CASE REPORT
재생불량성 빈혈과 간염을 동반한 중증 만성 활동성 Epstein-Barr Virus 감염 1예
이자인, 이승원, 한남익, 노상미, 노용선, 장정원, 배시현, 최종영, 윤승규
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
A Case of Severe Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection with Aplastic Anemia and Hepatitis
Ja In Lee, Sung Won Lee, Nam Ik Han, Sang Mi Ro, Yong-Sun Noh, Jeong Won Jang, Si Hyun Bae, Jong Young Choi, and Seung Kew Yoon Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Epstein-Barr virus (EBV) causes various acute and chronic diseases. Chronic active EBV infection (CAEBV) is characterized by infectious mononucleosis-like symptoms that persist for more than 6 months with high viral loads in peripheral blood and/or an unusual pattern of anti-EBV antibodies. Severe CAEBV is associated with poor prognosis with severe symptoms, an extremely high EBV-related antibody titer, and hematologic complications that often include hemophagocytic lymphohistiocytosis. However, CAEBV which led to the development of aplastic anemia (AA) has not been reported yet. A 73-year-old woman was admitted to our hospital with intermittent fever, general weakness and elevated liver enzymes. In the serologic test, EBV-related antibody titer was elevated, and real-time quantitative-PCR in peripheral blood showed viral loads exceeding 104 copies/µg DNA. Liver biopsy showed characteristic histopathological changes of EBV hepatitis and in situ hybridization with EBV-encoded RNA-1 was positive for EBV. Pancytopenia was detected in peripheral blood, and the bone marrow aspiration biopsy showed hypocellularity with replacement by adipocytes. AA progressed and the patient was treated with prednisolone but deceased 8 months after the diagnosis due to multiple organ failure and opportunistic infection. Herein, we report a rare case of severe CAEBV in an adult patient accompanied by AA and persistent hepatitis. (Korean J Gastroenterol 2016;67:39-43)
Key Words: Epstein-Barr virus infections; Human herpesvirus 4; Hepatitis; Aplastic anemia
Received July 8, 2015. Revised August 15, 2015. Accepted August 18, 2015.
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Copyright © 2016. Korean Society of Gastroenterology.
교신저자: 이승원, 06591, 서울시 서초구 반포로 222, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Correspondence to: Sung Won Lee, Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Banpo-daero 222, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea. Tel: +82-32-340-7244, Fax: +82-2-599-3589, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
서 론
만성 간질환의 원인으로는 바이러스, 알코올, 약물, 비알코 올성 지방간, 자가면역성 간염 및 윌슨병, 알파1-항트립신 결 핍증 등이 알려져 있으며,1 이 중 우리나라에서는 B형간염, C형간염, 알코올성 간염이 대부분을 차지한다.2
Epstein-Barr virus (EBV)에 의한 간염은 단독으로 발생하 는 경우는 드물고 전염성 단핵구증에서 흔히 동반되는데 일반 적으로 예후가 좋고 4-6주면 간기능이 정상으로 회복되며 간
부전으로 진행하거나 만성적으로 지속되는 경우는 매우 드물 다.3 그러나 전염성 단핵구증양 증상이 반복되면서 만성화되 면 이를 만성 활동성 EBV 감염(chronic active EBV in- fection, CAEBV)이라고 하며 이때 지속적인 간염이 동반되 는 경우가 있다.4 1986년에 Rickinson5이 처음으로 이 진단명 을 사용하였는데, 면역학적 이상이나 감염으로 설명할 수 없 는 전염성 단핵구증양 증상이 최소 1년 이상 지속되고 EBV에 대한 항체의 특징적인 이상 소견이 관찰될 경우 CAEBV로 진단하였다. 국내에서는 Lee 등6이 간 침범 및 혈구 탐식 증
Fig. 1. Histologic findings of liver biopsy specimen. Destruction of limiting plate of hepatocytes by infiltrating lymphocytes at the lobular-portal-interface, a characteristic finding of piecemeal necrosis, is demonstrated (H&E, ×400).
Fig. 2. Epstein-Barr virus in situ. Sinusoidal lymphocytes (arrows) are positive by in situ hybridization (×400).
후군을 동반한 중증 만성 활동성 EBV 감염(severe CAEBV, SCAEBV) 1예를 보고한 바 있으나 현재까지 CAEBV에 재생불 량성 빈혈과 지속적인 간염이 동반된 증례는 보고된 바 없다.
저자들은 간 조직 검사, 동소보 결합(in situ hybridization) 과 혈청검사를 통해 EBV 감염 및 EBV의 간 침범을 확인하였 고 그 합병증으로 재생불량성 빈혈과 지속적인 간염이 동반된 SCAEBV 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바 이다.
증 례
73세 여자 환자가 발열, 전신 쇠약감 및 간기능 검사 이상 을 주소로 내원하였다. 환자는 내원 3개월 전부터 간헐적인 발열 및 전신 쇠약 증상이 있어 내원 3일 전에 타 병원에서 요로감염 진단하에 항생제 치료를 받았으나, 호전되지 않고 간기능 검사에서 이상 소견이 관찰되어 본원으로 전원되었다.
과거력에서 2년 전 대상포진으로 치료받은 기왕력이 있었고 가족력에서 특이 사항은 없었다. 내원 시 환자의 의식상태는 명료하였으며 혈압은 131/67 mmHg, 맥박수 분당 90회, 호 흡수 분당 20회, 체온은 38.2oC였고 만성 병색을 보였다. 이 학적 검사에서 공막 황달 소견 및 경부 림프절 종대, 인두 발 적 및 편도선 비대 등은 관찰되지 않았고 복부에 압통과 반발 통은 없었으나 간과 비장은 각각 3횡지, 2횡지로 촉지되었다.
심장과 폐 진찰에서 특이 소견 없었고 기타 피부 및 사지에서 특이 병변은 관찰되지 않았다.
말초혈액검사에서 백혈구 2,440/mm3 (중성구 57.0%, 단핵 구 12.3%, 림프구 28.3%), 혈색소 10.8 g/dL, 혈소판 84,000/mm3로 범혈구 감소증이 관찰되었고 말초혈액도말검
사에서 비정형 림프구는 관찰되지 않았다. 혈청생화학검사에 서는 AST/ALT 163/53 U/L, ALP 92 U/L, GGT 222 U/L, total bilirubin 1.06 mg/dL, direct bilirubin 0.63 mg/dL, protein 8.3 g/dL, albumin 3.7 g/dL, LDH 607 IU/L, trigly- ceride 107 mg/dL, total cholesterol 119 mg/dL였고 pro- thrombin time 68% (INR 1.16)로 간염이 의심되었다. 바이 러스 검사에서는 HBsAg 음성, anti-HBs Ab 양성, IgM an- ti-HBc Ab 음성, IgG anti-HBc Ab 음성이었고, IgM an- ti-HAV Ab, anti-HCV Ab, IgM anti-HEV Ab, anti-human immunodeficiency virus (HIV) Ab, cytomegalovirus (CMV) real-time quantitative (RQ)-PCR, parvovirus B19 PCR은 음성이었다. EBV에 대한 혈청학적 검사에서 IgM anti-EBV (early antigen, EA), IgM anti-EBV (viral capsid antigen, VCA)는 음성이었으나 EBV RQ-PCR은 104 copies/g로 EBV 감염 양성 소견이 관찰되었고, IgG anti-EBV (EA-DR)
＞200 RU/mL, IgG anti-EBV (VCA) ＞200 RU/mL로 높은 항체 역가가 관찰되었다. 반면에 IgG anti-EBV nuclear an- tigen (EBNA)은 22.34 RU/mL로 정상에 가까운 소견을 보였 다. 면역학적 검사에서 항핵항체는 약양성(1:100, nuclear membrane & cytoplasmic pattern)이었으나 항미토콘드리 아항체, 항평활근항체, anti-LKM1 항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리핀항체는 모두 음성으로 관찰되어 자가면역성 간 염의 가능성은 희박한 것으로 평가하였다. 혈액 면역전기영동 검사에서는 다클론성 감마병증(IgM, 128 mg/dL; IgG, 2,563 mg/dL; IgA, 582 mg/dL) 소견이 관찰되었다. 복부 전산화단 층촬영에서는 간비장 비대 외에 특이 소견은 없었으며, 흉부 X선 검사에서도 이상 소견은 관찰되지 않았다. 환자는 3개월 전부터 간헐적인 발열이 있었고 비장 비대, 간기능 장애, 범혈 구 감소증의 소견 보였으며 EBV IgM은 음성이었으나 EBV
Table 1. Diagnostic Criteria for Severe Chronic Epstein-Barr Virus (EBV) Infection
Category Criteria
Clinical Intermittent fever, lymphadenopathy, and hepatosplenomegaly
Hematologic Anemia, thrombocytopenia, lymphocytopenia or lymphocytosis, neutropenia, and polyclonal gammopathy
Virological Elevated antibody titers and positivity for antibodies to EBV-related antigens (VCA IgG, ≥5,120; VCA IgA, positive; EA [D]
IgG, ≥640; EA [D] IgA, positive; and EA [D] and EA [R] IgG, ≥640) and/or detection of EBV genomes in affected tissues
Others Chronic illness which cannot be explained by other known disease process Reproduced from the article of Okano et al.10 (Clin Microbiol Rev 1991;4:129-135) with permission.
VCA, viral capsid antigen; EA, early antigen.
RQ-PCR 양성이었고, EBV IgG (VCA), EBV IgG (EA) 양성 소견을 보여 EBV 재활성화에 의한 만성간염이 의심되었다.
이에 간 조직검사를 시행하였고 그 결과 간소엽 내에서 중등 도의 국소괴사와(3점) 문맥 주위역에서 경도의 조각괴사 및 림프구 침윤(1점), 그리고 문맥역에서 경도의 림프구 침윤(1 점) 및 섬유화(1점)가 관찰되어 Histology Activity Index by Knodell는 총 6점으로 만성간염 소견이 관찰되었다(Fig. 1).
또한 간 생검 조직에서 EBV 감염 유무를 확인하기 위하여 시행한 EBER-1 (EBV encoded RNA-1) 동소보 결합 검사에 서는 굴모양 혈관 내 림프구들에서 양성 소견이 관찰되어 (Fig. 2), EBV에 의한 만성간염으로 진단하였다. 범혈구 감소 증의 원인 감별을 위해 골수검사를 시행하였고, 세포충실도가 20%로 감소되어 있는 저세포성 골수 소견이 관찰되었으나 혈 구 탐식은 관찰되지 않았으며 그 외 혈액학적 악성 소견은 관찰되지 않았다.
한편 환자는 타 병원에서부터 요로감염 진단하에 3세대 세 팔로스포린 항생제를 투여받았고, 본원 내원 후에도 동일한 항생제 치료를 유지하였으나 입원 5병일에도 발열이 지속되 고 소변 배양검사에서 extended spectrum beta-lactamase 양성 Escherichia coli가 동정되어 carbapenem 항생제로 변 경 투여하였고 입원 12병일째 발열은 호전되었다. 입원 20병 일째 AST/ALT 136/26 U/L로 간기능 이상 소견은 지속되었 으나 호전 추세를 보였고, 백혈구 3,450/mm3, 혈색소 12.5 g/dL, 혈소판 104,000/mm3로 범혈구 감소증이 더욱 악화되 지는 않아서 외래에서 추적 관찰하기로 하고 요로감염이 회복 되어 퇴원하였다.
이후 환자는 본원 외래 추적관찰을 자의적으로 중단하였고 본원에서 퇴원한지 8개월 후에 발열 및 비강 출혈을 주소로 다시 내원하였다. 내원 당시 말초혈액에서 백혈구 1,240/mm3 (호중구 450/L), 혈색소 6.7 g/dL, 혈소판 29,000/mm3로 범 혈구 감소증이 악화된 소견이 관찰되었고, 재검한 골수검사에 서는 세포충실도가 5%로 이전과 비교하여 더욱 감소하고 지 방세포로 대치된 소견을 보였으며, 비정상적인 세포 침윤이나 섬유화 소견은 관찰되지 않았다. 이로부터 중증 재생불량성
빈혈로 진단되었으나 73세의 고령으로 조혈모세포 이식 적응 증에 해당되지 않았다. 입원 3병일째부터 범혈구 감소증 및 간기능이 악화되어 스테로이드(prednisolone) 50 mg (1 mg/kg)을 투여하기 시작하였으나 간기능 이상 및 범혈구 감 소증은 계속 진행되었고, 입원 6병일째에 간부전, 폐렴 및 패 혈증성 쇼크, 범발성 혈관내 응고장애가 급격히 진행되면서 사망하였다.
고 찰
EBV는 1964년 처음으로 발견된 DNA 바이러스이며 헤르 페스 바이러스과에 속한다. EBV는 주로 타액을 통하여 전파 되며 성인의 90% 이상이 감염되어 있고 잠복감염의 형태로 평생 동안 지속된다.7 EBV 일차감염은 대개 유소년기에 일어 나며 무증상이지만 청소년기에 감염되면 종종 전염성 단핵구 증과 같은 급성열성질환을 야기하는데, 주로 발열, 림프절병 증, 인후염, 간비장비대 소견을 보이며 자연적으로 호전되는 경우가 많지만 면역이 저하된 사람들에서 혈구 탐식 증후군, 전격성 간부전 등 심각한 합병증이 동반되기도 한다.8 그런데 건강한 사람에서도 드물게 만성적이고 심한 EBV 감염이 보 고되는데, 1975년에 Horwitz 등9이 처음으로 전염성 단핵구 증양 증상이 수개월에서 수년간 지속되면서 EBV-VCA IgG, EBV-EA IgG 항체 역가가 높은 증례들을 보고하였고, 1986 년 Rickinson5이 이러한 증례들을 처음으로 CAEBV로 명명 하면서, 만성적이거나 반복적으로 전염성 단핵구증양 증상들 이 적어도 1년 이상 지속되고 EBV-EA IgG 증가 또는 EBV- EBNA IgG 음성이며 면역학적 이상이나 다른 감염의 근거가 없는 경우를 CAEBV로 진단하였다.
이에 반해 1991년 Okano 등10은 보다 심한 전염성 단핵구 증양 증상이 6개월 이상 지속되고 EBV-EA IgG와 EBV-VCA IgG 항체 역가가 매우 높으며 침범된 조직에서 중합효소연쇄 반응(PCR)을 통해 EBV genome이 확인되고 혈액학적 합병 증을 동반한 경우 SCAEBV로 진단하였고(Table 1), CAEBV 를 전염성 단핵구증양 증상이 있으나 EBV 항체 역가가 높지
않고 비교적 좋은 예후를 보이는 CEBV와 예후가 매우 불량 하고 치명적인 결과를 초래하는 SCAEBV로 구분하였다.11
이번 증례에서는 특별한 기저질환이 없는 환자에서 6개월 이상 간헐적인 발열과 전신쇠약 증상이 지속되었고, 간비장 비대, 범혈구 감소증, 다클론성 감마병증 소견이 관찰되었으 며, EBV-EA IgG와 EBV-VCA IgG 항체 역가의 증가와 말초 혈액에서 시행한 중합효소연쇄반응에서 EBV DNA ≥104 copies/g로 증가된 소견을 보여 SCAEBV로 진단하였다. 물 론 이 증례의 EBV 항체 역가는 효소면역법(ELISA)을 이용하 여 정량적으로 측정한 값으로 진단기준에서 제시한 면역형광 법에 의해 측정된 항체 역가와 정확한 비교를 할 수 없지만, 본원 실험실에서 효소면역법으로 측정할 수 있는 최대값 (cutoff value)이 200 RU/mL로 정해져 있기 때문에 더 높은 값을 측정할 수 없었고 임상경과를 고려하면 항체 역가는 이 보다 더 높았을 것으로 생각된다.
CAEBV는 병의 경과 중에 전염성 단핵구증에서 보고되었 던 혈액, 간, 위장관, 신경, 폐, 눈, 피부, 심혈관 합병증 등 다양한 합병증을 야기할 수 있고, 이러한 합병증은 SCAEBV 의 주된 사망원인이 된다.12 CAEBV에서 간 침범은 비특이적 인 간염에서 간부전까지 다양한 임상양상으로 나타나며 전염 성 단핵구증에 동반된 EBV 간염이 양성 경과를 보이는 것과 는 달리 종종 간부전으로 진행하여 사망에 이르게 한다. 이 증례에서 환자는 내원 시부터 경도의 간기능 장애와 간 비대 가 있었고 간 조직검사에서는 EBV 간염에 특징적인 문맥과 굴모양 혈관 주위에 림프구 침윤이 있었으며13 동소보 결합 검사 결과 침윤된 림프구 내에서 EBV 양성 소견을 보여 EBV 에 의한 지속적인 간염으로 진단할 수 있었다.
CAEBV의 혈액학적 합병증으로는 혈구 탐식 증후군이 20-40%에서 동반되는 것으로 알려져 있고, 재생불량성 빈혈 은 전염성 단핵구증의 합병증으로 알려져 있지만 CAEBV에 동반된 증례는 아직 보고된 바 없다.7,14,15 재생불량성 빈혈은 다양한 원인에 의한 골수기능 상실로, 말초혈액에서 범혈구 감소증을 보이면서 골수에서 세포충실도가 감소하고 비정상 적인 세포의 침윤 및 레티쿨린 섬유의 증가가 없는 경우 진단 된다. 원인은 크게 선천성과 후천성으로 나눌 수 있는데, 후천 적인 원인은 대부분이 특발성이고 그 외 속발성 재생불량성 빈혈의 원인으로 방사선, 약제, 바이러스, 자가면역질환, 임 신, 발작성 야간혈색뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobi- nuria), 백혈병, 골수형성이상증후군(myelodysplastic syn- drome) 등이 있다.16 바이러스 감염으로는 일반적인 간염 바 이러스가 아닌 non-A형, non-B형, non-C형 간염 바이러스에 의한 급성간염 후에 발생하는 경우가 가장 흔하고 EBV, CMV, parvovirus B19, HIV-1 등이 있는데, EBV 감염에 의 한 재생불량성 빈혈은 주로 면역성이 저하된 환자들에서
EBV 일차감염이나 재활성화에 의해서 발생하며, 정상면역을 가진 환자들에서는 전염성 단핵구증에 동반되어 발생하기도 하나 매우 드물다. CAEBV에서 대부분의 환자들이 범혈구 감 소증을 나타내지만 골수 검사에서는 저세포성 골수 소견보다 는 혈구 탐식 소견을 보여 EBV 관련 혈구탐식성 림프조직구 증식증이 흔히 동반된다.15
이번 증례에서는 말초혈액에서 범혈구 감소증 소견이 관찰 되었고, 골수검사에서는 세포충실도가 5%로 감소하고 지방세 포로 대치된 소견을 보였다. 그 외 비정상적인 세포 침윤이나 섬유화 소견은 관찰되지 않아 재생불량성 빈혈에 합당한 소견 이었으며, 말초혈액에서 호중구 450/L, 교정망상 적혈구 0.23%로 중증 재생불량성 빈혈로 진단되었다. 재생불량성 빈 혈의 원인 감별에 있어 방사선 노출력이나 약제 복용력이 없 다는 점, 바이러스 검사에서 EBV 외에 다른 바이러스들은 모 두 음성이었다는 점, 자가면역항체도 음성이고 말초혈액과 골 수에서 비정상적인 세포가 관찰되지 않았으며 유전자 검사에 서도 특이 이상 소견이 없었다는 점에서 백혈병 및 골수형성 이상증후군, 발작성 야간혈색뇨증을 등을 감별할 수 있었다.
따라서 EBV 재활성화에 의한 중증 만성 활동성 EBV 감염의 경과 중에 재생불량성 빈혈이 발생한 것으로 생각된다.
재생불량성 빈혈과 CAEBV의 병리기전은 아직 명확히 밝 혀지지는 않았지만 재생불량성 빈혈은 세포독성 T 림프구가 조혈기능을 억제하는 사이토카인(cytokine)인 interferon-나 tumor necrosis factor-를 분비하여 조혈모세포의 자멸사 (apoptosis)를 유도하기 때문에 발병하며,16 CAEBV는 EBV 에 감염된 T 림프구나 자연살해세포(natural killer cell)의 클 론 확장과 사이토카인 발생 등이 중요한 역할을 할 것이라는 보고가 있어 왔다.17 어떤 원인에서든 재생불량성 빈혈과 CAEBV의 병인에서 세포독성 T 림프구와 사이토카인이 중요 한 역할을 하므로 치료에서 유사한 점이 있다. 중증 재생불량 성 빈혈의 치료는 면역억제치료와 동종 조혈모세포 이식의 두 가지 방법을 근간으로 하며, CAEBV의 치료에는 항바이러스 제제, 면역조절제, 항암제, 면역치료 등 여러 가지 치료법이 시도되고 있으나 뚜렷한 효과를 입증하지 못하였고 최근 동종 조혈모세포이식이 가장 효과적인 치료법으로 보고되고 있
다.12,14 하지만 동종 조혈모세포 이식은 대상환자의 연령이 60
세까지로 제한되어 있고 이식 후 거부반응과 이식편대숙주병 등 합병증이 발생할 수 있으며, 특히 CAEBV 환자들에서는 다발성 장기부전이 흔히 발생하므로 동종 조혈모세포 이식을 시행하는 데 어려움이 있다. 이번 증례에서는 재생불량성 빈 혈이나 SCAEBV의 치료를 위해 동종 조혈모세포 이식이 필 요하였으나 환자가 고령이어서 시행하지 못하였고 면역억제 제로 스테로이드를 투여하였으나 뚜렷한 효과가 없었다.
이처럼 만성 활동성 EBV 감염은 높은 사망률과 치명적인
합병증으로 예후가 불량하여 환자의 생존기간은 진단 후 평균 4-8주이며 사인으로는 간부전, 혈구 탐식 증후군, 악성 혈액 종양, 패혈증 등이 있다. 특히 8세 이후에 발병하거나 진단 당시 혈소판 감소증(platelet count <12×104/L)을 보이거 나 T-세포 감염인 경우 예후가 매우 좋지 않기 때문에 조혈모 세포 이식과 같은 적극적인 치료를 해야 한다.17 이번 증례의 환자는 73세에 발병, 혈소판 감소증 등의 불량한 예후 인자를 가지고 있었고 진단 후 8개월 정도 생존했으나 다발성 장기부 전으로 진행하면서 사망하였다.
CAEBV 환자들은 대부분 원인 불명의 간기능 이상이나 불 명열의 형태로 내원하게 되고, 병의 경과가 수개월 동안 만성 적으로 지속되다가 어느 순간 급격히 진행하면서 사망에 이르 는 치명적인 질환이다. 이에 원인 불명의 간기능 검사 이상을 보이는 환자에서 병력상 알코올이나 간독성 물질에 의한 간염 이 의심되지 않고 간염 바이러스에 대한 검사가 음성일 때 EBV 감염 가능성을 반드시 고려하여 EBV 항체 및 EBV ge- nome을 확인하는 것이 필요할 것으로 생각된다.
REFERENCES
1. Dienstag JL. Chronic hepatitis. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison's principles of internal medicine. 19th ed. New York: McGraw-Hill Education, 2015:2031.
2. Jung JG, Moon DG, Yang HJ, et al. A case of concomitant ep- stein-barr virus-induced hepatitis on chronic autoimmune hepatitis. Korean J Med 2008;74:658-662.
3. Jacobson IM, Gang DL, Schapiro RH. Epstein-Barr viral hepatitis:
an unusual case and review of the literature. Am J Gastroenterol 1984;79:628-632.
4. Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus in- fection: is this an infectious disease, lymphoproliferative dis-
order, or immunodeficiency? Rev Med Virol 2006;16:251-261.
5. Rickinson AB. Chronic, symptomatic Epstein-Barr virus infec- tions. Immunol Today 1986;7:13-14.
6. Lee TY, Lee HC, Oh TH, et al. A case of severe chronic active ep- stein-barr virus infection with hepatic involvement comfirmed by in situ hybridization. Clin Mol Hepatol (CMH) 2001;7:195-200.
7. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:
481-492.
8. Okano M, Gross TG. Acute or chronic life-threatening diseases associated with Epstein-Barr virus infection. Am J Med Sci 2012;343:483-489.
9. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Schmitz H. Clinical evaluation of patients with infectious mononucleosis and development of an- tibodies to the R component of the Epstein-Barr virus-induced early antigen complex. Am J Med 1975;58:330-338.
10. Okano M, Matsumoto S, Osato T, Sakiyama Y, Thiele GM, Purtilo DT. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection syndrome.
Clin Microbiol Rev 1991;4:129-135.
11. Okano M. Overview and problematic standpoints of severe chronic active Epstein-Barr virus infection syndrome. Crit Rev Oncol Hematol 2002;44:273-282.
12. Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed guidelines for diag- nosing chronic active Epstein-Barr virus infection. Am J Hematol 2005;80:64-69.
13. Drebber U, Kasper HU, Krupacz J, et al. The role of Epstein-Barr virus in acute and chronic hepatitis. J Hepatol 2006;44:879- 885.
14. Cohen JI. Optimal treatment for chronic active Epstein-Barr virus disease. Pediatr Transplant 2009;13:393-396.
15. Kurtzman G, Young N. Viruses and bone marrow failure.
Baillieres Clin Haematol 1989;2:51-67.
16. Kook H. Aplastic anemia. J Korean Med Assoc 2006;49:885- 896.
17. Kimura H, Morishima T, Kanegane H, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis 2003;
187:527-533.
