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아토피 피부염 치료제 개발을 위한 biomarkers와 약효 검색법
백인환a·김예태a·윤휘열a·이지현a·강원구b·송규용a·권광일a, *
a충남대학교 약학대학 임상약학 연구실
b대구 가톨릭대학교 약학대학 임상약학 연구실
Biomarkers and Efficacy Screening Method for the Development of Anti-atopic Dermatitis Agents
In-hwan Baeka, Kim Ye-Taea, Hwi-yeol Yuna, Jee-Hyun Leea, Wonku Kangb, Gyu-Yong Songa, and Kwang-il Kwona,*
aCollege of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, Korea
bCollege of Pharmacy, Catholic University of Daegu, Kyungbuk, Korea
Although atopic dermatitis (AD) is one of the most common skin disease, specially in children, it is poorly character- ized of pathogenesis and is having difficulty for the development of therapeutic agent. Therefore we reviewed previous studies for atopic dermatitis biomarkers and screening method for the measurement of clinical severity, and suggest a development direction of atopic dermatitis therapeutic agent. Biomarkers for AD was investigated in terms of immune and genomic biomarkers, and main biomarkers of AD were focused on immune biomarkers based on the pathogenesis mechanism. The available immune biomarkers of AD were IgE, IL-4, IL-5, IL-6, IL10, IL-12 and IL18; the genomic biomarkers were chromosome 5q31-33, chromosome 16p12 and HLA-DRB1*15 gene. The screening method of AD has not been established, but SCORAD index was only applicable. SCORAD index measures three parameters, such as extent, intensity, subjective symptom, and is the most accurate and objective method to measure AD severity, and to identify the efficacy of therapeutic agent. Finally, this review article suggests good biomarkers and screening method for AD, and those would contribute to understand the pathogenesis of AD and to develop therapeutic agents.
□ Key words − Atopic dermatitis, biomarker, cytokine, SCORAD
Biomarker 또는 biological marker는 1989년 의학 주제명 표목 (medical subject heading, MeSH)에서 처음 등장하였으 며, 2001년 미국국립보건원 (National Institutes of Health, NIH)에서 일반적인 생물학적, 병리학적 과정 또는 치료 시술 에 대한 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정 가능하 고 평가될 수 있는 특징이라고 정의하고 있다.Biomarker는 혈액이나 소변, 조직을 통해 측정될 수 있고, 혈압이나 심전 도로부터 얻은 측정치, 또는 심초음파상(echocardiogram)이나 CT촬영과 같은 이미지의 결과일 수 있으며, 다양한 질병의 상태들을 표시할 수 있다. Biomarker 중 임상결과변수 (clinical endpoint)와의 상관성이 과학적으로 입증된 것은 대 리결과변수 (surrogate endpoint)로서 임상적인 치료 효과를
예측할 수 있다. 따라서 측정이 정확하고 재현성이 좋으며, 높은 감도와 특이성을 가지는 biomarker의 개발은 효과적인 신약개발에 중추적인 역할을 할 수 있다.1-3)
아토피 피부염은 1892년 Besnier에 의해 만성 또는 재발 성의 습진성 피부염으로 소양증을 특징으로 급성기에는 표피 내에 수포를 형성하며, 만성기에는 인설과 피부의 비후가 생 기는 피부염의 일종으로 처음 정의하였다.4) 면역글로불린 E (IgE)가 상승하는 특징을 보이고 주로 어린이에게 자주 나타 나 환자의 건강과 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있는 질환이다.5,6)아토피 피부염은 주기를 두고 발작적으로 가려 움증이 나타나며, 이 가려움증으로 인하여 홍반성 구진, 습 진성 병변, 태선화, 선상의 미란 등의 특징적인 피부병변이 끊임없이 변화하면서 악화와 호전을 되풀이한다.7)
아토피 피부염은 유전적 요인, 환경적 요인, 그리고 면역 학적 요인들이 복합적으로 작용하여 발생되는 것으로 예상하 지만, 아직까지 정확한 발생기전이나 병태 생리는 밝혀지지 않고 있다.7) 이처럼 발생기전과 병태 생리가 밝혀지지 않은 Correspondence to : 권광일
충남대학교 약학대학 임상약학연구실 305-764 대전광역시 유성구 궁동 220 Tel: +82-42-821-5937, Fax: +82-42-823-6781 E-mail: [email protected]
질환에 있어서 biomarker 개발과 객관적인 약효 screening법 은 좋은 치료제 개발의 방향을 제시할 수 있다. 특히 아토피 피부염은 유·소아기에 높은 발생 빈도를 보임에도 불구하고 정확한 치료제가 없이 스테로이드제 등을 통한 대증 요법이 많이 사용되어 왔으며, 이에 따른 스테로이드제 오남용에 따 른 부작용은 잘 알려진 바이다. 또한 아토피 피부염이 영아 습진이나 태열 등으로 대표되어 자연경과를 기대하였지만, 지난 연구를 통해 영아가 성장하면서도 지속되거나 심해지는 경향을 보여줌으로써 조기 진단과 적극적인 치료의 필요성을 인식하게 해주었다.7)
우리나라도 2000년도에 대한소아알레르기 및 호흡기학회 에서 전국의 초등학생과 중학생을 대상으로 시행한 설문조사 결과에 의하면 초등학생의 24.9%, 중학생의 12.9%가 아토피 피부염 진단을 받았다고 조사되었다.8) 따라서 저자는 아토피 피부염 질환의 심각성과 치료제 개발의 필요성을 인지하고 그간 국내외에서 발표된 연구 문헌을 수집하여 현재까지 알 려진 아토피 피부염 발병의 원인이 되는 면역학적 기전을 통하여 환자에게서 관찰되어지는 공통적인 biomarker들을 알 아보았다. 그리고 아토피 피부염 치료제의 약효를 측정할 수 있는 screening법들을 제시함으로써 본 연구가 아토피 피부 염 치료제 개발에 도움이 되고자 한다.
연구 방법
본 종설 논문에 수록된 자료들은 전문 학술 DB 검색 시 스템을 통하여 우선 아토피 피부염과 biomarker의 전반적인 이해를 돕는 내용과 아토피 피부염의 면역학적 기전을 토대 로 하여 아토피의 biomarker를 검토한 후, 아토피 피부염의 진단 또는 중증도를 판단할 수 있는 screening법에 중점을 두어 자료를 조사하였다. 아토피 피부염의 면역학적 기전과 biomarker는 많은 국내·외 문헌에서 여러가지 의견과 실헐결 과를 제시하고 있으며, 이 중 되도록 뚜렷이 밝혀진 공통된 지표를 찾고자 IgE의 증가와 T세포의 기능 이상에 의한 cytokines 방출의 변화에 초점을 두어 선정하였다.
국내문헌은 국내학회지(KISS)를 통하여 대한피부과학회지, 대한 천식 및 알레르기학회지(구 대한알레르기 학회지), 대한 소아알레르기 및 호흡기학회지, 대한아동간호학회지 등에 기 재된 논문과 한국과학기술정보연구원(KISTI)에서 제공하는 문헌에서 ‘atopic dermatitis’, ‘immune’, ‘screening’, ‘SCORAD’
키워드로 하여 검색하였고, 이중에서 1990년 이후에 등재된 것을 중심으로 검토하여 자료를 분석하였다.
국외문헌은 PubMed search, ScienceDirect, google scholar 를 통하여 ‘biomarker’, ‘atopic dermatitis’, ‘SCORAD’를 키 워드로 하여 검색하였으며, 국내문헌과 동일하게 1990년 이 후 발표된 자료에 한하여 조사하였다.
연구 결과 및 고찰
1. 면역학적 기전에 의한 아토피 피부염의 biomarkers 아토피 피부염의 주된 면역학적 변화는 IgE의 증가와 T helper 유형1 (Th1) 세포/ T helper 유형2 (Th2) 세포의 불균
형이다.9,10) Th1세포는 활성이 감소하므로 Th1 세포에 의해
유도되는 cytokines, 인터루킨 (IL)-2, 인터페론 (IFN)-γ는 감소하고, Th2세포는 활성이 증가하므로 이에 의해 유도되는 cytokines인 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10은 증가한다. 또한 피부 조직의 염증 및 손상에 의해 IL-3, Il-4, Il-5, IL-10, 그리고 과립구 대식세포 집단 자극 인자 (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)의 과잉 발현이 일어나며,
5,11) 염증성 cytokine인 IL-8도 증가한다.12)
아토피 피부염과 관련된 cytokines 중에서 면역학적 기전 이 비교적 잘 밝혀진 cytokines에는 IL-4, IL-10, TNF-α와 TNF-β가 있다. IL-4는 IFN-γ의 생성과 Th1세포로의 분화를 억제하며, B세포에서 IgE의 생성과 Th2세포의 분화를 촉진 한다. 또한 IL-4가 IL-4 수용체에 부착하게 되면 B세포, 단 핵구, 대식세포의 표면에서 저친화성 IgE 수용체 (CD23)가 발현하게 되고, 이로 인해 Th0세포가 Th2세포로 분화되어 Th1/Th2 균형을 깨트리게 된다. IL-10은 T세포, B세포, 대식 세포에서 생성되며 인체 주조직 적합 항원 복합체 (human major histocompatibility complex, MHC) class II 항원 발현 의 증가를 유도하기도 하고 단핵구와 대식구에서의 IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12 분비를 억제하고, T세포에서 INF- γ와 IL-2의 분비를 억제한다. TNF-α는 Th1 cytokine을 유도 하고, TNF-β는 IL-5, IL-13, IgE의 생산을 억제시키므로 아 토피 피부염 환자에서는 감소하게 된다.9,13-18)
이외에도 면역학적 기전에 의한 아토피 피부염에 관여하는 다양한 cytokines 및 면역조절인자들이 있으며 현재까지도 활발히 연구되고 있다. 하지만 불행히도 메커니즘 이론에 의 거한 모든 인자들이 아토피 피부염 환자에게서 유의한 차이 를 보이거나, 그 중증도에 따라서 유의한 변화를 나타내는 것은 아니다. 아토피 피부염의 병리 기전에서 가장 핵심적인 역할을 하는 인자 중 하나가 IgE 임에도 불구하고 모든 아 토피 피부염 환자에게서 혈중 IgE의 농도가 상승하는 것이 아니라 정상 상태의 IgE 농도 상태에서도 아토피 피부염이 발생할 수 있으며, 아토피 피부염 환자의 80~90%에서 높은 농도의 혈중 IgE가 나타난다는 것은 잘 알려진 바이다.10,18) 이러한 이유에 의해 인체 또는 동물 모델에서 정상군과 아 토피 피부염군 사이에 유의한 차이를 보이거나, 아토피 피부 염 중증도에 따라 유의한 변화를 보이는 혈중 IgE 또는 특 정한 cytokines를 제시하는 연구가 활발히 진행 중이다. 따라 서 메커니즘 이론에 의한 모든 면역 관련 인자들이 biomarker가 될 수 없으며, 실험적으로 유의한 차이를 보인 인자들이 정확하고 객관적인 biomarker가 될 수 있다.
2. 정상군과 유의한 차이를 보이는 immune biomarkers IL-18은 IL-12와 함께 Th1세포로부터 IFN-γ의 생성을 촉 진하는 cytokine이며 IL-18과 IL12 사이에도 서로 촉진시키 는 상관관계를 가진다.19,20) IL-2는 IFN-γ의 생성을 촉진하 고, IFN-γ를 억제하는 IL-10의 생성을 촉진한다.21,22)이러한 이유로 인해 Yoshizawa 등(2002)은 26명의 환자에게서 IL- 18, IL-12, IL-10, IL-2, IFN-γ이 건강한 정상인과 유의한 차 이가 있는지를 연구하였다. 그 결과 5개의 cytokines 중에서 IL-18 만이 유의한 차이를 보였으며 아토피 피부염의 발병원 인으로 중요한 역할을 할 것으로 기대하고 있다.23) 또한 Murat 등(2006)의 연구에서 아토피 피부염을 가지는 5-12세 어린이 20명을 대상으로 건강한 어린이와 IgE, IL-18, IL-12, IFN-γ를 비교한 결과 IgE와 IL-18에서 통계적으로 유의한 차이를 보았다.18) 앞에서 서술하였듯이 IgE의 농도 상승은 아토피 피부염 환자 대부분에서 나타나는 현상이므로 IL-18 은 IgE와 더불어 아토피 피부염에 강력한 biomarker임을 말 해준다.
3. 아토피 피부염 중증도에 따라 변화하는 immune bio- markers
Aral 등(2006)은 IgE, IL-18, IL-12, IFN-γ에 대하여 정상 인과 환자군 사이에 유의한 차이가 있는지를 연구했을 뿐 아니라 아토피 피부염의 중증도에 따라 차이를 보이는지 연 구하였다. 이들 파라미터 중 IgE, IL-18, IL-12가 아토피 피 부염의 중증도가 심해짐에 따라 통계적으로 혈중 농도가 증 가함을 보였으며 이는 곧 아토피 피부염 치료제 개발 시 IgE, IL-18, IL-12가 중요한 biomarkers가 될 수 있음을 제시 한다.18)다른 연구에서도 IgE가 아토피 피부염 환자의 중증 도에 따라 변화하는 결과를 보였으며 특히 IgE가 아토피 환 자의 가려움 정도를 나타내는 중요한 biomarker임을 주장하 고 있다.24) 이들 연구에서는 biomarkers의 정확한 측정과 더 불어 아토피 피부염의 중증도의 객관적, 과학적인 측정법이 중요하다. 이들은 공통적으로 아토피 피부염의 중증도를 SCORAD(scoring atopic dermatitis) index를 사용하여 측정 하고 있으며, 이 SCORAD index는 아토피 피부염의 중요한 screening법으로 제시할 수 있다.
4. 동물모델을 사용한 아토피 피부염의 immune biomarkers 연구
아토피 피부염 환자와 건강한 정상인 사이에서 유의한 차 이를 보이는 면역 인자를 발견할 수 있지만, 동물 모델을 통 해 biomarkers를 찾는 연구도 가능하다. 환자들을 통한 아토 피 피부염 치료제 개발 연구는 그 약물의 효과를 측정하는 데 필요한 오랜 기간과 안전성 등이 연구에 장애가 되지만, 동물 모델을 사용한 아토피 피부염 연구는 그런 문제점을 해결할 수 있기 때문에 아토피 피부염의 병태생리나 치료 기전을 찾는데 있어서 큰 역할을 하고 있다. 아토피 피부염
에 대한 동물 모델에는 NC/Nga mouse 모델, Hapten- induced 모델, IL-18 Tg mouse 모델이 있으며, 각 모델의 특 성을 파악하여 연구 목적에 적합한 모델을 선택하여야 한다.
27,39,40)
하지만 아토피 피부염 질환은 환자에게서 경험적으로 진단 되는 질병이므로 동물 모델에서 진드기 항원 및 아토피 피 부염 유발 물질을 통해 피부 질환을 일으켰음에도 불구하고 그 질환이 아토피 피부염이 되는 것은 아니다. 따라서 동물 모델에서 인위적으로 일으킨 아토피 피부염을 아토피 피부염 유사 피부 병변 (atopic dermatitis-like skin lesion)으로 명명 하고 이 병변이 실제 환자의 아토피 피부염 질환과 유사함 을 증명하기 위해 아토피 피부염의 biomarkers를 사용하고 있다. Matsuda 등(1997)은 동물 모델 NC/Nga mouse에게 아 토피 피부염 유사 피부 병변을 일으킨 후 혈중 IgE 농도와 피부 질환에서 증가하는 비만세포, IgE 생성에 관여하는 IL- 4가 증가하는지 실험하여 통계적으로 유의하게 모두 증가하 는 결과를 제시하였다.26, 38)
Mutou 등(2007)은 동물 모델 NC/Nga mouse를 통한 아토 피 피부염 연구에서 아토피 피부염을 일으킨 쥐와 일으키지 않은 건강한 쥐 사이에서 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 농도가 유의한 차이가 있음을 제시하고, 아토피 피부염 중증도에 따 른 IgE 농도를 측정하였다. 앞에서 기술했듯이 IL-4와 IL-5 는 Th2 세포를 활성화하는 cytokines이고, IL-6를 염증성
cytokine이므로 모두 아토피 피부염을 일으킨 쥐에서 증가함
을 보였다.5,36,37) 앞으로 아토피 피부염에 대한 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 연구가 더 진행되어야 하겠지만, 이 연구는 이 들이 아토피 피부염의 중요한 biomarkers임을 제시하고 있다.
5. 아토피 피부염의 genomic biomarkers
알레르기성 질환의 발생에 관여하는 유전자는 약 20종류 가 있는 것으로 밝혀져 있으며 그 중 아토피 피부염에 관여 하는 염색체로써 5q31-33에 대한 연구가 보고되고 있다. 염 색체 5q31-33은 IgE의 형성에 관여하는 IL-4 유전자 promoter의 다형성과 연결되어 있으며, 이 외에도 IL-3, IL- 5, IL-13, GM-CSF에 대한 유전자가 속해 있어 아토피 피부 염의 발생을 조절할 가능성이 제일 높은 염색체이다.27) 염색 체 16p12는 IL-4 수용체 α유전자의 다형성과 상관성을 가지 며, IL-4의 변화보다 IL-4 수용체의 변이가 IgE의 변이에 더 큰 변화를 보이는 연구 결과에 의해 염색체 16p12에 대한 중요성이 부각되고 있다.9) 하지만 이들 후보 cytokine의 단 일 유전자의 SNP보다는 수용체의 SNP가 복합적으로 작용하 는 유전자간의 상호 작용이 더 중요한 결정 요인으로 생각 되고 있으며, 이에 대한 분석이 일부 시도 되고 있으나 아직 객관적인 방법이 정립되어 있지 못한 상태이다.27,28)
인체 백혈구 항원 (HLA, human leukocyte antigen) 복합 체는 알레르기 물질에 대한 특이적 면역 반응을 조절하는 유전자로서 HLA-DRB1*15에 대한 특이 IgE 형성과의 연관
성이 보고되고 있다.(9,28-31) 이처럼 아토피 피부염은 환경적 요인뿐 만 아니라 유전적 요인에 의해서도 영향을 받는 다 인자 질환이므로 아토피 피부염에 대한 유전적 연관성 조사 에 대한 여러 연구가 진행되었지만, 확실한 결론은 밝히지 못한 상태이며,3) 아토피 피부염의 genomic biomarker에 대 한 연구는 더 진행되어야 할 것이다.
6. 아토피 피부염의 임상적 평가를 위한 screening법 (SCORAD index)
아토피 피부염의 임상적 평가를 위한 screening법은 아토 피 피부염의 정확한 진단에 사용될 뿐만 아니라 아토피 피 부염의 중증도를 평가하는데 매우 중요한 방법이므로 아토피 피부염의 치료제 개발 시 유효성을 판단하는 기준이 될 수 있다. 현재 기본적으로 아토피 피부염의 진단은 Hanifin과 Rajka의 진단기준을 기본으로 하여, 많은 변형된 중증도 평 가 기준이 사용되고 있으며, 특히 아토피 피부염의 중증도는 매우 다양할 뿐만 아니라 한 환자에서도 시기별, 환경별로 다양한 정도의 임상 경과를 나타내며 만성적으로 재발하므로 증상의 호전과 악화에 대해 중증도를 평가하는 것이 중요하 다. 이 중증도 평가는 의료진에게는 향후 치료법의 선택과 효과를 판정하는데 필수적이며 환자 및 보호자에게는 중증도 를 수치로 나타내어 가시화함으로써 치료에 적극 참여하고자 하는 동기 유발을 하는데 효과적으로 사용될 수 있다.4,8)
아토피 피부염의 정도를 평가 하는 데에는 각 병변 자체 가 얼마나 심한가에 대한 “intensity”와 몸 전체의 몇 퍼센트
를 침범하고 있는가에 대한 “extent”의 두 가지 요소를 함께 평가하는 것이 공통된 방법이며 아토피 피부염에 대한 일반 적인 치료뿐만 아니라 심한 경우 특별한 치료를 할 때에도 치료효과를 평가하기 위한 객관적인 평가 지표로서 SCORAD index가 권장되고 있다. 이 외에도 SASSAD index, Wolkerstorefer 등의 TIS, Bahmer 등의 ADASI1, Sprikkelman 등의 BCSS, Costa Score, Sowdwn 등의 Leiceswter score 평가 방법들이 보고된 바 있다.4,8,31)
아토피 피부염의 임상 진단에 쓰이는 Hanifin과 Rajka의 진단 기준은 4개의 주 진단기준과 23개의 보조진단 기준을 가지고 있으며, 주 진단 기준은 1) 환자개인 또는 그 가족에 서 나타나는 아토피 질환 (천식, 알레르기성 비염, 아토피 피 부염 등 동반 병력), 2) 심한 전신 소양감, 3) 만성, 재발성 습진, 4) 연령에 따라 비교적 특징적으로 나타나는 습진의 모양 및 분포 등이다. 이와 함께 보조진단 기준은 건조피부, 심상성 어린선, 모공 각화증, 잔금이 많은 손바닥 등의 동반 과 함께 습진의 이른 초발연령, 비정상적 면역학적 소견인 즉시형 피부반응 검사상 양성반응 등이 있다.7,8,31)
아토피 피부염의 중증도를 평가하는데 쓰이는 SCORAD index는 Rajka’s score 및 Costa’s score에서 발전한 방법으로 아토피 피부염 병변의 범위(extent), 병변의 심한 정도 (intensity), 주관적 증상인 소양증과 수면 부족 등(subjective symptom) 3가지 항목을 가지고 평가하는 방법으로 비교적 정확하고 객관적인 방법이라 할 수 있다.(Fig. 1)31)
SCORAD index의 extent 항목은 병변이 퍼진 범위를 측정
Fig. 1. SCORAD index chart.
하는 부분이며 측정 시 2세 이전과 2세 이후의 어린이, 성인 을 각각 구별하여 측정한다. 측정은 임상 평가 도중에 평가 sheet에 직접 퍼진 병변을 그린 후 각 부위에 병변이 차지하 는 비율을 score로 환산한 후 전체 부위의 환산값을 모두 더 한다. Extent 항목을 측정한 실례는 Fig. 2(a)와 같다.32)
SCORAD index의 intensity 항목은 병변의 심한 정도를 측 정하는 항목으로 국소적인 병변을 지닌 환자의 경우 그 부 위가 평가대상이 되고 넓은 부위에서 증상을 나타내고 있는 환자의 경우 가장 심각한 증상이 나타나는 부위를 대상으로 측정한다. 평가 항목은 1) 홍반, 2)부종 및 구진, 3)삼출 및 부스럼, 4)찰과상, 5)태선, 6)건조이며(Fig. 1), 각 항목의 심 각한 정도에 따라 0에서 3까지의 수치를 적고 최대값은 18 이다.32) Fig. 2(b)는 intensity 계산법의 실례이다.
마지막으로 환자의 삶의 질에 관련된 대표적인 두 증상인 소양증과 불면증을 가지고 주관적인 증후를 0에서 10까지의 범위에서 측정하여 각 항목의 측정값을 통해 SCORAD index 값을 계산한다.
이미 SCORAD index는 아토피 피부염 치료제 개발에 있 어서 그 약효를 측정하는데 쓰이고 있다. 면역억제제로 알려 진 mycophenolate mofetil 이나 cyclosporin의 아토피 피부염 에 대한 유효성 측정을 SCORAD index를 통하여 측정하여 효과가 있었음을 제시한 연구가 있으며,33,34)치료제 개발을 위한 연구로 황색포도당구균과 독소에 대한 특이항체를 함유 한 emulsion을 아토피 피부염 환자에게 도포하여 그 유효성 을 SCORAD index를 통해 확인한 연구도 있다.35)
SCORAD index는 internet site에서 자유롭게 이용할 수 있을 뿐만 아니라 전용 software가 Pelosi와 Tripodi에 의해 만들어져서 보다 더 빠르고 쉽게 계산할 수 있게 되었다. 그 러나 SCORAD index가 현재 가장 검증된 시스템이며 임상 적인 사용에 매우 적합하다는 사실에도 불구하고 몇몇 연구 자들은 너무 복잡하고 시간이 많이 소모되어 외래에서 일반 적으로 쉽게 사용하기는 어려운 문제점을 지적하고 있다. 현 재 SCORAD index는 아토피 피부염의 중증도 및 치료제의 약효를 측정하는 최적의 screening법이지만, 앞으로
SCORAD index의 단점을 보완하고 더욱 객관적이고 정확한
screening법이 개발되어야 할 것이다.
결 론
아토피 피부염의 biomarkers는 정확한 병태 생리가 확립되 지 않은 이유로 인해 그 범위가 한정되어 있고, 더욱이 surrogate endpoint를 규명하기가 매우 어렵다. 기존의 연구를 바탕으로 조사한 결과, 아토피 피부염의 기전상 면역과 관련 된 immune biomarkers가 많았다. Immune biomarkers 후보 물질 중 IgE의 농도가 가장 강력한 biomarker임이 확인되었 고 그 외에도 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18가 정상 군 또는 아토피 피부염 중증도에 따라 유의한 변화를 보이 는 중요한 biomarkers임을 확인하였다. 그리고 이들의 변화 와 함께 아토피 피부염의 임상적인 정도를 측정할 수 있는 가장 객관적이고 정확한 screening법에는 범위(extent), 강도 (intensity), 개인별 증상(subjective symptom) 3가지에 대한 SCORAD index가 있다.
본 종설 연구는 아직 확립되지 않은 아토피 피부염의 biomarkers에 대해 biomarkers 후보 물질을 제시하고 그 임 상 정도를 측정하는 screening법에 소개함으로써 앞으로 수 행되어야 할 아토피 피부염 치료제 개발 연구에 대해 도움 이 될 것으로 사료된다. 또한 IgE와 6개의 cytokine류가 아 토피 피부염의 강력한 biomarkers가 되고 나아가 surrogate endpoint 후보물질로서 임상결과를 대변할 수 있는 markers 가 되기 위해서는 정상군과 아토피 피부염군과의 차이 또는 아토피 피부염 중증도에 따른 변화에 대한 연구가 더 많이 수행되어야 하며 이를 토대로 시간에 따른 치료 약물의 혈 중 농도와 biomakers의 양을 PK-PD model을 통하여 그 상 관관계를 규명하여야 할 것이며, 아토피 피부염의 screening Fig. 2. (a) The example of extent score in SCORAD index.
Three-fourth of the right lower limb corresponds to a score of about seven-ninth. (b) The example of intensity score in SCORAD index. Intensity score is sum of erythema, edema, oozing (crusting), excoriation and lichenification. The intensity parameter ‘value 0’ means absent, ‘value 1’ means mild,
‘value 2’ means moderate, ‘value 3’ means severe.
법도 역시 더욱 객관적이고 정확한 방법으로서 SCORAD index의 문제점을 보완할 수 있는 screening법 개발에 대한 적극적인 연구도 수행되어야 한다.
감사의 말씀
본 연구는 한국과학재단에서 지원한 2007년 특정기초 연 구사업의 하나로서 수행되었으며 이에 감사드립니다.
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