대한내과학회지 : 제 57 권 제 5 호 1999
한 국 인 에 서 심 바 스 타 틴 의 효 과 와 부 작 용 분 석 을 위 한 多 機 關 공 동 임 상 연 구
전 국 25개 대 학 병 원 순 환 기 내 과 로 구 성 된 한 국 - 심 바 스 타 틴 연 구 자
責 任 硏 究 者 : 박 영 배 ( 서 울 의 대 )
組織委 顧問 : 서 정 돈 ( 성 균 관 의 대 ) , 배 종 화 ( 경 희 의 대 ) , 노 영 무 ( 고 려 의 대 ) , 이 원 로 ( 성 균 관 의 대 )
硏 究 者 : ( 가 나 다 순 )
가천대 길병 원 손민수, 경북대병원 채성철 , 경희 대병원 김권삼, 계명대 동산병 원 김 권배, 고 려대 안암병 원 안정천, 동아대 병원 김종성, 부산 대병원 신영우 , 서 울대병원 박영 배, 서울대 보라매 병원 김 철 호 , 성 균 관 대 삼 성 제 일 병 원 신 현 호 , 성 균 관 대 삼 성 의 료 원 박 정 의 , 연세대 신촌병원 조승연, 울산대 중앙병원 이철환, 원광대병원 정진원, 원주대 기독병원 최경훈, 이화대 동대문병원 신길자 , 인 제 대 상 계 백 병 원 이 건 주 , 전 남 대 병 원 강 정 채 , 전 북 대 병 원 고 재 기 , 조 선 대 병 원 홍 순 표 , 중 앙 대 필동병 원 유언호, 충남대 병원 전은석, 충북 대병원 김동운 , 카 톨릭대 성바오 로병원 김재형 , 한 림대 강 동 성 심 병 원 임 종 윤
中 央 實 驗 室 硏 究 者 : 김 효 수 ( 서 울 의 대 ), 채 인 호 ( 서 울 의 대 ), 최 성 준 ( 충 남 의 대 ) 執 筆 硏 究 者 : 김 효 수 ( 서 울 의 대 )
= A b s t r a c t =
K o r e a n m u l t i c e n t e r c l i n i c a l t r i a l o f s i m v a s t a t i n ( K S - 1 s t u d y )
K o r e an S i m v as t at in - 1 I n v e s t ig at o r s fr om 25 H o s p it als in K or e a
P r in c ip a l in v e s t ig a t or : Y o u n g - B a e P a r k ( S e ou l N a t io n a l U n iv e r s it y H o s p it a l)
O r g a n iz in g c o m m it t e e : J u n g - D o n S e o ( S u n g K y u n K w a n U n iv e r s it y , S a m s u n g H o s p it a l) , J o n g - H w a B a e ( K y u n g H e e U n iv e r s it y H o s p it a l) , Y o u n g - M o o R h o ( K or e a U n iv e r s it y , A n a m H o s p it a l) , W o n - R o L e e ( S u n g K y u n K w a n U n iv e r s it y , S a m s u n g H os p it a l)
In v e s t ig a t o r s
M in - S oo S oh n ( G a c h on C olle a g e of m ed ic in e , G il H os p it a l), S h u n g - C h u ll C h a e ( K y u n g p ook N a t ion a l U n iv er s it y H os p it a l) , K w on - S a m K im ( K y u n g H e e U n iv e r s it y H os pit a l) , K w on - B a e K im ( K eim y u n g U n iv er s it y , D on g s a n H os pit a l) , J u n g - C h u n A h n ( K or e a U n iv e r s it y , A n a m H os pit a l), J on g - S eon g K im ( D on g - A U n iv e r s it y H os pit a l), Y u n g - W oo S h in ( P u s a n N a t ion a l U n iv er s it y H os pit a l), Y ou n g - B a e P a r k ( S eou l N a t ion a l U n iv er s it y H os pit a l), C h eol- H o K im ( S eou l N a t ion a l U n iv er s it y , B or a m a e H os pit a l), H y u n - H o S h in ( S u n g K y u n K w a n U n iv e r s it y , S a m s u n g C h eil H os pit a l), J eon g - E u y P a r k ( S u n g K y u n K w a n U n iv e r s it y , S a m s u n g H os pit a l) , S eu n g - Y u n C h o( Y on s ei U n iv er s it y , S e v er a n c e H os pit a l) , C h eol- W h a n L ee( U ls a n U n iv er s it y , A s a n H os pit a l), J in - W on J eon g ( W on k w a n g U n iv er s it y H os pit a l) , K y u n g - H oon Ch oe( Y on s ei U n iv e r s it y , W on J u C h r is t ia n H os p it a l), G il- J a S h in ( E w h a W om a n s U n iv e r s it y , T on g D a e M u n H os pit a l), K u n - J oo
접 수 : 1999년 8월 19일 통 과 : 1999년 9월 13일
교신저자 : 김효수, 서울특별시 종로구 연건동 28번지 서울대학교병원 순환기 내과(110- 744) E - m a il : h y os oo@pla za .s n u.a c.k r
－ Y ou n g - B a e P a r k, et a l : K orea n m u lt ic en t er clin ic a l t r ia l of s im v a s t a t in (K S - 1 s t u dy ) －
R h ee ( In je U n iv er s it y , S a n g k ei P a ik H os p it a l) , J u n g - C h a e e K a n g ( C h on n a m N a t ion a l U n iv er s it y H os pit a l), J a e - K i K o( C h on b u k N a t ion a l U n iv er s it y H os pit a l) , S on - P y o H on g ( C h os u n U n iv e r s it y H os pit a l), U n - H o R y oo( C h u n g a n g U n iv e r s it y , P il- d on g H os p it a l) , E u n - S e ok J eon ( C h u n g n a m N a t ion a l U n iv e r s it y H os p it a l), D on g - W oon K im ( C h u n g b u k N a t ion a l U n iv er s it y H os pit a l) , J a e- H y u n g K im ( T h e C a t h olic U n iv e r s it y , S t . P a u l' s H os pit a l), C h on g - Y u n R im ( H a lly m U n iv er s it y , K a n g d on g S a c r ed H ea r t H os p it a l)
In v e s t ig a t o r s a t c o r e la b o r a t o r y : H y o- S o o K im ( S e ou l N a t io n a l U n iv e r s it y H o s p it a l) , In - H o C h a e ( S e ou l N a t io n a l U n iv e r s it y H o s p it a l) , S u n g - C h o on C h o e ( C h o o n g n a m U n iv e r s it y H o s p it a l)
W r it in g in v e s t ig a t o r : H y o - S oo K im ( S e ou l N a t io n a l U n iv e r s it y H o s p it a l)
B a c k g ro u n d : T h e a im of t h is s t u d y w a s t o in v es t ig a t e t h e effic a c y of s im v a s t a t in t o im pr ov ed lip id pr ofile s in h y pe r c h ole s t er olem ic K or ea n p a t ie n t s .
M e t h o ds : F r om 25 h os pit a ls in K or e a , 478 h y p er c h oles t e r ole m ic pa t ien t s w er e en r olled fr om N ov e m b e r 1996 t o A p r il 1998. T h e in clu s ion c r it e r ia w a s h y pe r ch ole s t er olem ia ov er 240 m g / d l a ft e r d ie t t h e r a p y for 1 m on t h or h y p er c h oles t er olem ia ov er 220 m g / d l in pa t ien t s w it h d e fin it e ev id e n c e of is c h e m ic h e a r t d is e a s e. S im v a s t a t in 10m g w a s s t a r t ed a n d d ou b led u p t o 40m g if t ot a l c h oles t er ol le v el r em a in ed h ig h er t h a n 200 m g / d l a t m on t h ly ch ec k . O f 478 s u b je ct s , 344 p a t ien t s in w h om s t u d y p r ot oc ol w a s n ot v iola t ed w e r e a n a ly zed .
R e s u lt s : M a le t o fem a le r a t io w a s 27:73 a n d 47% of t h e s u b j ec t s w e r e in 6t h d e ca d e.
H y pe r t e n s ion , cor on a r y a r t er y d is e a s e, a n d d ia b et es m ellit u s w er e p r es en t in 30, 10, a n d 4% of t h e s u b jec t s . B a s e lin e lip id p r ofile ( m ea n of t ot a l c h oles t er ol- L D L - H D L - t r ig ly c er id e m g / d l) w a s 274- 185- 52- 188. T h e d os e of s im v a s t a t in for 3 m on t h s w a s 10/ 10/ 10m g in 61% of s u b j ec t s , 10/ 20/ 20m g in 21% , 10/ 10/ 20m g in 7% , a n d 10/ 20/ 40m g in 12% .
T h e c h a n g e of t ot a l ch oles t e r ol lev el( b e for e - 4w k - 8w k - 12w k - w it h d r a w a l 4w k ) w a s 274- 209- 205- 198- 250, a n d t h e m a x im a l r ed u c t ion r a t e w a s 27% . T h e c h a n g e of L D L - ch oles t e r ol w a s 185- 123- 116- 110- 159, w it h m a x im a l r e du ct ion r a t e 39% . T h e ch a n g e of H D L - c h ole s t er ol w a s 52- 54- 56- 55- 54, w it h m a x im a l in c r ea s e r a t e 9% . T h e ch a n g e of t r y g ly c er id e w a s 188- 161- 164- 162- 189, w it h m a x im a l r e d u c t ion r a t e 15% . T h e v a lu e b efor e / a ft er t r ea t m e n t of A poA 1, A p oB , a n d L p ( a ) w a s 129/ 129, 138/ 83, a n d 9.3/ 10.7, r es p ec t iv e ly . T h e le v el of L D L - c h oles t er ol a t t h e e n d of t r ea t m en t w a s b elow 100m g / d l in 36% of s u b j ec t s , 100- 130 in 45% , 130- 160 in 16% , a n d ov e r 160m g / d l in 4% . T h e r ed u ct ion r a t e of L D L - c h ole s t er ol w a s d iffer e n t b et w ee n s u b j ec t s w h os e L D L d e cr e a s ed b elow 100 a n d t h os e w h os e L D L d id n ot d e cr ea s e b e low 130m g / d l, w h ich s u g g es t s t h e e x is t en ce of t h e in d iv idu a l differ en c e of r es pon s iv e n e s s t o s im v a s t a t in . T h er e w e r e on ly 3 s u b j ec t s ( 0.9% ) w h o s h ow ed in c r e a s e of liv e r en zy m e ov er 3 t im e s a s t h e u p pe r n or m a l lim it .
C o n c lu s io n : S im v a s t a t in is e ffec t iv e in im pr ov in g lipid p r ofiles in h y p er c h oles t e r ole m ic K or ea n p a t ie n t s w it h ou t s er iou s s ide e ffec t s . ( K or e a n . J . M e d 57:906- 915, 1999)
K e y W o rd : S im v a s t a t in , H y pe r c h oles t er olem ia , M u lt ice n t er t r ia l
서 론
혈중 콜레스테롤치가 높아질수록 허혈성심질환의 발생이 증가한다는 가설은 1971년도에 미국의 프래밍 햄 연구 결과가 보고되면서 최초로 제시되었다1). 이후 소규모의 비슷한 연구결과가 이 가설을 지지하였으며, 35만여 명의 인구를 분석하여 혈중 콜레스테롤치가 상
승할수록 허혈성심질환에 의한 사망률이 증가한다는 M R F IT 연구 결과가 1986년도에 발표되면서, 이 가설 이 사실로서 인정되었다2).
따라서 허혈성심질환의 발생과 이에 의한 사망률을 줄이기 위해서, 혈중 콜레스테롤치를 낮추는 치료가 활 성화되었는데, 이제까지 개발된 것 중에서 가장 효과적 인 것이 바로 스타틴계 약물이다. 즉 이 약물은 그 동안
－ 대한내과학회지 : 제 57 권 제 5 호 통권 제 471 호 1999 －
몇 개의 대규모 임상연구에서 그 효과가 입증되고 있는 데, 예를 들면, 총콜레스테롤치가 212에서 309 m g / dl (저 비중지단백 콜레스테롤치 평균=188 m g / dl)에 달하는 허 혈성심질환 환자에서뿐만 아니라( 4S )3), 총콜레스테롤치 가 240 m g / dl이하 (저비중지단백 콜레스테롤치 평균
=139 m g / d l) 인 허혈성심질환 환자에서도( C A R E )4), 심혈 관계 사건의 재발을 효과적으로 억제하는 2차 예방 효과 를 발휘함이 증명되었다. 나아가서 허혈성심질환이 없는 일반인에서도 총콜레스테롤치가 평균 270 m g / dl ( 저비 중지단백 콜레스테롤치 평균=192 m g / dl)에 달하는 고위 험군이나(W O S CO P S )5), 총콜레스테롤치가 평균 222 m g / d l ( 저비중지단백 콜레스테롤치 평균=150 m g / d l)에 불과한 저위험군(A F CA P S / T ex CA P S )60 모두에서 허혈 성심질환의 발병을 효과적으로 억제하는 1차 예방 효과 도 있음이 증명되었다. 이 들 대규모 연구에서 스타틴계 약물은 5년 이상 투여되었는데 僞藥群에 비교해서 부작 용이 없으면서, 저비중지단백- 콜레스테롤치를 23% 에서 35% 에 이르기까지 감소시켜, 심혈관계 사건 수를 24%
에서 37% 에 이르기까지 감소시켰다.
이와 같이 스타틴계 약물은 부작용이 거의 없으면서 콜레스테롤치를 효과적으로 떨어뜨려서 허혈성심질환에 의한 사망률을 감소시키는 것으로 입증되고 있으나, 이 들 결과들이 모두 서양인을 대상으로 한 자료이다. 이에 본 연구에서는, 전국 25개 대학병원 순환기내과가 공동
으로, 이 약물 중에서 최근에 개발되 어 그 효과가 강력한 것으로 평가받 는 심바스타틴이 한국인에게도 부작 용이 거의 없이 우수한 지질 강하 효 과를 발휘하는 지를 확인하고자 하 였다.
연구 방법
1 . 연구 개요 (F ig u re 1 )
혈중 총콜레스테롤치가 240 m g / dl 이상인 고콜레스테롤혈증 환자를 대 상으로, 우선 1개월동안 식이요법을 실시한 후, 재검사를 시행하여 계속 240 m g / d l이상일 경우, 심바스타틴 을 3개월간 투여하여 그 효과와 부 작용을 측정하였다. 그 이후에 심바 스타틴을 중단한지 1개월 만에 다시 검사를 하여 어느 정도 원상 복귀하는지를 확인하였다(F ig u re 1).
심바스타틴의 투여 량은 10m g 으로 시작하였는데, 매 월 혈액검사를 실시하여 총콜레스테롤치가 200m g / dl 미 만으로 하강하면 용량을 그대로 유지하지만, 만약 200m g / d l 미만으로 감소하지 않으면 심바스타틴 용량을 2배로 늘렸다. 이와 같은 지침에 의거하여 심바스타틴을 투여한 결과, 최종 분석대상이 되었던 344명 중에서, 61% 의 환자는 10m g 으로 3개월간 유지하였으나, 21% 의 환자는 10- 20- 20m g , 7% 는 10- 10- 20m g , 12% 는 10- 20- 40m g 등으로 증량이 필요하였다.
부작용을 점검하기 위해서 매월 시행하는 혈액검사에 는 간기능, 콩팥기능, 근육효소검사, 적혈구, 백혈구, 혈 소판 검사 등이 포함되었다. 이와 같은 객관적 변수 외 에도 매월 설문지와 이학적 검사를 통하여 부작용 여부 를 점검하였다.
2 . 연구 대상
대상환자로서의 포함 기준은 (1) 1개월의 식이요법에 도 불구하고 혈중 총콜레스테롤치가 240m g / dl이상인 사 람, 혹은 (2) 허혈성심질환의 객관적인 증거가 있는 환자 로서 총콜레스테롤치가 220m g / dl이상인 환자이었다. 객 관적인 증거라 함은 관동맥조영술 상 50% 이상의 협착 병 변이 있거나, 최근 6개월 이상 이전에 심근경색증, 관동맥 F ig u re 1 . 연 구 디 자인. 한 달간 의 식 이요법 후 지 질치를 분석 하여 포함기 준에 들면
심바스타틴을 투여한다. 10m g 부터 시작하며 미달 지질치 검사상 총콜레스케롤치 가 200 m g / d l 이상에 머물게 되면 용량을 2배로 늘린다. 3개월 투약후 1개월동안 중단한 상태에서 지질치가 얼마나 원래대로 올라가는지 분석하기도 하였다.
－ 박영배 외 32인 : 한국인에서 심바스타틴의 효과와 부작용 분석을 위한 多機關 공동 임상 연구 －
성형술, 관동맥우회로수술을 받은 병력을 말한다. 최근 6 개월 이내에 이러한 병력이 있는 환자들은 제외하였다.
제외기준은 (1) 최근 6개월 이내에 급성관동맥증후가 있었거나, 관동맥성형술, 관동맥우회로수술을 받은 경우, ( 2) 지질대사에 영향을 미치는 당뇨병, 갑상선기능이상, 신증후군 등이 있는 경우, ( 3) 500m g / dl이상의 심한 高 중성지방혈증이 있는 경우, ( 4) 간담도계 질환이 있는 경 우, (5) 75이상의 高齡과 18이하의 低齡, (6) 임산부와 수 유부, 혹은 (7) 지질대사에 영향을 끼치는 약물을 복용하 는 사람 등이었다.
총 478명이 포함되었으며, 30.1% 에 해당하는 144명이 프로토콜에 위배되어 제외되었고, 연구 도중 14.6% 에 해 당하는 70명이 탈락하였으며, 55.2% 에 해당하는 264명 이 연구를 완료하였다. 프로토콜을 위배하지 않았던 334 명에 대해서 분석을 시행하였다. 이 중에서 중도 탈락한 70명은 탈락하기 전까지의 자료를 이용하였다.
프로토콜을 위배한 내용을 열거하면, ( 1) 매월 시행하 는 혈액검사 중 1가지라도 누락된 경우, (2) 추적 검사 일자가 불명확하게 기재된 경우, ( 3) 포함기준, 제외기준 에 어긋난 경우, (4) 정해진 추적 검사 일자를 어긴 경우, 등이었다. 중도에 탈락한 이유를 열거하면, 70명중 9명 만이 불명확한 부작용을 이유로 연구에 계속 참여하는 것을 거절하였으며, 그 외의 61명은 뚜렷한 이유 없이 거절하였다.
3 . 연구 진행
전국 25개 대학병원에서 1996년 11월부터 환자를 모 으기 시작하였으며, 중간결과보고는 1997년 10월 대한순 환기학회 추계학술대회 석상에서 발표하였다. 1998년 4 월에 연구를 마감하였고, 자료의 분석과 보완작업이 1998년 5월에서 8월까지 이루어졌으며, 최종 결과보고는 1998년 10월 대한순환기학회 추계학술대회 석상에서 발 표하였다.
4 . 통계적 분석
S A S for W in d ow s 6.12를 이용하여 통계적 분석을 시행하였다. 치료전의 지질 치에 대한 치료후의 값 비교 는 pa ir ed t - tes t를 이용하였다.
결 과
1 . De m o g ra p h ic c h a ra c te ris tic s
대상환자 334명 중에서 여성이 243명, 남성이 91명이 었으며, 그 나이 분포는 F ig u r e 2에서 보는 바와 같이 50 대가 가장 많았다. 여성의 경우에는 60대가 뒤를 이었으 며, 남성의 경우에는 40대가 뒤를 이어, 여성의 경우에 나이가 더 많았다. 전체 대상군중 30% 에서 고혈압이 있 었고, 10% 에서 관동맥질환이 있었으며, 4% 에서 당뇨병 이 존재하였다.
2 . 치료전의 지질 수치 (Ta b le 1 )
일 개월 간의 식이요법후 측정한 대상군의 지질 농도 는 T a ble 1에서 보는 바와 같다. 저비중脂蛋白- 콜레스테 롤치가 180m g / dl를 넘을 정도로 비교적 고콜레스테롤혈 증이 심한 사람들이었으며, 고비중脂蛋白콜레스테롤치 는 여성에서 유의하게 남성보다 높았다.
3 . 심바스타틴의 지질강하 효과 (Ta b le 2 , F ig u re 3 ) T a b le 2에서 보는 바와 같이, 심바스타틴을 3개월 간 투여한 결과, 총콜레스테롤치는 274에서 198m g / dl로 감 소하였는데, 첫 1개월째에 효과의 대부분이 발휘되었으 나, 최저점은 3개월째에 도달하였다. 심바스타틴을 중지 하고 1개월 후에는 250m g / dl로 다시 상승하여, 약을 투 여할 때에만 약효가 발휘되는 것을 알 수 있었다. 저비 중脂蛋白콜레스테롤치는 185에서 110m g / dl로 하강하였 으며, 중지후 1개월 후에는 다시 159m g / dl로 상승하였 T a b le 1 . 식이요법후 투약전의 지질 치
( m g / d l)
F e m a le ( N = 243)
M a le ( N = 91)
T ot a l ( N = 334) T C
L D L - C H D L - C T G
275 ± 31 186 ± 36 54 ± 13*
178 ± 81
2 70± 27 1 80± 35 47± 11 * 2 15± 11 3
274± 30 185± 36 52± 13 188± 92
*p< 0.01, fem a le v s m a le
－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 57, N o. 5, 1999 －
다. 고비중脂蛋白콜레스테롤치는 52에서 56 m g / dl로 상 승하였다가 중지후 1개월째에는 54로 약간 감소하였다.
중성지방치는 188에서 162 m g / dl로 감소하였다가, 중지 후 1개월째에는 다시 189로 상승하였다. 이를 비율로 환 산하면, F ig u r e3 에서 보는 바와 같이, 총콜레스테롤치 는 27% 감소하였으며, 저비중脂蛋白콜레스테롤치는 39% 감소, 고비중脂蛋白콜레스테롤치는 9% 상승, 중성 지방치는 15% 감소한 것이었다. 심바스타틴의 이러한 효과는 남녀간에 차이가 없었다.
4 . 아포지단백과 Lp (a )에 대한 효과 (F ig u re 4 ) 97명의 환자에서는 치료전과 3개월 치료후의 아포지 단백과 Lp(a )에 대한 검사도 가능하였는데, 아포A 1치는 치료전 평균 129±26 m g / dl 에서 치료후 평균 129±30 m g / d l로 1.4% 정도 상승하였으며, 아포B치는 138±
T a b le 2. 투 약전 , 심 바스 타틴 투약 3개월 , 중단 1개월 시점 에서 의 지 질치 변화
( m g / d l) T ot a l- C L D L - C H D L - C T G
P r e T x 4w k 8w k 12w k
W it h d r a w a l 1m o.
274± 30 209± 36 205± 31 198± 28 250± 37
185± 36 123± 35 116± 34 110± 27 159± 38
52±13 54±14 56±20 55±15 54±16
188± 92 161± 81 164± 97 162± 79 189± 91
F ig u re 2. 대상 환자의 성 별 나이 분포 도. 남자 보다 여자 가 많았 으며, 연령별 로는 50대가 가장 많 았다 . 여 자의 경우 는 그후 60대가 뒤를 이었으나, 남자의 경우는 40대가 뒤를 이었다.
F ig u re 3 . 심바스 타틴 투 약 3개 월간 의 지질 치 변화 폭. 총콜 레스테롤치는 27% 감소, 저비중지단백콜레스테로치는 최 대39% 감소, 고비중지단백콜레스테롤치는 최대9% 상승, 중성지방치는 최대 15% 감소하였다.
－ Y ou n g - B a e P a r k, et a l : K orea n m u lt ic en t er clin ic a l t r ia l of s im v a s t a t in (K S - 1 s t u dy ) －
24m g / dl에서 83±24m g / d l로 30.4% 정도 감소하여, 심바 스타틴이 아포지단백 프로필을 개선시키는 것으로 드러 났다. 한편 Lp(a )치는 9.3±13.6에서 10.7±17.6m g / dl로 서 약간 상승하는 경향이 있었다.
5 . 심바스타틴에 대한 반응도의 다양성(Fig u re 5 , 6 )
3개 월 치 료 후 최 종 저 비 중 脂 蛋 白 콜 레 스 테 롤 치 가 100m g / d l미만으로 내려간 환자가 36% 이었으며, 100-
130으로 내려 간 경우가 45% , 130- 160에 머문 경우가 16% , 160 이상으로 유지된 경우가 4% 에 달하였다. 즉 일부의 환자에서는 저비중脂蛋白콜레스테롤치가 만족스 럽게 떨어지지 않은 것으로 드러났는데, F ig u r e5 에서 보는 바와 같이, 심바스타틴을 매월 증량해야 했던 환자 군에서 만족스럽지 못한 경우가 가장 많았다. 따라서 이 렇게 최종 저비중脂蛋白콜레스테롤치가 만족스럽지 못 F ig u re 4 . 심바 스타 틴 3개 월 투여 전후 의 아 포지 단백, L p( a )
치의 변화. 아포A 1, L p(a )치는 유의하게 변하지는 않았으나, 아포B 는 30% 정도 감소하였다.
F ig u re 6 . 치 료후 저비중 지단 백콜 레스테 롤치 로 나 눈 4군 에 서의 지질 강하폭. 최종 L D L - C치가 현저하게 감소한 군은 치료전의 수치도 낮았으며, 강하폭도 현저하게 좋았다. 반 면 최종 LD L- C치가 만족스럽게 떨어지지 못한 군은 치료 전의 수치도 높았으며, 강하폭도 미미하였다.
F ig u re 5 . 심 바스 타틴 투여량 으로 나눈 4군 에서 3개월 치료 후 L D L - C 치의 분포 도. 최종 L D L - C 치가 만족 스럽 게 떨어지지 못한 사람들이 고용량 군에 많이 있었다. 즉 최종 L D L- C미미하게 감소하였던 것은 저용량을 투여했기 때 문이 아니라는 것을 말한다.
－ 대한내과학회지 : 제 57 권 제 5 호 통권 제 471 호 1999 －
한 것은 저용량을 투여했기 때문이 아니고 심바스타틴 에 대한 반응도가 떨어져 있기 때문이라는 것을 시사한 다. 다시 말하면, F ig u re6 에서 보는 바와 같이, 최종 저 비중脂蛋白콜레스테롤치가 낮았던 군은 치료전의 수치 가 낮음에도 불구하고 치료에 의한 落幅이 50% 에 달할 정도로 현저하였다. 이에 반하여, 최종 저비중脂蛋白콜 레스테롤치가 높았던 군은 치료전의 수치가 높음에도 불구하고 치료에 의한 落幅이 26% 에 지나지 않았다.
6 . 심바스타틴의 부작용(Ta b le 3 )
객관적인 부작용으로서 잘 알려진 간, 근육 장애의 빈 도를 살펴보면, S G O T / S GP T 치가 정상치의 3 배 이상 상승한 경우가 3건으로서 0.9% 이었으며, 근육 효소치가 상승한 경우는 없었다. 주관적인 부작용으로서는 T ab le 3에서 보는 바와 같이, 약 3.9% 의 환자가 의사표시를 하 였는데, 비특이적인 전신증상이 2.4% , 소화불량이 1.8% , 근육통이 1% 에 지나지 않았다.
고 안
본 연구에서는 혈중 콜레스테롤치가 높은 한국인을 대상으로 심바스타틴을 3개월간 투여하여 그 효과와 부 작용을 살펴보았다. 그 효과는 1개월부터 나타나기 시작 하여 3개월째 최고조에 달하였는데, 총콜레스테롤치는 27% 감소하였고, 저비중脂蛋白콜레스테롤치는 39% 감 소, 고비중脂蛋白콜레스테롤치는 9% 상승, 중성지방치 는 15% 감소하였다. 그리고 아포지단백B는 30% 감소하 였으며, 아포지단백A 와 Lp( a)치는 유의한 변화가 없었 다. 이러한 지질강하효과는 개인마다 약간씩 차이가 있
었는데, 치료 전의 콜레스테롤치가 높은 사람일수록 치 료에 의한 콜레스테롤치 하강 율이 저조하였다. 한편 심 바스타틴에 의한 부작용으로서는 0.9% 의 환자에서만 간 효소 치가 정상범위의 3배 이상 상승하였으며, 근육 효 소 치가 이처럼 상승한 경우는 없었다.
본 연구의 대상환자의 특징은, 첫째 남자보다 여자환 자가 많이 포함되어 있다는 것인데 이는 서양에서 수행 된 대규모 임상연구 대상환자들이 주로 남자를 대상으 로 한 것과 대조적이다. 즉, ' 4S ' 3), ‘C A R E ' 4), ' W O S CO P S ' 5), ' A F CA P S / T e x C A P S ' 6) 연구에서는 남/
녀 대상환자수가 각각 3617/ 817, 3583/ 576, 6595/ 0, 5608/ 997명으로서 대부분 남자환자 위주의 연구이었다.
이러한 차이점은 한국에서는 남성보다 여성에서 혈중 콜레스테롤치가 높은 경향이 있음을 시사한다. 실제로, 58만여 명의 한국인 집단에서 측정한 콜레스테롤치 자 료를 보면7), 55세에서 74세 사이의 인구에서는 여성이 남성보다 총콜레스테롤치가 20m g / dl 정도 높은 약 220 m g / d l 인 것으로 드러나 있다. 이들 중 고지혈증의 범주 에 드는 2만 8천여 명의 자료를 보아도, 45세에서 64세 사이의 인구에서 여성이 남성보다 총콜레스테롤치가 10 m g / d l 정도 높은 약 280 m g / d l 인 것으로 드러나고 있 다. 이러한 현상의 이유로서는 우선 여성에서는 폐경 전 에는 에스트로젠이 있기 때문에 고비중脂蛋白콜레스테 롤치가 높은 데 기인할 수 도 있지만, 폐경 이후의 여성 에서도 총콜레스테롤치가 높기 때문에 고비중脂蛋白콜 레스테롤치만의 이유 때문은 아니다. 본 연구 결과에서 도 보는 바와 같이, 여성에서는 저비중脂蛋白콜레스테롤 치도 높은 것으로 드러나고 있다. 요컨대, 한국에서는 병 T a b le 3 . 심바스 타틴 3 개월 치 료 중에 관 찰되었던 주 관적 불편 사항
F em a le( N =243) M a le ( N =91) T ot a l( N =334)
N % N % N %
C lin ica l A d v er s e E ffe ct s 8 3.3 5 5.5 13 3.9
M y a lg ia D y s pn ea
G a s t r oin t es t in a l s y m p t om s in dig es t ion , a n or e x ia , n a u s ea , c on s t ip a t ion , d ia r r h e a , fla t u le n c e B ody a s a W h ole
fa t ig u e, h e a d a ch e, d izzin es s , e de m a , s w ea t in g
1 1 5
5
0.4 0.4 2.1
2.1
2
1
3
2.2
1.1
3.3
3 1 6
8
1.0 0.3 1.8
2.4
－ 박영배 외 32인 : 한국인에서 심바스타틴의 효과와 부작용 분석을 위한 多機關 공동 임상 연구 －
원을 찾는 고콜레스테롤혈증 환자들은 여성이 남성보다 훨씬 많은데, 이는 한국인 폐경기 이후의 여성에서는 남 성보다 콜레스테롤치가 높다는 자료와 일치하는 것이다.
본 연구 대상환자의 식이요법 후 투약전의 저비중脂 蛋白콜레스테롤치의 평균값은 185 m g / dl 이었는데, 이 수준은 심한 고지혈증의 환자를 대상으로 한 외국의
‘4S ' , ' W O S C O P S ' 연구에서 보인 188, 192 m g / d l 와 비 슷한 수준이었다. 반면, 비교적 정상범위에 가까운 지질 치를 가진 환자를 대상으로 한 외국의 ' C A R E ' , ' A F CA P S / T e x C A P S ' 연구에서 보인 139, 150m g / dl 보 다는 훨씬 높은 수준이었다.
이러한 환자에서 심바스타틴을 투여한 결과 저비중脂 蛋白콜레스테롤치가 39% 감소한 110 m g / dl 수준으로 떨어졌는데, 이는 심바스타틴을 2/ 3환자에서는 20m g , 1/ 3환자에서는 40m g 을 사용했던 ‘4S ' 연구에서 보인 35% 감소 수준과 비슷하였다. 한편, 프라바스타틴 40m g 을 사용하였던 ' CA R E ' , ' W O S CO P S ' 연구에서는 각각 30% , 26% 씩 감소하였으며, 로바스타틴 20 혹은 40 m g 을 사용하였던 ’A F CA P S / T ex CA P S ' 연구에서는 23%
감소하였다. 이와 같은 결과는 한국인에서도 서양인과 같이 심바스타틴이 효과적이라는 것과, 한국인에서 필요 한 투여량이 서양인에서보다 적다는 것을 시사한다. 그 리고 심바스타틴이 같은 용량의 프라바스타틴이나, 로바 스타틴보다 더 강력하다는 것도 알 수 있다. 즉 ' CU R V E S ' 8) 연구 결과에서 보듯이 아토바스타틴 10 m g = 심바스타틴 20 m g = 프라바스타틴 40 m g = 로바 스타틴 60 m g 이라는 등식이 성립한다는 것이다. 그러 나 동일 용량에서의 효능의 강약은 별로 중요한 인자가 될 수 없다. 왜냐하면, 스타틴계 약물은 용량을 늘려서 복용한다고 해서 부작용이 비례해서 증가하는 것이 아 니기 때문에, 효능이 약한 약일지라도 얼마든지 부작용 없이 용량을 늘려서 강한 약과 같은 효능을 얻을 수 있 기 때문이다. 따라서 보다 더 중요한 인자는 같은 효능 을 얻는데 드는 약값이라고 생각된다. 왜냐하면, 고콜레 스테롤혈증과 허혈성심질환이 매우 흔한 서양 선진제국 에서조차, 2차 예방이나 고위험 군에서의 1차 예방을 위 해서 스타틴계 약물을 사용하는 것은 경제적 이점이 있 지만, 다른 위험인자가 적으면서 단지 콜레스테롤치가 높다고 해서 시행하는 1차 예방에는 비용이 너무 많이 든다는 비판이 제기되고 있기 때문이다9).
고비중脂蛋白콜레스테롤치는 본 연구에서는 약 9%
상승하였는데, 심바스타틴 20 혹은 40m g 을 사용하였던 국외의 ‘4S ' , ' M A A S ' 10) 연구에서도 각각 8, 9% 상승한 것으로 보고된 바가 있어서, 한국인에서도 동일한 효과 가 있는 것을 알 수 있었다.
본 연구 대상환자중 약 60% 는 심바스타틴 10m g 으로 도 목표치까지 치료효과를 거둘 수 있었으나, 약 30% 환 자에서는 20m g 까지 증량이 필요하였으며, 약 10% 의 환 자에서는 40m g 까지 증량해야 했었다. 미국 ‘N a tion a l C h oles t er ol E du c a t ion P r og r a m 의 A d u lt T r e a t m e n t P a n el- II’의 지침에 의거하면11, 12), 본 연구의 대상 환자 군은 그 임상적 특성상 저비중脂蛋白콜레스테롤치가 130m g / d l미만을 유지해야 될 것으로 생각되는데, 전술 한 용량을 사용하였을 때, 80% 의 환자에서는 저비중脂 蛋白콜레스테롤치가 130m g / dl미만으로 감소하여 목표 치를 달성할 수 있었다. 반면 15% 의 환자는 치료 후 저 비중脂蛋白콜레스테롤치가 여전히 130 m g / dl이상을 보 였으며, 약 5% 의 환자는 160 m g / dl 이상에 머물렀다. 이 렇게 치료효과가 두드러지지 않는 환자 군들은 투여량 이 적었던 것이 아니고, 같은 용량 혹은 더 높은 용량에 도 불구하고, 치료전후 저비중脂蛋白콜레스테롤치 하강 율이 25% 대에 머물렀다. 이러한 반응도의 차이는 병행 한 식이요법과 생활요법을 얼마나 준수하였는가에 의해 서 영향을 받았으리라고 생각되지만, 여기에 더해서 치 료효과가 미미했던 군에 가족성高콜레스테롤血症과 같 은 심한 고지혈증을 앓고 있는 환자가 상당수 포함되어 있기 때문이라고 추정된다. 여기에 더해서 이 군이 심각 한 유전성 질환이외의 원인에 의해서 심바스타틴 약제 에 대한 반응도가 둔감할 가능성도 있지 않을까 생각된 다. 실제로 ch oles terol es ter tr a n s fer pr otein( CE T P ), lip opr ot e in lip a s e ( L P L ), b e t a - fib r in og e n 유전자의 다형 성에 따라서 프라바스타틴에 대한 반응도가 차이가 난 다는 보고가 있기 때문에13), 심바스타틴에 대한 반응도 가 떨어지는 환자 군의 유전적 배경을 분석하는 것이 추 후 필요할 것으로 생각된다.
심바스타틴의 부작용으로서는 간효소치가 정상범위 의 3배 이상 상승한 경우가 3명(0.9% ) 있었을 뿐 그외의 객관적인 부작용은 없었다. 5년 동안 투여하였던 ‘4S ' 연 구에서는 간효소치가 상승한 비율이 3% 에 달하였는데, 위약 군이 2.5% 이었기 때문에 약 0.5% 정도가 심바스타 틴에 의한 것으로 간주한다면, 심바스타틴의 간에 대한 부작용 비율은 1% 이하에 머문다는 것을 유추할 수 있
－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 57, N o. 5, 1999 －
겠다. 근육에 대한 부작용은 본 연구에서는 발견되지 않 았는데, ’4S ' 연구 결과를 보면, 위약 군의 발생을 감안 한다면, 부작용 발생율이 0.25% 정도에 머무는 것으로 나타났다.
결론적으로 심바스타틴은 상용량에서 총콜레스테롤 치를 27% 감소시키며, 저비중脂蛋白콜레스테롤치를 39% 감소시키고, 고비중脂蛋白콜레스테롤치를 9% 상승 시키며, 중성지방치를 15% 감소시키는 등, 그 효과가 한 국인에서도 서양인과 다를 바가 없었다. 한편 간 효소치 가 상승한 경우가 0.9% 에 머무는 등, 부작용은 거의 관 찰할 수 없었다.
요 약
목적 : 전국 25개 병원이 공동으로 약 500명을 대상으 로, 한국인에서도 심바스타틴의 콜레스테롤치 저하 효과 가 유의한지 그리고 부작용은 어떠한지를 보고자 하였 다.
방 법 : 1개월간의 식이요법에도 불구하고 혈중 총콜 레스테롤치가 240m g / dl 이상이거나 혹은 관동맥질환자 로서 220m g / dl 이상인 사람을 대상으로, 심바스타틴을 10m g 부터 3개월간 투여하였다. 매월 혈액검사를 통하여 총콜레스테롤치가 200m g / dl 이하가 되지 않는 사람에게 는 약의 용량을 2배로 증량하였다( 10> 20> 40m g / d). 3개 월의 투약후 1개월간 약을 중단하여 혈중지질치를 분석 하였다. 조절되지 않는 당뇨병환자, 간, 콩팥장애자등은 제외하였다. 96년 11월부터 시작하여 98년 4월까지 모인 478명중 프로토콜을 준수한 334명의 결과를 분석하였다.
결 과 :
1) 남녀비는 27:73이었고, 연령은 50- 60세 사이가 47% , 60- 70세 사이가 30% 에 달했다. 고혈압은 30% , 관 동맥질환은 10% , 당뇨병은 4% 에서 양성이었다. 2) 심바 스타틴 투여전 지질치는 (평균치;총콜레스테롤- LD L- H D L - T G m g / dl), 274- 185- 52- 188이었다. 3) 총콜레스 테롤 평균치의 변화는 (투약전- 4주- 8주- 12주- 투약중단 4주) 274- 209- 205- 198- 250 으로서 3개월째 최대 27%
정도 감소하였다. 4) 저비중지단백- 콜레스테롤 평균치 의 변화는 185- 123- 116 - 110- 159 로서 최대 39% 정도 감소하였다. 5) 고비중지단백 평균치의 변화는 52- 54- 56- 55- 54으로서 최대 9% 상승하였다. 6) 중성지방 평균 치의 변화는 188- 161- 164- 162- 189으로서 최대 15% 감 소하였다. 7) 치료전/ 후 A poA 1, A poB, Lp(a )의 변화는
각각 129/ 129, 138/ 83, 9.3/ 10.7 로서 A poB치가 약 30%
정도 감소하였다. 8) 심바스타틴의 사용용량을 살펴보 면, 61% 의 환자에서는 10/ 10/ 10m g 으로 3개월간 사용하 였으며, 21% 에서는 10/ 2020m g 으로, 7% 에서는 10/ 10/
20m g 으로, 12% 에서는 10/ 20/ 40m g 을 사용하였다. 9) 3 개월후 치료종결 시점에서의 저비중지단백- 콜레스테롤 치에 따라서 대상환자들을 나누어보면; 100미만, 100- 130사이, 130- 160사이, 160을 상회하는 환자 군으로 분 류하였을 때, 각각 36% , 45% , 16% , 4% 이었다. 이처럼 최종 결과에서 차이가 나는 것은 약 용량과는 무관하였 다. 즉 약물에 대한 반응도가 개인마다 차이가 나는 것 을 알 수 있었는데, 이는 치료후 저비중脂蛋白콜레스테 롤치가 미미하게 떨어졌던 군에서 가족성高콜레스테롤 血症과 같은 환자가 상당수 포함되어 있으리라는 것을 시사한다. 10) 간, 근육효소치 중에서 정상치의 3배 이상 상승하는 경우는 3예에 불과하였으며(0.9% ), 그 외의 심 각한 부작용도 발생하지 않았다.
결 론 : 심바스타틴은 고콜레스테롤혈증 한국인에서 도 지질치를 개선시키는데 유효하였으며 심각한 부작용 은 없었다.
R E F E R E N C E S
1) K a n n e l W B , C a s t e lli W P , G or d on T , M cN a m a r a P M . S e r u m chole s t e r o l, li p o p r ot e i n s , an d t he r is k of co r o n ar y he ar t d is e as e : t he F r am in g ham S t u d y . A n n I n t e r n M e d . 74- 112, 1971
2) S t a m le r J , W en t w or t h D , N ea t on J D . I s t he r e lat io n s hip b e t w e e n s e r u m chole s t e r o l an d r is k o f p r e m at u r e d e at h fr om c or on ar y he ar t d is e as e co n t i n u o u s and g r ad e d ? F in d in g i n 356,222 p r im ar y s cr e e n e e s of t he M u lt i p le R i s k F ac t o r I n t e r v e n t io n T r ial ( M R F I T ) . J A M A . 256:2823- 2828, 1986 3) S ca n d in a v ia n S im v a s t a t in S u r v iv a l S t u d y G r ou p .( 4S )
R an d om i s e d t r i al o f chole s t e r ol lo w e r in g in 4444 p at ie n t s w i t h co r o n ar y he ar t d i s e as e : t he S can d in a- v i an S im v as t at in S u r v iv al S t u d y . L an c e t . 344:1383- 1389, 1994
4) S a c k s F M , P fe ffer M A , M oy e L A , R ou lea u J L , R u t h er for d J D , C ole T G , B r ow n L , W a r n ica J W , A r n old J M O , W u n C - C , D a v is B R , B r a u n w a ld E , for t h e C h ole s t er ol a n d R ec u r r e n t E v e n t s ( C A R E ) T r ia l In v es t ig a t or s . T he e ffe c t of p r av as t at in o n co r o n ar y e v e n t s aft e r m y o car d ial in far c t io n in p at ie n t s w it h av e r ag e cho le s t e r o l le v e ls . N E n g l J M e d . 335:
1001- 1009, 1996
－ Y ou n g - B a e P a r k, et a l : K orea n m u lt ic en t er clin ic a l t r ia l of s im v a s t a t in (K S - 1 s t u dy ) －
5) S h ep h er d J , C ob b e S M , F or d I, Is le s C G , L or im e r A R , M a c fa r la n e P W , M cK illop J H , P a c k a r d C J , for t h e W es t of S c ot la n d C or on a r y P r ev e n t ion S t u d y ( W O S C O P S ) G r ou p . P r e v e n t ion o f c or o n ar y he ar t d is e as e w it h p r av as t at in in m e n w it h hy p e r cho- le s t e r o le m ia. N E n g l J M e d . 333:1301- 1307, 1995 6) D ow n s J R , C le a r field M , W eis S , W h it n e y E , S h a p ir o
D , B ee r e P A , L a n g e n d or fe r A , S t e in E A , K r u y er W , G ot t o A M . P r im ar y p r e v e n t i on of ac u t e cor on ar y e v e n t s w i t h lo v as t at i n i n m e n and w o m e n w i t h av e r ag e c ho le s t e r o l le v e ls . R e s u lt s o f A i r F o r c e / T e x as C o r on ar y A t he r os c le r os is P r e v e n t i on S t u d y ( A F C A P S / T e x C A P S ) . J A M A . 279; 1615- 1622, 1998 7) 고지 혈증 치료 지침 제정 위원회 . 고지 혈증 치료 지침 . 의
학출판사. 33- 40, 1996
8) J on e s P , K a fon ek S , L a u r or a I, H u n n in g h a k e D . C o m p ar at iv e d os e e ffi cac y s t u d y o f at o r v as t at in v e r s u s s im v as t at in , p r av as t at i n , lov as t at in , an d flu v as t at i n i n p at ie nt s w it h hy p e r cho le s t e r ole m ia ( t he C U R V E S s t u d y ) . A m J C ar d i ol. 81:582- 587, 1998
9) G ot t o A M . C ho le s t e r o l m an ag e m e n t in t he o r y an d p r ac t ic e . C ir cu lat ion . 96:4424- 4430, 1997
10) M A A S in v es t ig a t or s . E ffe ct o f s im v as t at i n o n co r o n ar y at he r o m a : T he m u lt ice nt e r an t i - at he r om a s t u d y ( M A A S ) L an c e t . 344:633- 638, 1994
11) E x p er t P a n el on D et ec t ion , E v a lu a t ion , a n d T r ea t m en t of H ig h B lood C h oles t er ol in A d u lt s . S u m m ar y of t he s e c on d r e p o r t o f t he N at i on al C hole s t e r ol E d u cat i on P r og r am ( N C E P ) E x p e r t P an e l o n D e t e ct i on , E v alu at i on , an d T r e at m e n t o f H ig h B lo od C ho- le s t e r o l in A d u lt s ( A d u lt T r e at m e n t P an e l ll) . J A M A . 269:3015- 3023, 1993
12) E x p er t P a n el on D et ec t ion , E v a lu a t ion , a n d T r ea t m en t of H ig h B lood C h oles t er ol in A d u lt s . N at i on al C ho le s t e r ol E d u cat io n P r o g r am : s e c on d r e p or t o f t he E x pe rt P ane l on D e t e ct ion, E v alu at ion, and T r e at m e n t o f H ig h B lo od C hole s t e r ol ( A d u lt T r e at m e n t P an e l ll) . C i r cu lat io n . 89:1329- 1445, 1994
13) K ley n P W , V e s e ll E S . G e n e t ic v ar i at i on as a g u id e t o d r u g d e v e lop m e nt . S ci e n ce . 281:1820- 1821, 1998
