된 교란요인을 고려한 성과분 석 방법, 한국적 상황을 고려한 비교효과연구 방법으로 구성되어 있습니다. NECA 연구방법론 시리즈가 연구결과를 일반화하고 비뚤림없이 적용가능한 정보 를 제공하는데 밑바탕이 되어 과학적·합리적인 근거를 제시하는데 도움이 되기를 바랍니다. 아울러 이번 연구방법론 시리즈 출간을 계기로 국내 연구여건에 부합된 방법론 정립과 활성화를 위한 많은 논의와 시도가 이루어지기를 기대하며, 이로 인 해 보건의료정책의 합리성을 높일 수 있는 근거창출 연구기반이 더욱 공고해지기를 바랍니다. 2013년 2월 한국보건의료연구원장. 이선희.
(9) 머리말. 성과연구는 실제 인구집단에서 이루어지는 일상진료 환경에서 노출이나 치료의 성과를 평가하는 연구입니다. 이런 성과연구는 대표성 있는 연구대상자를 확보하여 일상진료 하에서의 치료의 성과를 평가하기 위하여 관찰연구 형태로 수행하는 경우 가 많습니다. 관찰연구는 무작위배정 비교임상시험에 비하여 선정/제외기준이 덜 엄격하여 연구 결과를 일반화하기에 더 적절하고, 보다 단기간에 효과적으로 수행 할 수 있으며, 최근 이차자료원의 활용이 용이해짐에 따라 보건의료분야 의사결정 에서 관찰연구 형태의 성과연구가 더욱 증가할 것으로 예상됩니다. 하지만 실제 인구집단의 자료를 활용한 관찰연구 형태의 성과연구에는 주 관심사 가 되는 치료의 성과뿐만 아니라 다른 요인들이 개입될 가능성이 많습니다. 이때 치 료와 관련성이 있으면서 결과에 영향을 주는 제3의 요인을 교란요인이라고 하며, 교란요인은 치료와 결과변수 간의 관련성을 왜곡시킬 수 있습니다. 따라서 바이어 스가 없는 치료효과 추정을 위해서는 교란요인을 통제할 수 있는 적절한 방법을 적 용해야 하며, 이는 과학적 근거를 제시하기 위해 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 최근 성과연구에서 교란요인을 통제하기 위한 다양한 방법론이 개발되어 적용되 고 있으나, 적용 가능범위, 적용 방법 등의 혼란으로 인하여 적절한 성과분석이 이 루어지지 못하고 있습니다. 특히 국내에서는 성과연구에서 교란요인을 통제하기 위 한 방법론을 체계적으로 정리한 자료가 거의 없는 상황이므로, 연구 설계 및 상황에 따라 교란요인을 효과적으로 통제할 수 있는 방법론의 정리가 필요하다고 할 수 있 습니다. 한국보건의료연구원에서는 성과연구를 수행할 때 연구자들이 보다 체계적이고 효 율적으로 교란요인을 통제하는 여러 방법들을 적용할 수 있도록 한국보건의료연구 원의 연구방법 시리즈 6 「측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법」 책자를 발간하 게 되었습니다. 이 책은 보건의료분야에서 성과연구를 수행하는 연구자들을 대상 으로 하였으며, 통계학, 역학, 계량경제학 등의 여러 분야에서 소개되고 있는 측정.
(10) 된 교란요인을 통제하기 위한 방법론들을 폭넓게 포함하고 있습니다. 이를 위해 방 법론 관련 교재 뿐만 아니라 PubMed, JSTOR 사이트에서 관련 문헌들을 검색하여 해당 방법론 문헌들을 선정하여 검토하였습니다. 본 책자는 10개의 장으로 구성되어 있습니다. 1장에서는 성과연구, 2장에서는 교 란요인에 대한 기본 개념 등에 대해서 소개를 하고, 3장부터 10장까지는 성과분석 에서 측정된 교란요인을 통제하기 위한 방법을 크게 두 부분으로 나누어 다루고 있 습니다. 측정된 교란요인을 연구설계 측면에서 통제하는 방법인 제한과 매칭 방법 을 4장과 5장에서 소개하고, 6장부터 10장에서는 분석 측면에서 통제하는 방법인 층화와 다변수모형, 성향점수, 질병위험점수, 주변구조모형 등에 대해 다루고 있습 니다. 각 장은 방법론을 적용하여 기 출판된 사례들을 소개하고 방법론을 적용한 상황 과 분석결과 제시방법, 해석방법에 대한 이해를 돕고자 하였으며, 각 방법론에 대한 이론적 설명을 체계적으로 제시하였습니다. 또한 방법론 적용을 위해 필요한 SAS, R, Stata 문법뿐만 아니라 실제 예제자료를 이용하여 방법론을 적용하는 과정을 설 명하고, 분석결과를 해석하여 결론을 도출하는 과정을 포함하였습니다. 본 책자가 국내 성과연구를 수행하는 연구자가 체계적이고 효율적으로 연구를 수 행하는데 실직적인 도움을 주어 궁극적으로 국내 성과연구 방법론 기반 강화에 기 여할 수 있기를 바라며, 본 책자는 향후 한국보건의료연구원에서 주기적으로 개정 될 예정입니다. 마지막으로 책자 발간까지 많은 수고를 하신 집필진, 연구과정 중에 여러 도움 말씀을 주신 자문진 및 책 발간을 위해 아낌없이 지원해주신 이선희 원장 님께도 깊은 감사를 드립니다. 2013년 2월. 장은진.
(11) 일러두기.
(12) 1. 「측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법」은 성과연구 수행 시 측정된 교란요인을 통제하기 위해 적용할 수 있는 방법론을 정리한 한국보건의료연구원의 공식 책자입니다. 2. 본 책자는 한국보건의료연구원 홈페이지에서 다운로드가 가능합니다. (한국보건의료연구원 홈페이지 http://www.neca.re.kr) 3. 본 책자는 주기적으로 개정될 예정이며 본 책자와 관련된 문의 및 건의사항은 한국보건의료연구원([email protected])으로 해주시기 바랍니다..
(13) C O N T E N T S. Chapter 1. 성과연구. 1. 1.1. 성과연구의 정의. 2. 1.2. 성과연구에서의 연구설계. 3. 1.3. 성과연구에서의 바이어스. 4. Chapter 2. 교란요인. 7. 2.1. 교란요인의 정의. 2.2. 교란요인 선정 방법. 10. 2.3. 교란요인을 고려한 설계 및 분석 방법. 18. 2.4. 효과변경인자. 19. 8. Chapter 3. 제한. 29. 3.1. 제한방법. 30. 3.2. 예제. 32. Chapter 4. 매칭. 37. 4.1. 개요. 38. 4.2. 매칭변수의 선정. 39. 4.3. 매칭 방법. 40. 4.4. 매칭 후 공변량 균형 검토. 47. Chapter 5. 층화. 51. 5.1. 층화변수의 범주 선정. 52. 5.2. 단일 요약 추정치 계산. 53. Chapter 6. 다변수모형. 65. 6.1. 다변수모형의 종류. 66. 6.2. 선형회귀모형. 68. 6.3. 일반화 선형모형. 82. 6.4. 콕스비례위험모형. 97. 6.5. 조건부 로지스틱 회귀모형. 107. 6.6. 일반화 추정방정식. 1 11.
(14) Chapter 7. 성향점수. 123. 7.1. 성향점수 개요. 124. 7.2. 이론적 배경. 125. 7.3. 성향점수의 추정. 131. 7.4. 성향점수 적용방법의 선정. 135 . 7.5. 성향점수를 이용한 제한. 137. 7.6. 성향점수를 이용한 매칭. 138. 7.7. 성향점수를 이용한 층화분석. 149. 7.8. 성향점수를 공변량으로 보정하는 방법. 153. 7.9. 성향점수 가중치 방법. 157. 7.10. 성향점수 방법의 비교. 163. 7.11. 성향점수 방법의 확장. 167. 7.12. 성향점수 적용을 위한 소프트웨어. 180. 7.13. 예제. 181. Chapter 8. 질병위험점수. 207. Chapter 9. 주변구조모형. 213. Chapter 10. 매칭추정량. 221. 10.1. 단순 매칭 추정량. 222. 10.2. 바이어스 보정 매칭 추정량. 225. 10.3. 분산추정. 226. 10.4. 예제. 226. 부록 . 229. A. MatchIt 패키지. 230. B. Stata-psmatch2 함수. 239. C. 매칭관련 프로그램. 242. D. 우심도자술 자료. 243. 용어정리 . 245. 색인 . 253.
(15)
(16) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 1 성과연구 1.1. 성과연구의 정의 1.2. 성과연구에서의 연구설계 1.3. 성과연구에서의 바이어스.
(17) Chapter 1 성과연구. 개요 성과연구는 실제 인구집단에서 이루어지는 일상진료 환경에서 노출이나 치료의 성과를 평 가하는 연구이다. 이런 성과연구는 대표성 있는 연구대상자를 확보하여 일상진료 하에서의 치료의 성과를 평가하기 위하여 관찰연구 형태로 수행하는 경우가 많다. 관찰연구 형태로 성 과연구를 수행하기 위한 연구설계의 종류로는 환자군 연구, 단면 연구, 환자-대조군 연구, 코 호트 연구 등이 있으며, 관찰연구에서 발생할 수 있는 바이어스는 선택바이어스와 교란요인 이 있다. 본 장에서는 성과연구의 정의와 성과연구에서 가능한 연구설계 방법, 성과연구에서 발생할 수 있는 바이어스에 대해서 소개하고자 한다.. 1.1. 성과연구의 정의 성과연구(outcomes research)는 실제 인구집단에서 이루어지는 일상진료(routine care) 환경에서 노출(exposure) 또는 치료(treatment)의 성과를 평가하는 연 구이다. 이 때 성과는 질환이나 치료로 인한 사망과 같은 최종 결과뿐만 아니라 임 상적 결과(증상, 실험실적 검사치 등), 신체적 또는 정신적 기능과 삶의 질(quality of life), 치료의 결과에 대한 만족도 등의 환자보고성과(patient-reported outcomes)와 의료비용까지 포함한다. 이런 성과연구를 통해 임상진료지침을 개발하거 나, 진료의 질을 평가하고 치료의 효과를 파악할 수 있다. 성과연구에서 일상진료는 환자의 특성(연령, 성별, 중증도, 동반상병, 선호도 등) 과 진료의 구조(structure of care), 진료의 과정(process of care)에 영향을 받는 다. 진료의 구조는 의사의 특성(전문의 경험, 분야, 선호도 등), 보건의료체계(보험 제도, 수가율 등), 지역사회의 특성(병원의 수, 전체 병상수 등), 병원의 특성(병상 수, 전문의 수, 수련병원 여부 등)을 모두 포괄하는 개념이며, 진료의 과정은 외래방 문, 입원, 검사, 진료경험, 정기적인 추적관찰 등을 포함한다. 치료의 성과를 평가하는 가장 확실한 방법은 무작위배정 비교임상시험(Randomized Controlled Trial, RCT)이지만, 이는 제한된 연구대상자를 대상으로 엄 격한 기준에 따라 실시하므로 연구대상자들의 대표성이 부족하고 일상진료를 반영 한 연구결과를 얻기 힘들다. 또한 장기간 추적관찰이 힘들고 사망까지의 최종 결과 2. 를 평가하기에 제한점이 있고 현실적으로 윤리적, 경제적 문제 등으로 전향적(pro-.
(18) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 1. spective) 무작위배정 비교임상시험을 실시하기 어려운 경우도 많다. 따라서 성과 연구는 대표성 있는 연구대상자를 확보하여 일상진료 하에서의 치료의 성과를 평가 하기 위하여 관찰연구(observational study) 형태로 수행되는 경우가 많다. 무작위배정 비교임상시험과 관찰연구의 가장 큰 차이점은 치료의 선정이 어떠한 절차에 따라 결정되었는지에 있다. 무작위배정 비교임상시험은 무작위배정을 통하 여, 치료법 배정이 다른 원인에 영향을 받지 않도록 보장하는 방법으로 이를 통해 치료법 이외의 다른 요인들은 동질(homogeneous)할 것이라고 가정할 수 있다. 하 지만 관찰연구는 연구대상자들이 무작위배정에 의해 치료를 배정받는 것이 아니기 때문에, 환자의 특성, 의료의 구조, 의료의 과정 등에 따라 치료의 선정에 영향을 받 게 된다. 관찰연구는 무작위배정 비교임상시험에 비하여 선정/제외기준이 덜 엄격하여 연 구 결과를 일반화하기에 더 적절하고, 보다 단기간에 효과적으로 수행할 수 있으며, 최근 이차자료원(secondary data source)의 활용이 용이해짐에 따라 보건의료분야 의사결정에서 관찰연구 형태의 성과연구가 더욱 증가할 것으로 예상된다. 하지만 실제 인구집단의 자료를 활용한 관찰연구 형태의 성과연구에는 주 관심사 가 되는 치료의 성과뿐만 아니라 다른 요인들이 개입될 가능성이 많으므로, 성과에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인들을 치료의 효과와 구분하는 것이 매우 중요하기 때 문에 이를 위해 적절한 분석방법을 사용해야 한다.. 1.2. 성과연구에서의 연구설계 관찰연구 형태로 성과연구를 수행하기 위한 연구설계(study design)의 종류로는 환자군 연구(case series), 단면 연구(cross-sectional study), 환자-대조군 연구 (case-control study), 코호트 연구(cohort study) 등이 있다. 환자군 연구는 동일 한 질병 또는 동일한 요인에 노출된 사람들에서 발생되는 여러 가지 질병들을 평가 하고 기술하는 형태의 연구이다. 단면 연구는 치료법(또는 노출)과 결과(성과)에 대 한 정보를 동일한 시점에서 파악하여 평가하는 연구방법이며, 환자-대조군 연구는 결과(예. 질병)의 발생 여부에 따라 연구대상자를 정의하고, 각 군에서 치료법(또는 노출)을 비교하는 연구설계이다. 코호트 연구는 치료법(또는 노출)에 따라 연구대상 자를 정의하여 시간에 따라 결과를 추적 관찰하는 연구설계이다. 연구설계에 대한 상세한 설명은 역학(epidemiology) 관련 교과서를 참고하면 도움이 될 것이다.. 3.
(19) Chapter 1 성과연구. 관찰연구 형태로 성과연구를 수행하는 경우는 다음과 같은 사항을 고려하는 것이 좋다(Martin 등, 2010). 1. 연구대상자는 연구질문에 대한 답을 얻기에 적절한가? 2. 수집된 자료는 충분한 신뢰도와 타당도를 가지는가? 3. 연구계획을 사전에 수립하였는가? (특정 연구설계를 채택한 이유 등을 포함) 4. 연구대상자에 대한 선정제외기준을 설정하였는가? 5. 연구대상 변수 정의의 이유와 근거문헌을 제시하였는가? 불명확하거나 논란의 여지가 있는 변수 정의에 대한 민감도분석을 계획하였는가? 6. 치료 효과를 평가하고자 하는 연구라면, 다변수 분석방법 또는 층화 등의 방법 을 충분히 활용하여 교란요인을 보정하였는가? 7. 자료원 특성을 충분히 고려하여 적절한 통계분석을 수행하였는가? 8. 통계적으로 뿐만 아니라, 임상적 및 경제성 측면에서도 중요한 결과인가? 아무리 정교한 통계분석기법을 사용한다 해도 연구설계, 바이어스 및 교란 등 중 요한 이슈를 충분히 고려하지 않으면 타당한 결과를 도출할 수 없다. 따라서 연구설 계와 통계분석은 반드시 함께 고려되어야 한다(Davidian, 1998).. 1.3. 성과연구에서의 바이어스 연구에서 나타날 수 있는 오차(error)는 무작위 오차(random error)와 계통적 오 차(systematic error)로 나눌 수 있으며, 연구 자체의 특성으로 인하여 나타나는 계통적 오차를 바이어스(bias)라고 한다. 바이어스 중에서 관찰연구의 내적타당도 (internal validity)를 위협하는 가장 중요한 두 가지 바이어스는 선택바이어스(selection bias)와 교란요인(confounder)이다. 선택바이어스가 교란현상을 유발할 수 있기 때문에 이 두 개념 사이에는 서로 밀접한 관련성이 있다. 선택바이어스는 연구대상자가 연구에 참여하거나 치료군에 배정될 확률이 모두 동일하지 않고 연구대상자들 사이에 차이가 있는 경우에 발생한다. 따라서 선택바 이어스가 있을 때 연구대상자가 가지는 특성이 치료의 결과에 영향을 미치게 되므 로 선택바이어스를 고려하지 않는 경우 잘못된 결론을 내릴 수 있다. 선택바이어스 4. 또는 치료이전의 차이(pre-treatment difference)는 실제 측정된 교란요인(mea-.
(20) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 1. sured confounder)에 의한 드러난 바이어스(overt bias)와 측정되지 않은 교란요 인(unmeasured confounder)에 의한 숨은 바이어스(hidden bias)로 나눌 수 있다. 따라서 성과연구에서는 드러난 바이어스의 영향을 제거하고 숨은 바이어스에 대한 불확실성(uncertainty)을 해결하는 것이 중요하다. 드러난 바이어스는 층화, 매칭 과 같은 연구설계 및 다변수모형과 같은 분석기법을 통해 제거할 수 있고, 숨은 바 이어스는 연구설계를 통해 일부 해결할 수 있다(Rosenbaum, 2005). 관찰연구 형태로 수행되는 성과연구에서 특히 주의할 점은 연구 결과에서 나타나 는 연관성(association)을 인과성(causation)으로 바로 해석해서는 안 된다는 점이 다(Bang, 2010). 예를 들어, 치료법 A와 B의 효과 평가에서 치료법 A가 중증도가 더 심한 환자들에게 많이 시행되었다고 하자. 이러한 경우 단순 분석(naive analysis)을 하게 되면 치료법 A의 사망률이 더 높게 나타날 수 있지만, 이를 인과적 관련 성(causal relationship)으로 해석해서는 안 된다는 것이다. 이렇게 두 개의 치료법 이 중증도가 유사한 환자에게 시행되지 않은 경우 적응증에 따른 교란(confounding by indication)이 발생하며, 만약 이 치료법에 대해서 관찰연구가 아닌 무작위 배정 비교임상시험을 시행했다면 다른 결과가 도출될 수 있다. 인과성이 있다면 원 인요인을 제거하면 효과 역시 나타나지 않지만 연관성이나 상관성(correlation)은 이러한 양상을 보이지 않는다. 보건의료분야 연구에서는 인과성의 개념이 오용되거나 잘못 사용되는 경우가 많 다(Meister, 2007). 연관성과 인과성을 구별하기 위하여 Hill(1965)이 제안한 인과 성 성립을 위한 아래의 조건을 참고하면 도움이 될 것이다(안윤옥 등, 2005). •노출 또는 치료가 결과발생 시점보다 앞서야 하며, 이는 인과성이 성립하기 위 한 가장 필수적인 조건이다. •상대위험도, 오즈비 등 관련성지표의 크기가 클수록 인과성의 가능성이 높다. •선행연구의 보고 결과와 일관성을 보이는 경우 인과성의 가능성이 높다. •연구대상 질병에는 관련성이 나타나지만 다른 질병에는 관련성이 나타나지 않 은 경우 인과성의 가능성이 높다. •노출요인이 증가할수록 질병발생 확률도 높아지는 경우 인과성의 가능성이 높다. •노출요인과 결과간 관련성이 질병 발생과정에 대한 기존의 생물학적 지식과 일 치하고 설명이 가능할수록 인과성의 가능성이 높다. •이미 인과성이 입증되어 있는 다른 노출요인-결과간 관련성과 유사한 양상을 보이는 경우 인과성의 가능성이 증가한다.. 5.
(21) Chapter 1 성과연구. 참고문헌 안윤옥, 유근영, 박병주, 김동현, 배종면, 강대희, 신명희, 이무송. 역학의 원리와 응용. 서울:서울대학교 출판부;2005. Bang H. Introduction to observational studies. IN : Analysis of Observational Health Care Data Using SAS. Cary, N.C.:SAS Institute; 2010. Chumney CG, Simpson KN. Methods and Designs for Outcomes Research. ASHP;2006 Davidian M. ST501. Experimental Statistics for Biological Sciences I. Lecture Notes. 1998. Available from : http://www4.stat.ncsu.edu/~davidian/511notes.pdf. Hill AB. The environment and disease:association or causation?. Proc R Soc Med. 1965 May;58:295-300. Martin BC, Motheral B, Brooks J, Crown B, Davey P, Hutchins D, Stang P. Good Research Practice for the Conduct of Observational Database Studies. IN: Analysis of Observational Health Care Data Using SAS. Cary, NC:SAS Institute;2010. Meister K. Distinguishing association from causation:a backgrounder for journalists. 2007. Available from:http://www.acsh.org/publications/pubID.1629/pub_detail.asp. Rosenbaum PR. Observational study. IN:Encyclipedia of Statistics in Behavioral Science Chichester:John Wiley & Sons:2005;3:1451-62.. 6.
(22) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 2 교란요인 2.1. 교란요인의 정의 2.2. 교란요인 선정 방법 2.3. 교란요인을 고려한 설계 및 분석 방법 2.4. 효과변경인자.
(23) Chapter 2 교란요인. 개요 관찰연구에서 치료와 관련성이 있으면서 결과에 영향을 주는 제3의 요인인 교란요인은 치 료와 결과변수 간의 관련성을 왜곡시킬 수 있다. 이런 교란요인은 인과성 도식도 및 통계적 방법을 활용하여 선정할 수 있으며, 측정된 교란요인은 연구 설계 혹은 분석 방법으로 통제가 가능하다. 본 장에서는 교란요인의 정의와 선정방법, 측정된 교란요인을 통제하는 방법에 대한 전체 적인 설명과 아울러 효과변경인자의 정의와 확인 방법에 대해서 다루고자 한다.. 2.1. 교란요인의 정의 성과연구의 목적은 관심있는 치료의 성과, 즉 치료효과(treatment effect)를 정확 하게 추정하는 것이다. 이 때 ‘치료’는 약물, 지침, 의료기기 등을 모두 포괄하는 개 념이며, 상황에 따라 치료는 독립변수(independent variable)로, 성과는 종속변수 (dependent variable)로 표현되기도 한다. 무작위배정 비교임상시험의 경우는 연구대상자들이 치료집단에 무작위로 배정되 기 때문에 치료의 선택에 영향을 주는 측정되지 않은 변수 혹은 측정된 변수들이 없 다고 가정한다. 예를 들어, 약물복용이 심장관련 사망에 미치는 영향을 파악하기 위 하여 무작위배정 비교임상시험을 실시한 경우의 약물 복용 효과는 <그림 2-1>과 같 이 나타낼 수 있다.. 약물복용 (노출). 심장관련사망 (결과). 그림 2-1 무작위배정 비교임상시험에서의 치료효과 예시. 8.
(24) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 하지만 관찰연구 형태로 수행되는 성과연구에서는 바이어스가 발생할 가능성이 높은데, 이들 바이어스 중 치료와 결과변수 간의 관련성을 왜곡시키는 바이어스를 교란(confounding)이라고 한다. 그리고 교란요인은 치료와 관련성이 있으면서 결 Chapter 2. 과에 영향을 주는 제3의 요인으로 정의할 수 있다. 예를 들어, 아스피린 복용이 심장관련 사망에 영향을 미치는지 파악하기 위한 연 구에서 환자의 고혈압 여부는 교란요인으로 작용한다. 왜냐하면 고혈압 여부는 아 스피린 처방과 심장관련 사망 모두에 영향을 미치는 독립요인이기 때문이다(그림 2-2). 이런 교란요인으로 인해 실제 치료효과가 없는데 치료효과가 있는 것처럼 결 과가 나타날 수도 있고, 실제 치료효과가 있는데 치료효과가 없는 것처럼 결과가 나 타날 수도 있다.. 고혈압 (교란요인). 약물복용 (노출). 심장관련사망 (결과). 그림 2-2 교란요인의 예시. 무작위배정 비교임상시험의 경우는 교란이 발생할 가능성이 비교적 희박하지만, 무작위배정을 하지 않는 관찰연구에서는 연구대상자들의 특성이 치료집단들 간에 균일하게 분포되어 있지 않을 가능성이 높아 비교하려는 군 사이의 비교성이 떨어 질 수 있으므로 교란요인에 특별히 주의를 기울여야 한다.. 9.
(25) Chapter 2 교란요인. 2.2. 교란요인 선정 방법 성과분석을 수행할 때에는 1) 관심있는 치료와 결과변수간 인과관계에 대한 선험 적 가정은 무엇인가? 2) 어떠한 교란요인이 있는가? 그리고 연구 자료는 교란요인 을 통제하기에 충분한가? 3) 적절한 교란요인 통제 방법은 무엇인가? 등을 미리 고 려하여야 한다. 교란요인은 치료와 결과변수 간에 관련성을 왜곡시키는 바이어스를 야기시키므 로, 연구설계 및 분석 이전에 잠재적인 교란요인을 고려하고 분석 단계에서는 필요 시 적절하게 보정하여 그 영향을 최소화 하여야 한다. 먼저 설계 및 분석 이전에 잠재적 교란요인을 개념적으로 정의하기 위해 인과성 도식도(Directed Acyclic Graphs, DAGs)를 활용하여 임상적으로 중요한 변수의 목록을 마련하여야 한다. 다음으로 연구대상 집단에서 통계적 방법을 사용하였을 때 유의하게 교란현상을 보이는 요인을 파악하고, 그 외 임상적 판단으로 포함해야 할 요인을 추가하여 최종 교란요인으로 선정해야 한다.. 2.2.1. 인과성 도식도의 활용 연구 질문과 관련된 인과성의 생물학적 기전에 대한 기본적인 가정을 확인하고 잠재적 교란요인을 규정하는데 인과성 도식도를 사용할 수 있다. 인과성 도식도를 사용하면 연구대상자료로 바이어스가 없는 추정치를 얻을 수 있을지, 어떤 변수를 보정해야 할 것인지, 바이어스가 없는 인과성 지표를 산출하기 위해 어떤 통계적 방 법을 적용해야 할지 판단하는데 도움이 된다. 또한 인과성 도식도의 사용은 치료 효과 추정모형에서 중간단계 요인(매개변수)을 보정하여 발생하는 오류, 도구변수 (instrumental variable) 사용의 이유, 무작위배정 비교임상시험에서 순응도(adherence)의 보정 등 보다 복잡한 통계적 이슈를 이해하는 데에도 도움이 된다. 따라 서 인과성 도식도는 성과분석 연구자가 교란요인을 심도있게 파악하고, 모델링 결 과를 통해 인과관계를 해석하는데 중요한 도구로 활용될 수 있다. 인과성 도식도는 <그림 2-3>과 같이 나타낼 수 있는데, (a)에서 변수,. 는 결과변수,. 는 교란요인을 나타낸다. 여기서 교란요인. 는 치료여부 는 치료여부. 와 결과발생에 동시에 영향을 미치는 변수임을 알 수 있다. (b)에서 교란요인 10. 시간에 따라 변하는 교란요인으로. 는. 은 치료여부에 영향을 주고, 치료에 의해 다.
(26) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 시 영향을 받은 교란요인. 가 결과발생에 영향을 준다는 것을 나타낸다. 예를 들. 어, HIV(Human Immunodeficiency Virus) 감염 환자의 치료약인 항바이러스 제의 효과에 대한 연구를 살펴보면 CD4-count는 치료법 선정에 영향을 미치고, Chapter 2. 치료법에 따라 영향을 받아 결과에도 영향을 미치므로 시간 의존성 교란요인이라 고 할 수 있다.. C. D. E. (a) 시간 비의존성 교란요인. CI. E. C2. D. (b) 시간 의존성 교란요인 그림 2-3 인과성 도식도의 예시 Reproduced from [Value in Health, (Cox et al, 2009) Copyright 2009] with permission of BLACKWELL PUBLISHING.. 관찰연구 형태의 성과연구를 수행할 때는 다음 순서에 따라 인과성 도식도를 활 용할 수 있다. 1) 분석 수행 시작 전에 전반적인 기본 분석에 대한 인과성 도식도를 정의한다. 2) 기본 분석에 대한 인과성 도식도에 따라 결과를 제시한다. 3) 교란요인 구조에 대한 다른 가정 하에서의 민감도분석을 수행하였다면, 민감도 분석에 대한 인과성 도식도를 추가로 제시한다. 이때 이미 알려진 위험요인 및 잠재적인 교란요인을 고려해야 하며 치료법 및 결 과변수와 관련이 없는 변수, 치료에 의해 영향을 받아 결과에 영향을 주는 중간단계 에 있는 변수는 교란요인에서 제외해야 한다. 11.
(27) Chapter 2 교란요인. 2.2.2. 통계적 방법의 활용 교란요인을 파악하기 위한 통계적 방법으로 1) 해당 요인이 노출 및 결과변수와 관련성을 보이는지를 파악하거나, 2) 치료효과 모형에서 해당 요인의 영향을 검토 하거나, 3) 층화하여 검토하는 방법 등을 고려할 수 있다. 이 절에서는 Connors 등 (1996)의 우심도자술(Right Heart Catheterization, RHC)의 효과에 대한 연구의 자료(부록 참고)를 이용하여 교란요인을 통계적으로 검토하는 방법을 설명하고자 한다.. 2.2.2.1. 노출 및 결과변수와의 관련성 확인 교란요인으로 고려하는 해당요인이 교란요인의 정의에 맞는지 확인하는 과정으로 해당 요인이 ‘결과변수에 독립적으로 영향을 주는 위험요인’이며, ‘노출변수(치료법) 와 관련성을 가지는 요인’인지 확인이 필요하다. 먼저 해당요인과 결과변수의 관련 성을 확인하기 위하여, 해당요인에 따라 결과변수 발생에 차이가 있는지를 카이제 곱검정 등을 이용하여 확인해야 한다. 예를 들어, 남성에서 질병 발생률이 더 높은 경향을 보이는 경우 성별이 잠재적 교란요인으로 작용할 가능성을 확인할 수 있다. 그리고 해당요인과 노출변수의 관련성을 확인하기 위하여 해당요인에 따라 노출변 수의 분포에 차이가 있는지 확인해야 한다. 예를 들어, 남성에서 치료법을 받는 분 율(%)이 더 높게 나타나는지 여부를 검정한다. 예를 들어, 우심도자술 예제에서 노출변수(RHC 여부)와 결과변수(사망)에 따 른 각 변수들의 분포를 살펴봄으로써 각 변수가 교란요인으로 작용할 가능성을 확 인할 수 있다. 우선 <표 2-1>에서 성별(sex), 인종(race), 입원일에 환자의 심폐소 생술 거부(do Not resuscitate) 여부 결정(DNR status on day1), APACHE 점수 (APACHE score)1) 변수를 대상으로 결과변수와의 관련성을 검토해 보면, 남성에서 사망률이 65.7%, 여성에서 사망률이 63.9%로 통계적으로 차이가 없으므로 성별은 사망에 대한 잠재 적인 교란요인이라고 하기 힘들다. 하지만 입원일에 심폐소생술 거부를 결정한 경 우 사망률은 87.8%, 심폐소생술을 거부하지 않은 경우 사망률은 62.0%로 심폐소생. 12. 1) APACHE(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) 점수는 중환자실에서 환자의 중증도를 평가하는 방법으로 점 수가 높을수록 질환이 심각하며 사망위험이 높다는 것을 의미한다..
(28) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 술 거부여부에 따라 사망률이 통계적으로 차이가 있는 것을 알 수 있다. 따라서 입 원일의 심폐소생술 거부 여부는 사망 발생에 영향을 주는 잠재적인 교란요인임을 알 수 있다. 또한 APACHE 점수의 평균은 사망하지 않은 환자군에서 49.5, 사망한 Chapter 2. 환자군에서 57.5로 사망한 환자군에 질환이 좀더 심각하고 사망위험이 높은 환자들 이 포함되어 있으므로, APACHE 점수가 사망 발생에 영향을 주는 잠재적인 교란요 인임을 알 수 있다.. 표 2-1. 교란요인 선정방법-결과변수(사망과의 관련성 확인). 변수 Sex Male Female Race White Black Other DNR status on day1 Yes No APACHE score. Total n(%) 3,192(55.7) 2,543(44.3) 4,460(77.8) 920(16.0) 355(6.2). No death n(%) 1,094(34.3) 919(36.1) 1,554(34.8) 332(36.1) 127(35.8). 654(11.4) 5,081(88.6) 54.7±20.0. 80(12.2) 1,933(38.0) 49.5±18.2. Death n(%) . 2,098(65.7) 1,624(63.9) 2,906(65.2) 588(63.9) 228(64.2) 574(87.8) 3,148(62.0) 57.5±20.3. p-value* 0.142 0.743 <0.001. <0.001. * 연속형 변수 : 독립 t-검정, 범주형 변수 : 카이제곱검정. <표 2-2>에서 해당요인들과 노출변수인 RHC 여부와의 관련성을 검토해 보면, 남성에서 RHC를 받은 환자는 40.0%, 여성에서 RHC를 받은 환자는 35.6%로 남 성에서 RHC를 더 많이 받은 것을 알 수 있다. 또한 입원일에 심폐소생술을 거부한 경우 RHC를 받은 환자는 23.7%, 심폐소생술을 거부하지 않은 경우 RHC를 받은 환자는 39.9%로 심폐소생술 거부여부에 따라 RHC 여부의 유의한 차이가 있는 것 을 알 수 있다. 따라서 입원일의 심폐소생술 거부 여부는 치료법과 관련있다고 할 수 있다. 또한 APACHE 점수의 평균은 RHC를 받은 환자군에서 60.7, RHC를 받 지 않은 환자군에서 51.0으로 질환이 좀 더 심각하고 사망위험이 높은 환자들에게 RHC 시술이 많이 시행되었으므로 APACHE 점수가 치료법과 통계적으로 관련있다 고 할 수 있다.. 13.
(29) Chapter 2 교란요인. 표 2-2. 교란요인 선정방법-노출변수(우심도자술:RHC)와의 관련성 확인 Total n(%). 4,460(77.8) 920(16.0) 355(6.2). No RHC n(%) 1,914(60.0) 1,637(64.4) 2,753(61.7) 585(63.6) 213(60.0). 654(11.4) 5,081(88.6) 54.7±20.0. 499(76.3) 3,052(60.1) 50.9±18.8. 변수 Sex. . Male Female Race White Black Other DNR status on day1 Yes No APACHE score. 3,192(55.7) 2,543(44.3). RHC n(%). P-value*. 1,278(40.0) 906(35.6) 1,707(38.3) 335(36.4) 142(40.0). < 0.001 0.425 <0.001. . 155(23.7) 2,029(39.9) 60.7±20.3. <0.001. * 연속형 변수 : 독립 t-검정, 범주형 변수 : 카이제곱검정. 2.2.2.2. 치료효과모형에서의 교란요인 영향 검토 교란요인과 결과변수 간의 관련성을 평가하는 일반적인 검정방법으로 해당 요인 이 결과변수에 영향을 주는지 알아보기 위해 1) 해당 요인으로 보정한(adjusted) 치 료효과 추정치와 보정하지 않은(crude, unadjusted) 치료효과 추정치를 비교하는 방법, 2) 해당요인을 보정한 모형에서 해당요인의 회귀계수의 유의성을 검정하는 방법(우도비검정), 3) 추정치 변화 검토(Change-In-Estimate, CIE) 방법을 사용 할 수 있다. 먼저 다음과 같이 치료법. 의 치료효과를 추정하는 두 개의 회귀모형을 고려하. 자. 다음에서 모형1은 치료법 변수 치료법 변수. 만 포함한 보정하지 않은 모형이며, 모형2는. 와 교란요인으로 고려하는 요인. 를 포함하는 보정한 모형이다. 여. 기서 는 결과변수를 나타낸다. 모형1: 모형2: 위 모형에서 해당요인. 를 보정하지 않았을 경우 치료효과의 추정치(모형1)와. 이 보정했을 경우 치료효과의 추정치(모형2)를 비교하는 귀무가설은 며, 이는 전통적인 회귀모형 선정문제로 설명될 수 있으며 여러가지 가설검정 방법 14. 이 있다(Clogg 등, 1992). 특히 계량경제학에서는 specification test(Hausman,.
(30) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 1978)로 설명할 수 있다. 가설검정 결과, 위 귀무가설을 기각하게 되면 보정하지 않 았을 경우 치료효과의 추정치와 보정했을 경우 치료효과의 추정치가 다르다는 것 으로, 해당요인. 는 통계적으로 교란요인이라고 할 수 있고, 이는 붕괴가능성 검정 Chapter 2. (collapsibility test)이라고도 한다. 두 번째 방법으로 해당요인을 보정한 모형에서 해당요인의 회귀계수의 유의성을 검정하기 위해 우도비 검정법(likelihood ratio test)을 이용할 수 있다. 우도비 검정 에 대한 회. 법은 두 모형에 대한 우도함수의 비를 이용하여 모형2에 포함된 요인 귀계수 의 유의성을 검정하는 방법이다. 이 때 귀무가설( )은 설 하에서의 단순모형의 최대 우도함수값을 , 요인. 이며, 귀무가. 를 포함하고 있는 모형에서의. 최대 우도함수값을 이라고 할 경우, 우도비검정 통계량은 다음과 같다.. 여기에서. 와. 은 최대로그우도함수를 나타내며, 귀무가설. 하에서 위. 우도비검정 통계량은 근사적으로 자유도가 1인 카이제곱 분포를 따른다. 예를 들어, 우심도자술 예제에서 입원일에 심폐소생술 거부 결정 여부(DNR status on day1) 변수를 대상으로 우도비 검정을 실시해 보면, 우도비 검정통계량 은 336.1로 유의수준 0.05에서의 자유도가 1인 카이제곱값 3.841보다 크므로 통계적으로 유의하다. 따라서 우도비 검정 결과 입원일에 심폐소생술 거부 결정 여부 변수와 APACHE 점수를 교란요인으로 고려해 볼 수 있다(표 2-3). 표 2-3. 교란요인 선정방법-우도비 검정. 모형*. 위험비. (T). 1.162. 59120.8. p-value†. ** . (T,S). 1.160. 59120.0. 0.7. (T,R). 1.162. 59120.1. 0.6. p>0.05 p>0.05. (T,D). 1.278. 58784.7. 336.1. p<0.05. (T,A). 1.028. 58827.2. 293.5. p<0.05. * T: RHC 여부, S: Sex, R: race, D: DNR status on day1, A: APACHE score ** 각 모형에서의 최대로그우도함수 †임계값:유의수준 0.05에서 자유도가 1인 카이제곱 = 3.841. 15.
(31) Chapter 2 교란요인. 마지막으로 해당 요인으로 보정한 치료효과 추정치와 보정하지 않은 치료효과 추 정치의 변화정도를 파악하여 교란요인 여부를 검토하는 방법을 사용할 수 있다. 이 때 결과변수의 유형에 상관없이 치료효과 추정치 변화는 다음 식을 통해서 계산할 수 있다. (보정하지 않은 치료효과 추정치) - (보정한 치료효과 추정치) (보정한 치료효과 추정치). × 100. 예를 들어, 치료효과 추정치가 오즈비인 경우, 보정한 치료효과 추정치를 , 보정하지 않은 치료효과 추정치를. 라고 하면, 치료효과 추정치 변화는. 다음과 같이 나타낼 수 있다.. 예를 들어, 우심도자술 예제에서 APACHE 점수의 추가로 인한 추정치 변화는 13%[=(1.162-1.028)/1.028×100]이며, 추정치 변화가 비교적 큰 요인들을 교란요 인으로 고려한다면 입원일에 심폐소생술 거부 결정 여부 변수와 APACHE 점수를 고려할 수 있다(표 2-4). 표 2-4. 교란요인 선정방법-추정치 변화 검토 변수. 추정치 변화(%). Sex. 0.2. Race. 0. DNR status on day1. - 9.1. APACHE score. 13.0. de Diego 등(2009)은 인플루엔자 예방접종이 만성심질환을 가진 노인 환자들 의 겨울철 사망률에 미치는 영향을 확인하는 코호트 연구에서 교란요인을 확인하 기 위해 추정치변화 방법을 이용하여 콕스비례위험모형(cox proportional hazard model)에서 추정된 위험도를 20%이상 변화시키는 요인들을 선정하였다. 또한 Alwan 등(2007)이 임신 중 세로토닌재흡수저해제 복용과 기형아 출산의 관련성을 규 명하기 위해 수행한 환자-대조군 연구에서는 잠재적 교란요인을 파악하기 위하여 16. 기형유무와의 관련성(즉, 결과변수와의 관련성)과 세로토닌재흡수저해제 노출여부.
(32) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 와의 관련성(즉, 노출변수와의 관련성)을 평가하였고, 추정치변화 방법을 이용하여 로지스틱 회귀분석 결과 오즈비를 10%이상 변화시키는 경우를 교란요인으로 고려 Chapter 2. 하였다. 일반적으로 노출 및 결과변수와의 관련성 확인 시 사용되는 각 공변량에 대한 유 의성검정(Significance Test of the Covariate, STC)은 해당 변수가 노출요인이나 결과변수에 단독으로 영향을 주는지 평가하지만, 추정치변화 검토방법은 공변량과 결과변수, 공변량과 노출변수의 관련성을 모두 고려하기 때문에 각 공변량에 대한 유의성을 검정하는 STC 방법보다 좀 더 정교하게 교란요인을 파악할 수 있다. 이러 한 장점에도 불구하고, 공변량이 늘어남에 따라 적합해야 하는 모형의 개수가 기하 급수적으로 증가하여 분석에 소요되는 노력이 함께 증가하기 때문에 널리 사용되지 는 못하고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, Miettinen과 Kleinbaum 등은 후보가 되는 요 인을 포함한 모형에서 노출변수에 가장 영향을 적게 주는 공변량을 제외시켜 교란 요인만 남긴 최적의 모형을 찾는 방법을 제안하였다(Miettinen, 1976; Kleinbaum 등, 1984). 이 때 통계적으로 중요한 정도를 판단하여 제외시키는 기준이 필요한 데, 이 기준은 다소 주관적으로 결정된다. 일반적으로 유의수준을 0.05보다 크게 설 정하여, 유의수준을 기준으로 통계적으로 유의성을 보이지 않는 변수를 제외한다 (Maldonado & Greenland, 1993).. 2.2.2.3. 층화 층화(stratification)는 주로 교란요인을 보정하는 분석방법으로 많이 사용되지 만, 관심 대상이 되는 교란요인으로 층화하여 층화하지 않았을 때의 관련성 크기와 층화 후 각 층에서 나타나는 관련성 크기가 같은지 비교함으로써 교란요인을 파악 할 수 있다. 교란현상이 있는 경우에는 잠재적 교란요인으로 층화하였을 때 각 층에 서의 관련성 지표(예. 오즈비, 위험차)는 서로 유사하고, 층화하지 않았을 경우 관련 성 지표와는 차이를 보인다. 층화를 통하여 교란요인을 파악하는 경우에는 실제로는 교란현상이 없더라도 우 연에 의해 전체 주변관련성과 각 층의 관련성이 서로 다르게 나타날 수도 있으므로, 층화를 통하여 교란이 확인된 경우에도 추가적으로 보정한 추정치와 보정하지 않은 추정치간의 비교, 추정치변화 검토 등의 방법을 적용해보는 것이 바람직하다.. 17.
(33) Chapter 2 교란요인. 2.3. 교란요인을 고려한 설계 및 분석 방법 교란요인은 크게 측정된 교란요인과 측정되지 않은 교란요인으로 구분할 수 있 다. 측정된 교란요인은 연구 설계 혹은 분석 방법으로 통제가 가능하며, 측정되지 않은 교란요인은 교차설계 또는 도구변수 등 여러 계량경제학적 모형을 활용한 분 석적 방법으로 일부만 통제가 가능하다(그림 2-4). 따라서 관찰연구 수행 시 연구 시작단계에서 충분한 문헌검토 및 전문가 자문을 통해 잠재적인 교란요인을 정의한 후, 가능한 이에 대한 많은 자료를 수집하기 위해 노력해야 한다.. 교란요인. 측정된 교란요인. 측정되지 않은 교란요인. 설계. 분석. 설계. 분석. 제한 매칭 등. 층화 다변수모형 성향점수 등. 교차설계 등. 도구변수 등. 그림 2-4 교란요인의 종류와 통제방법 Reproduced from [Pharmacoepidemiology and drug safety, (Schneeweiss, 2006) Copyright 2006] with permission of JOHN WILEY AND SONS.. 측정된 교란요인을 연구 설계 측면에서 통제하는 방법은 제한(restriction)과 매 칭(matching)이 있다. 제한 방법은 연구에 포함되는 대상자들의 동질성을 확보하 기 위하여 적절한 선정/제외 기준을 이용하여 연구대상자들을 제한하는 방법이며, 매칭 방법은 비교하고자 하는 두 군이 비슷한 특성을 가지도록 기준이 되는 군과 교 란요인의 분포가 동일하거나 유사하도록 비교군을 선정하는 방법이다. 측정된 교란요인을 분석 측면에서 통제하는 방법은 층화, 다변수모형(multivariable model), 성향점수(propensity score) 방법이 있다. 층화분석은 결과에 영향을 18. 줄 수 있는 교란요인이나 효과변경인자를 다양한 범주별로 층을 나누어 층 내에서.
(34) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 동일한 분석을 시행하는 방법이다. 교란요인의 수준별로 층을 나누어 각각 분석하 는 방법으로 적용이 간편하며 교란요인의 수가 많지 않을 때 효과적인 방법이다. 다변수 분석(multivariable analysis)은 교란요인을 설명변수로 다변수모형에 포 Chapter 2. 함시켜 이를 보정하는 방법이며, 성향점수 방법은 연구 대상 군들의 관찰된 교란요 인들의 균형을 맞추어 두 그룹간의 유사성을 확보하기 위해 사용할 수 있는 방법이 다. 성향점수 방법은 다차원(multi-dimensional) 공변량들을 성향점수라는 일차 원(one-dimensional) 점수로 차원을 축소하는 방법이며, 추정된 성향점수는 제한, 매칭, 층화, 공변량 보정, 가중치(weight) 방법을 적용할 수 있다. 연구가설과 자료가 주어졌을 때, 측정된 교란요인을 통제하기 위한 방법에 따라 적용할 수 있는 상황을 요약하면 <표 2-5>와 같다. 제한, 매칭, 층화 방법은 교란 요인의 수가 적을 경우 적절한 방법이며, 만일 고려해야 하는 교란요인의 수가 많을 경우에는 교란요인들을 성향점수로 요약하여 매칭 또는 층화 방법을 적용하는 것이 더 적절하다.. 표 2-5. 측정된 교란요인의 통제방법 선정 적용 가능한 상황. 설계적 측면 제한. 특성이 동질한 연구대상자를 선정하여 치료효과 추정. 매칭. 교란요인의 분포가 동일하거나 비슷한 대상자를 매칭하여 치료효과 추정. 분석적 측면 층화. 교란요인 또는 효과변경인자 수준별로 치료효과 추정. 다변수 분석. 교란요인을 보정하여 치료효과 추정. 성향점수. 비교군들간 균형을 맞추어 치료효과 추정. 2.4. 효과변경인자 2.4.1. 효과변경작용 효과변경작용(effect modification)은 결과변수(질병)에 대한 노출변수(치료법)의 효과가 제3의 변수에 의해 변경되는 현상으로, 제3의 변수가 변화함에 따라서 노출 변수가 결과변수에 미치는 영향이 달라진다는 의미에서 교호작용(interaction)으로. 19.
(35) Chapter 2 교란요인. 도 알려져 있다. 이렇게 영향을 미치는 제3의 변수를 효과변경인자(effect modifier)라고 한다. 효과변경인자는 그 수준에 따라 결과발생의 정도가 달라지는 경우로 치료와 관련 성이 있으면서 결과에 영향을 주는 제3의 요인인 교란요인과는 구별되는 개념이다. 예를 들어, 남성에서 오즈비가 1보다 크고 여성에서 오즈비가 1보다 작은 경우에 성 별을 효과변경인자라고 할 수 있다. 치료법의 효과(노출-결과) 추정 시 ‘효과변경’ 과 ‘교란’ 현상은 서로 별개로 나타날 수도 있고 함께 나타날 수도 있다. 따라서 다음 과 같은 세 가지 상황이 가능하다. 1) 효과변경작용이 없는 교란현상: 해당 요인으로 층화하였을 경우 각 층에서 관련 성의 크기가 서로 동질하고 층화하지 않았을 경우 전체적인 관련성이 치료와 결 과간 인과성의 방향/크기와 동일하지 않는 경우를 말한다. 이런 경우, 결과를 층 화하여 제시한 후 각 층에서 추정된 치료효과의 평균값(예. 맨틀-핸첼 통합추정 치)을 제시하면 된다(상세한 분석은 5장 참고). 2) 교란현상이 없는 효과변경작용: 전체적인 관련성이 치료와 결과간 인과성의 방 향/크기와 동일하고, 해당 요인으로 층화하였을 경우 각 층에서 관련성의 크기 가 다르게 나타나는 경우를 말한다. 이런 경우, 모든 인구집단에서의 평균치료 효과를 알고 싶다면 연구결과를 제시할 때 별도의 층화분석이 필요하지 않지만, 중요한 효과변경인자별로 나누어 치료효과를 알고 싶다면(예. 남, 여 각각에서 의 치료효과) 층화한 형태로 결과를 제시하여야 한다. 3) 교란현상과 효과변경작용이 모두 나타나는 경우: 전체적인 관련성이 치료와 결과 간 인과성의 방향/크기와 동일하지 않고, 해당 요인으로 층화하였을 경우 각 층에 서 관련성의 크기가 다르게 나타나는 경우를 말한다. 이런 경우, 효과변경인자로 층화한 후, 각 층에서 교란요인을 보정하여 층별로 치료효과를 제시해야 한다. 치료변수와 결과변수 간 관련성은 치료변수와 효과변경인자의 교호작용에 따라 다양하게 나타날 수 있다. 효과변경인자가 있을 때 치료변수가 결과변수에 미치는 영향이 더 크게 나타날 수도 있고(positive interaction, synergistic interaction), 관련성이 감소하거나 나타나지 않을 수도 있다(negative interaction, antagonistic interaction). 극단적으로 교호작용에 의하여 치료변수와 결과변수 간 관련성이 완전히 반대방향으로 나타나게 될 수도 있다. 20.
(36) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 2.4.2. 효과변경작용을 확인하는 방법 효과변경작용은 기본적으로 해당 요인으로 층화하였을 때 나타나는 효과의 이질 Chapter 2. 성(heterogeneity)을 통해서 파악한다. 이를 확인하는 방법은 도식적으로 파악하는 방법과 통계적으로 검정하는 방법이 있다(Van Ness & Allore, 2006).. 2.4.2.1. 도식적 탐색 Van Ness & Allore(2006)는 효과변경인자에 따른 효과크기의 차이를 탐색하기 위하여 2차원적 도표방법과 3차원적 도표방법을 제안하였다. 여기서 치료법 변수를 predictor, 결과변수를 outcome, 효과변경인자로 고려하는 해당요인을 modifier라 하고 치료법 변수, 결과변수, 해당요인 모두 이분형 변수라고 가정하자. 먼저 효과변경인자 유무에 따른 관련성의 방향과 크기를 탐색하기 위하여 가로축 에 치료법 변수를 0과 1로 나타내고, 세로축에 결과가 일어날 예측확률(predicted probability)을 <그림 2-5>와 같이 나타낸다.. Predicated Probabilities. Interaction Plots. Modifier Levels: Predictor Values. 그림 2-5 효과변경인자를 파악하기 위한 도식적 탐색방법(2차원): 효과변경인자에 따른 효과차이 Reproduced from [SAS Institute Inc., Cary, NC, (Van Ness & Allore, 2006) Copyright 2006] with permission of SAS Institute Inc., Cary, NC.. 21.
(37) Chapter 2 교란요인. 위 그래프에서 해당요인이 없는 경우(modifier=0)에는 치료법의 효과가 양의 방 향(즉, ‘predictor’가 0인 경우에 비해서 1인 경우에 효과가 나타날 확률이 증가함) 으로 나타나고, 해당요인이 있는 경우에는 치료법의 효과가 음의 방향(즉, ‘predictor’가 0인 경우에 비해서 1인 경우에 효과가 나타날 확률이 감소함)으로 나타나서 각 층에서의 관련성이 서로 다르게 나타남을 파악하여 해당요인이 효과변경인자임 을 확인할 수 있다. 다음 SAS 프로그램은 <그림 2-5>와 같은 효과변경인자 유무에 따른 효과크기의 차이를 탐색하기 위한 그래프 작성 프로그램 예시이다. 여기서 ‘pred’는 결과가 일 어날 예측확률을 나타낸다.. PROC GPLOT DATA=dataset; PLOT pred*predictor=modifier; RUN; QUIT;. 효과변경작용에는 치료-결과-효과변경인자 세 요인이 작용하므로 도식적 탐색 의 다른 방법으로서 3차원적인 도표를 그려 효과변경인자 수준에 따라 층화한 노출 변수-결과변수 간 산점도(scatter plot)를 회전(rotation)시키면서 그 관련성을 판 단할 수도 있다(그림 2-6). <그림 2-6>의 첫 번째 그래프에서는 효과변경인자에 따른 특이한 효과차이를 발 견하기 어렵지만 축을 회전시킨 두 번째 그래프에 따르면 효과변경인자의 수준이 0, 1, 2일 때 치료(predictor)에 따른 결과의 수준이 증가 또는 감소로 서로 다른 양 상을 보임을 파악할 수 있다.. 22.
(38) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 2. (a) Three-Dimensional Interaction Scatter Plot: Original View. (b) Three-Dimensional Interaction Scatter Plot: Rotated View. 그림 2-6 효과변경인자를 파악하기 위한 도식적 탐색방법(3차원): 효과변경인자에 따른 효과차이 Reproduced from [SAS Institute Inc., Cary, NC, (Van Ness & Allore, 2006) Copyright 2006] with permission of SAS Institute Inc., Cary, NC.. 다음 SAS 프로그램은 <그림 2-6>과 같은 효과변경인자 유무에 따른 효과크기의 차이를 탐색하기 위한 3차원 그래프 작성 프로그램 예시이다.. 23.
(39) Chapter 2 교란요인. PROC G3D DATA=dataset; SCATTER modifier*predictor=outcome / . ZAXIS=axis1 XAXIS=axis2 YAXIS=axis3. GRID. NONEEDLE ;. RUN; QUIT; 위 SAS 코드에 따라 산출되는 첫 번째 그래프 화면에서 마우스 오른쪽 클릭 → 나타나는 ‘Graph toolbar’에서 ’Rotate’ 버튼을 클릭 → 마우스 왼쪽 클릭하면 그에 따라 그래프의 축을 회전시킬 수 있음.. 2.4.2.2. 통계적 검정 해당요인으로 층화하여 동질성 검정을 통해 치료변수와 결과변수 간 관련성이 각 층에서 유의하게 다르게 나타나는지 여부를 검정하는 방법과 모형에 교호작용을 포 함하여 교호작용의 통계적 유의성을 검정하는 방법이 있다.. 2.4.3. 효과변경인자에 대한 분석방법 효과변경인자는 바이어스가 아닌 현상(phenomena)이다. 층화하였을 때 각 층에 해당하는 관련성지표(예. 위험비, 위험차 등)가 동질한 경우에는 효과변경작용이 없 음을 의미하기 때문에 층화요인을 고려한 통합 관련성지표를 산출할 수 있다. 그러 나 도식적, 통계적 방법을 통하여 효과변경작용이 확인된 경우에는 효과변경인자는 통계적으로 보정하지 않고 층화한 형태로 결과를 제시하는 것이 바람직하다. 효과변경작용을 보이는 변수가 여러 개인 경우, 각 변수로 모두 층화할 수는 없으 므로 교호작용을 포함한 다변수분석을 통하여 분석할 수 있다(Katz, 2011). 이 때 다변수 분석 결과 교호작용이 유의하게 나타나면, 해당 변수의 주효과(main effect) 는 해석하지 않는다.. 2.4.4. 효과변경인자를 고려한 연구분석 사례 24. Dobre 등(2007)은 만성심부전 환자에서 베타차단제의 효과에 대해 조사한 코호 트 연구에서 연령이 효과변경인자로 작용함을 보고하였다. 이 연구에서는 교란요인.
(40) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 을 보정하기 위하여 콕스비례위험모형에 베타차단제 사용에 대한 성향점수를 보정 하였고, 연령이 효과변경인자로 작용하는지를 확인하기 위하여 베타차단제 사용여 부와 연령군(75세이하, 75세초과)으로 이루어진 교호작용항을 콕스비례위험모형에 Chapter 2. 포함시킨 결과, 교호작용이 유의하였다. 따라서 연령이 효과변경인자로 작용하므로 <표 2-6>과 같이 연령군별로 베타차단제의 효과를 추정하여 제시하였다.. 표 2-6. 효과변경작용이 있는 경우 분석 결과표 예시. Variable. N (%). Adjusted HR. 95% CI. p-value. 308 (49). 0.55. 0.39, 0.78. 0.001. Age ≤ 75 years. 140 (46). 0.29. 0.16, 0.53. <0.001. Age › 75 years. 168 (54). 0.79. 0.52, 1.20. 0.3. 75 (12). 1.00. –. –. 382 (61). 1.14. 0.64, 2.04. 0.6 0.03. β-Blockers† β-Blockers. Loop diuretics Not prescribed Low dose High dose. 168 (27). 1.95. 1.05, 3.61. Gender (female). 292 (47). 0.67. 0.47, 0.95. 0.02. GFR ‹40 ml min -1. 300 (48). 2.08. 1.47, 2.94. <0.001. Mean arterial pressure. 625 (100). 0.99. 0.98, 0.99. 0.007. Reproduced from [British journal of clinical pharmacology : BJCP, (Dobre et al, 2007) Copyright 2007] with permission of BLACKWELL PUBLISHING.. 위 결과에 의하면, 연령이 75세 이하인 군에서 베타차단제 사용 시 사망위험도가 유의하게 감소하나, 75세 초과인 군에서는 사망위험도의 통계적 유의성이 보이지 않음을 제시하였다. Alwan 등(2007)은 임신 중 세로토닌재흡수저해제(SSRI) 복용과 기형아 출산 의 관련성을 규명하기 위해 수행한 환자-대조군 연구에서 비만여부가 효과변경인 자로 작용함을 파악하고(Breslow-Day test 시행), SSRI 복용을 비만여부에 따 라 구분하여 네 개의 범주(SSRI 복용하지 않음/비만 아님, SSRI 복용하지 않음/비 만, SSRI 복용/비만 아님, SSRI 복용/비만)에 대한 위험도 분석을 수행하였다(표 2-7). 심장의 중격결손(septal heart defects)의 경우, SSRI를 복용하지 않고 비만 이 없는 경우에 비해 SSRI를 복용하지 않고 비만이 있는 경우 오즈비가 1.3, SSRI 를 복용하고 비만이 있는 경우 오즈비가 2.8로 효과변경작용이 있었다. 25.
(41) Chapter 2 교란요인. 표 2-7. 효과변경인자를 고려한 위험도분석 예시. Associations between Maternal Use of Any SSRI and Birth Defects Stratified by Prepregnancy Obesity.* No SSRI Not obese† Birth Defect. SSRI Obese. No.. No.. Crude OR (95% CI). Not obese No.. No major defects (control infants). 3241. 559. Anencephaly. 161. 29. 1.0 (0.7-1.6). 7. Spina bifida. 310. 110. 2.1 (1.6-2.6). 1. Crude OR (95% CI). 70. Obese No.. Crude OR (95% CI). P-value mult. interaction. 4.0 (1.1-12.1). ‡. 13 2.0 (0.8-4.5). 2 5. ‡. Conotruncal heart defects. 712. 157. 1.3 (1.0-1.6). 15. 1.0 (0.5-1.7). 10. 3.5 (1.4-8.7). 0.05. Septal heart defects. 1423. 317. 1.3 (1.1-1.5). 27. 0.9 (0.5-1.4). 16. 2.8 (1.3-6.4). 0.04. Reproduced from [The New England journal of medicine, (Alwan et al, 2007) Copyright 2007] with permission of MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY.. Special note 그룹간 결과변수 유형에 따른 이변량(bivariate) 분석방법 결과변수 유형. 결과변수 예. 이변량 분석방법 상관계수(correlation coefficient) 선형회귀분석(linear regression model) t 검정(t-test) 분산분석(Analysis of Variance, ANOVA). 연속형(continuous). 혈압, 체중, 체온. 이분형(binary). 사망, 암 발생, 중환자실 입원여부. 카이제곱검정(chi-square test) 피셔의 정확도검정(Fisher’s exact test) t 검정(t-test) 맨-위트니검정(Mann-Whitney test). 순서형(ordinal). 질병병기, 병의 중증도. 맨-위트니검정(Mann-Whitney test) 스피어만의 순위상관계수 (Spearman rank correlation coefficient). 명목형(nominal). 사망원인, 암 발생부위. 카이제곱검정(chi-square test) 분산분석(Analysis of Variance, ANOVA) 크루스칼-왈리스검정(Kruskal-Wallis test). 결과발생까지의 시간 (time to event). 사망까지의 시간, 암발생까지의 시간. 로그-순위검정(log-rank test). 빈도(count). 감염횟수, 입원횟수. 포아송회귀분석(poisson regression model) 음이항회귀분석(negative binomial model). 비율(rate). 감염률, 사고발생률. z 점수(z score). Copyright 2011, Cambridge University Press. Multivariable Analysis-A Practical Guide for Clinicians and Public Health Researchers Third Edition, page 26. Reproduced with permission of Cambridge University Press. 26.
(42) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 참고문헌 Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM. Use of selective seChapter 2. rotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2007 June;356:2684-92. Clogg CC, Petkova E, Shihadeh E. Statistical methods for analyzing collapsibility in regression models. Journal of educational and behavioral statistics. 1992;17:51-74. Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV, Thomas C, Harrell FE Jr, Wagner D, Desbiens N, Goldman L, Wu AW, Califf RM, Fulkerson WJ Jr, Vidaillet H, Broste S, Bellamy P, Lynn J, Knaus WA. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators. JAMA. 1996 Sep;276(11):889-97. Cox E, Martin BC, Van Staa T, Garbe E, Siebert U, Johnson ML. Good research practices for comparative effectiveness research:approaches to mitigate bias and confounding in the design of nonrandomized studies of treatment effects using secondary data sources: the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report-Part II. Value Health. 2009 Nov-Dec;12(8):1053-61. de Diego C, Vila-Corcoles A, Ochoa O, Rodriguez-Blanco T, Salsench E, Hospital I, Bejarano F, Del Puy Muniain M, Fortin M, Canals M; EPIVAC Study Group. Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. Eur Heart J. 2009 Jan;30(2):209-16. Dobre D, DeJongste MJ, Lucas C, Cleuren G, van Veldhuisen DJ, Ranchor AV, Haaijer-Ruskamp F. Effectiveness of β-blocker therapy in daily practice patients with advanced chronic heart failure; is there an effect-modification by age?. Br J Clin Pharmacol. 2007 Mar;63(3):356-64. Greenland S, Robins JM, Pearl J. Confounding and collapsibility in causal inference. Statist Sci. 1999;14(1):29-46. Hausman JA. Specification tests in econometrics. Econometrica. 1978;46(6):1251-71. Katz MH. Multivariable analysis: A Practical Guide for clinicians and public health researchers. 3rd edition. Cambridge UK;New York:Cambridge University Press;2011. Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic research:Principles and quantitative methods. New York:Van Nostrand Reinhold, 1982(1984 reprinting). Maldonado G, Greenland S. Simulation Study of Confounder-Selection Strategies.. 27.
(43) Chapter 2 교란요인. Am J Epidemiol. 1993 Dec;138(11):923-36. Miettinen OS. Stratification by a multivariate confounder score. Am J Epidemiol. 1976 Dec;104(6):609-20. Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external adjustment for unmeasured confounders in epidemiologic data base studies of therapeutics. Pharmaco epidemiol Drug Saf. 2006 May;15(5):291-303. Van Ness PH, Allore HG. Using SAS To Investigate Effect Modification. Proceedings of the Thirty-first Annual SASⓇ Users Group International Conference. Cary, NC:SAS Institute Inc;2006.. 28.
(44) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. Chapter 3 제한 3.1. 제한방법 3.2. 예제.
(45) Chapter 3 제한. 개요 제한방법은 연구에 포함되는 대상자들의 동질성을 확보하기 위하여 적절한 선정/제외 기준을 이용하여 연구대상자들을 제한하는 방법으로 본 장에서는 일반적으로 코호트 연구에서 치료효과 추정 시 바이어스 를 일으키는 요인을 제외하기 위해 선정/제외 기준 설정 시 고려해야 할 사항들에 대해서 다루고자 한다.. 3.1. 제한방법 동일한 연구주제에 대해 연구자마다 다양한 선정/제외 기준을 제시하는 경우가 많으므로 이러한 기준들 중에서 가장 적절한 기준이 무엇인지를 결정하는 것은 어 려운 일이다. 제한을 통해 연구대상자의 동질성을 확보하여 관심있는 치료효과를 추정하기 위해 연구설계에 따라 제외요인으로 고려해야 할 요인들의 특성은 다소 차이가 있다. 우선 환자-대조군 연구인 경우 치료법의 선정이나 노출의 가능성에 영향을 미칠 수 있는 질병, 다른 약물이나 시술 같은 과거력 등을 고려할 수 있다. 그리고 코호트 연구인 경우는 결과변수에 영향을 미칠 수 있는 질병, 약물사용, 수술 과거력 등을 고려할 수 있는데, 일반적으로 코호트 연구에서 치료효과 추정 시 바이어스를 일으 키는 요인들을 제외하기 위해 선정/제외 기준 설정 시 고려해야 할 사항들은 다음과 같다. •과거력이 있는 환자들의 제외 바이러스 또는 박테리아 감염과 같은 사건의 경우는 과거력이 있는 환자들이 연 구기간 이전에 정상적으로 치료되었다면 제외기준에 고려할 필요가 없다. 하지만 과거력이 결과변수 발생의 위험을 증가시킬 수 있는 경우에는 분석 시 과거력이 있 는 환자를 보정하는 것보다 연구대상자에서 제외하는 것이 적절하다. 예를 들어, 심 장질환에 대한 연구에서 결과발생에 영향을 미치는 심근경색 과거력을 가지는 연구 대상자를 제외함으로써 바이어스가 보다 작은 치료효과를 추정할 수 있다. •초기 치료자와 지속 치료자의 구분 일반적으로 코호트 연구에서는 연구기간 내 첫 치료일(index date)을 기준으로 30. 대상자를 정의하는데, 코호트에는 초기 치료자(incidence user, new user)와 지속.
(46) 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 치료자(prevalent user)가 모두 포함되어 있을 것이다. 일반적으로, 초기 치료자는 과거 일정기간동안 관심 치료법 또는 노출이 없었던 대상자로 정의할 수 있으며, 지 속 치료자는 한번이상 치료법 또는 노출이 있는 대상자로 정의한다. 초기 치료자만 을 연구대상자로 선정하고자 할 경우 과거력을 파악하는 기간이 필요하고, 과거력 이 있는 대상자를 제외하게 되므로 대규모 인구집단 자료 또는 비교적 장기간의 자 Chapter 3. 료가 필요하다. 일반적으로 약물 지속 사용자인 경우 약물요법에 잘 적응하여 치료효과가 있을 가능성이 더 높으므로 이로 인한 바이어스가 생길 수 있으며, 만성질환에 사용하는 약물에 대한 코호트 연구에서는 코호트 대상자에 지속 사용자가 많이 포함되고 초 기 사용자가 적게 포함되므로 평균치료효과 추정치는 장기사용 효과를 더 반영하게 될 것이다. 또한 의료기기에 대한 연구에서도 초기 의료기기 치료자와 지속적인 의 료기기 치료자에 대한 평균치료효과는 다르게 나타날 것이다. 따라서, 연구목적에 따라 연구대상자를 초기 치료자와 지속 치료자로 구분해야 할 필요가 있다. •비교군의 선정 가장 이상적인 비교군은 결과변수에 대해 측정되거나 측정되지 않은 모든 위험요 인의 분포가 치료군과 동일한 집단일 것이다. 약물연구에서는 동일한 적응증(indication)을 가지는 대체약물 사용자들을 비교군으로 선정할 경우 직접(heat-tohead) 비교를 통하여 교란현상을 감소시킬 수 있고, 비슷한 적응증의 비교약물이 없거나 전체 약효군의 효과를 보고자하는 경우는 약물 비사용자들을 비교군으로 선 정할 수 있다. 또한 의료기기 연구에서도 동일한 적응증을 가지는 기존 의료기기 사 용자들을 비교군으로 선정할 수 있을 것이다. •사용금기에 해당하는 대상자들의 제외 어떤 치료요법이 명백한 사용금기에 해당하는 대상자들이 연구에 포함되는 경우, 연구결과에 바이어스를 초래할 수 있으므로 이들을 연구에서 제외하는 것이 적절하 다. 청구자료에서는 사용금기를 명확하게 확인하는 것이 어려우므로 경험적인 정의 가 필요하며 성향점수를 산출하여 제외하는 방법이 흔히 사용된다. 성향점수가 낮 은 대상자들은 치료를 받을 확률이 낮음을 의미하며 실제로도 비치료자가 대부분이 다. 따라서 이들은 사용금기에 해당하는 대상자들일 가능성이 높으므로 연구대상 집단에서 제외할 필요가 있다. 마찬가지로, 성향점수가 높은 대상자들은 해당 치료 를 지속적으로 사용하는 대상자들로서 이러한 대상자들 또한 제외할 필요가 있다. 성향점수방법에 대한 내용은 7장에서 상세히 다루고 있다.. 31.
(47) Chapter 3 제한. •비순응 대상자들의 제외 이유를 알 수 없는 추적관찰 소실은 배정된 대로 분석(Intention-To-Treat, ITT) 을 할 경우 바이어스를 초래할 수 있다. 왜냐하면 효과가 부족하거나 건강상태가 나 빠져서 기존치료를 중단하고 다른 치료법을 받게 되었다면, 이는 연구 결과에 영향 을 미칠 수 있기 때문이다. 따라서 비순응 환자를 명확하게 정의하고 제외함으로써 비순응으로 인한 바이어스를 최소화하여야 한다. 특히 약물연구에서는 약물의 효과 를 연구하기 위해 지속적인 약물처방이 필요하지만, 여러가지 이유로 대체약물을 취 할 수 있는 경우가 많으므로 비순응 대상자들에 대한 고려가 더욱 필요할 것이다.. 3.2. 예제 <그림 3-1>은 1995년에서 2002년까지 Medicare와 PACE(Pennsylvania Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly)에 등록된 65세 이상 환자 들의 모집단으로부터 제한 기준을 순차적으로 반영하여 무작위배정 비교임상시험 의 연구대상자와 유사하게 만들기 위한 제한 과정을 국내 실정에 맞게 6단계로 수 정한 그림이다. 순차적 제한 단계를 통해 치료군과 비치료군의 대상자들의 특성들 의 균형이 향상되고, 이를 통해 교란현상을 감소시킬 수 있게 된다.. 32.
(48) Chapter 3. 측정된 교란요인을 고려한 성과분석 방법. 그림 3-1 모집단 제한 단계 Reproduced from [Medical care, (Schneeweiss et al, 2007) Copyright 2007] with permission of LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS.. <표 3-1>은 <그림 3-1>에 제시된 단계별로 제한된 코호트 자료를 활용하여 스타 틴(statin) 사용과 1년 사망률의 관련성을 콕스비례위험모형을 사용하여 분석한 결 과이다. 무작위배정 비교임상시험 연구대상자인 단계 5에서 위험비는 0.79로 스타 틴의 사용은 1년 사망률과의 관련성이 없는 것으로 나타났지만, 이전 단계에서는 모 두 스타틴의 사용이 1년 사망의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다(Schneeweiss 등, 2007).. 33.
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