Vol. 8, No. 3, September, 2001
다발성 골수종에 동반된 한냉글로불린 혈관염 1례
동아대학교 의과대학 내과학교실
유승훈・윤진혁・정원택・박은희・권혁찬・이성원・정원태
─A b s t r a c t─
A Case of Cryoglobulinemic Vasculitis Developed in Multiple Myeloma
Seung Hoon Ryu, M.D., Jin Hyuk Yun, M.D., Won Tec Jung, M.D., Eun Hee Park, M.D., Hyuk Chan Kwon, M.D.,
Sung Won Lee, M.D., Won Tae Chung, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Pusan, Korea
Cryoglobulins are cold-precipitable monoclonal or polyclonal immunoglobulins, which can occur without an identifiable underlying disease condition or in asso- ciation with underlying disorders. Cryoglobulinemic vasculitis is immune com- plex-mediated vasculitis that predominantly affect small vessels. Less often, medium-sized or even large vessels can be affected. Cryoglobulinemic vasculitis is a rare one of the cutaneous manifestations of multiple myeloma. We experi- enced a patient with cryoglobulinemic vasculitis developed in multiple myeloma who presented with Raynaud’s phenomenon, purpuric patch and skin ulcer Key Words : Cryoglobulinemia, Vasculitis, Multiple myeloma
＜접수일 : 2001년 8월 28일, 심사통과일 : 2001년 7월 16일＞
※통신저자 : 이 성 원
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 051) 240-5045, Fax : 051)242-5852, E-mail : [email protected]
서 론
한냉글로불린은 체온보다 낮은 온도에서 침전을
일으키는 단클론성 또는 다클론성의 면역글로불린으 로 자반증, 관절통, 레이노 현상, 피부궤양, 말초성 신경변증, 신장장애등을 유발할 수 있다1 ). 한냉글로 불린은 확인할 수 있는 기저질환없이 생기기도 하
고, 기저질환과 연관되어 생기기도 한다. 한냉글로 불린은 1 9 3 3년 W i n t r o b e2 )에 의해 다발성 골수종환 자에서 처음 보고되었으며 국내에서는 김 등3 )이 다 발성 골수종에 동반된 한냉글로불린혈증 1례를 보고 한 바 있으나 그 이후 보고된 예는 흔하지 않다.
저자들은 다발성 골수종에 동반되어 나타난 한냉 글로불린 혈관염과 레이노 현상을 경험하였기에 문 헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환이자 : 이 (여자, 72세)
주이소 : 양측 손가락과 양측 발가락 말단 부위의 레이노 현상
현병력 : 내원 4개월전 우측 어깨 통증과 우측 팔 통증, 그리고 양측 손가락과 양측 발가락 말단 부위 의 레이노 현상과 우측 팔꿈치와 양측 무릎에 동통 을 동반한 가피가 있는 궤양과 적자색 자반이 있어 (그림 1) 개인 의원에서 치료했으나 호전 없어 본원 에 내원하였다.
과거력 : 10년전 충수돌기염으로 수술을 받은 적 이 있으며, 2년전 좌측 요로 결석으로 치료 받은 것 외 특이 소견은 없었다.
이학적 소견 : 내원 당시 신장 145cm, 체중 5 2 k g이었으며 혈압은 120/80mmHg, 호흡수는 2 0 회/분, 맥박수는 8 8회/분, 체온은 3 6 . 4℃였다. 만성
병색을 보였으며 의식은 명료하였고 결막은 약간 창 백하였으며 공막의 황달소견은 없었다. 흉부 청진상 특이소견은 없었으며 복부 진찰상 이전에 수술한 흉 터가 있었으나 그 외 특이 소견은 없었다. 양측 손가 락과 양측 발가락 말단 부위에 레이노 현상이 있었 으며 우측 팔꿈치과 양측 무릎에 동통을 동반한 가 피가 있는 궤양과 적자색 자반이 있었다.
검사 소견 : 내원 당시 시행한 혈액 검사에서 백혈 구 5 , 7 2 0 / m m3, 혈색소치 8.9g/dL, 혈소판 1 9 9 , 0 0 0 / m m3 이었고 w e s t e r g r e n방법으로 측정한 적혈구 침강속도( E S R )는 1 2 0 m m / h r로 증가되어 있었다. 혈청 생화학 검사상 Ca 9.1mg/dL, P 3.5mg/dL, BUN 12.1mg/dL, creatinine 0.6mg/dL, AST 20IU/L, ALT 16IU/L, alka- line phosphatase 311IU/L, 총 빌 리 루 빈 0.5mg/dL, 총단백 6.5g/dL, 알부민 3.6g/dL 였 다. 뇨화학 검사에서는 정상소견이었다. 면역 혈청 검사에서 항핵항체 음성, 항호중구 세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 음성, 류마티스 인자 음성, VDRL 음성, 항 Sm 항체 음성, 항 RNP 항체 음성, 항 SSA 항
Fig. 1. There are ulcerative purpuric lesions on knee Fig. 2. Cryoglobulin can be detected by separat- ing the serum from a blood sample at 37℃
and allowing it to stand in a tube at 4℃
for 24-48hours (cryocrit 40%)
체 음성, 항 SSB 항체 음성, 항 Scl-70 항체 음성, 항centromere 항체 음성, 한냉글로불린 양성, Cryocrit 40%(그림 2), B형 간염항원 음성, B형 간 염 항 체 양성, C형 간 염 항 체 음성, C3 104.1mg/dL, C4 8.4mg/dL, CH50은 1 4 U / m l ,
C R P는 2 1 . 8 m g / d L이었다. 직접 Coombs 검사 음 성, 간접 Coombs 검사 음성이었다. 혈청 면역전기 영동검사에서 monoclonal IgG, lambda 형이었고 (그림 3), 뇨 면역전기영동검사에서 B e n c e - J o n e s protein, lambda 형으로 나왔다. 말초 혈액 도말
Fig. 3. Immunoelectrophoresis of serum shows monoclonal protein, IgG, lambda type
Fig. 4. Skull X-ray shows multiple punched-out l e s i o n
Fig. 5. (A) There are pink amorphous materials in blood vessels (H&E, ×100). (B) There are PAS posi- tive bright red cryoprecipitates in small superficial vessels(PAS stain ×1 0 0 )
A B
에서 한냉글로불린으로 생각되는 부정형의 물질이 관찰되었으며, 골수 조직 검사에서 다발성 골수종으 로 진단되었다.
방사선 소견 : 흉부 X -선 사진상 다발성 병적 늑 골 골절소견이 있었고 두부 X -선 사진상 다발성 punched out lesion이 있었다(그림 4 ) .
조직검사 소견 : 진피혈관내에 무형의 호산구성 물질이 침착되어 있고(그림 5A), 이물질은 P A S에 서 밝은 적색으로 염색되었다(그림 5B). 직접 면역 형광 검사에서는 특이한 소견이 관찰되지 않았다.
치료 및 경과 : 환자는 고령과 전신상태의 불량으 로 인해 다발성 골수종에 대한 항암치료는 못하고 소량의 경구용 c y c l o p h o s p h a m i d e ( 1 0 0 m g /일)와 p r e d n i s o l o n e ( 3 0 m g /일)으로 치료후 혈관염은 호전 보여 퇴원하였다. 이 후 외래에서 경과 관찰중 다발 성 경추골절이 발생하여 입원 치료하였으나 폐렴 및 요로 감염이 병발했으며 항생제등으로 치료하였으나 폐렴이 계속 악화되어 패혈증으로 사망하였다.
고 찰
한냉글로불린은 체온보다 낮은 온도에서 침전을 일으키는 면역글로불린으로 기저질환을 확인 할 수 없을 때를 원발성 한냉글로불린혈증( e s s e n t i a l cryoglobulinemia), 기저질환이 있을 때를 속발성 한냉글로불린혈증(secondary cryoglobulinemia) 이라고 하며, 한냉글로불린혈증 환자의 3 0 % ~ 7 1 % 에서는 기저질환을 찾을 수 없다4 - 6 ). Brouet 등4 )은 한냉침전물의 성분에 따라 한냉글로불린혈증을 3가 지로 분류하였다. 제 1형 한냉글로불린혈증은 I g M 이나 I g G또는 I g A형 단독으로 된 단클론성 면역글 로불린으로 구성되어 있고 제 2형은 대부분 I g G형 의 다클론성 면역글로불린에 대한 활성을 보이는 단 클론성 면역글로불린으로 주로 I g M형의 한냉글로불 린으로 구성되어 있으며 제 3형은 하나 이상의 면역 글로불린이 혼합된 다클론성 면역글로불린으로 구성 되어 있다. 제 1형 한냉글로불린은 림프구증식성 질 환 또는 형질세포증식성 질환과 연관되어 나타나는 경우가 많으며, 제 2형 한냉글로불린과 제 3형 한냉 글로불린은 림프구증식성 질환뿐만 아니라 자가면역 질환, 박테리아나 바이러스 감염과 연관되어져 있는 것으로 알려져 있다. 본 증례는 다발성 골수종에 병
발된 제 1형 한냉글로불린이었으며 단클론성 I g G lambda 형이었다.
한냉글로불린 혈관염은 주로 작은 혈관에 침범하는 면역복합체에 의한 혈관염이지만 때때로 중간크기 또 는 큰 혈관을 침범할 수도 있다7, 8). 한냉글로불린혈증 에서 이완된 혈관에서는 혈액속에서 순환하고 있는 한 냉글로불린과 같은 조성의 면역글로불린을 증명할 수 있으며 이것은 결정체 구조를 띠기도 한다9 )본 예에서 침범한 혈관의 조직에서 시행한 직접면역형광염색에서 면역글로불린을 증명하지 못하였는데 M u l l e n등1 0 )은 조직소견에서 면역형광 염색 음성인 경우로 I g G p a r a p r o t e i n의 antigenic binding site가 변하거나
1 0 , 1 2 ) 면역형광 혈청으로 염색하기 전에 씻어내는 과정
에서 I g G가 씻겨나가는 것1 1 , 1 2 )으로 보고하였다.
한냉글로불린은 체온이 내려감에 따라 보체를 활 성화하고 저보체혈증( h y p o c o m p l e m e n t e m i a )을 유 발할 수 있으며, 이것은 백혈구 활성화와 혈관손상 즉, 한냉글로불린성 혈관염을 유발한다8 ). 한냉글로 불린 혈관염에서는 자반증, 관절염, 관절통, 말초성 신경병증, 급성 신염이나 신증후군이 흔하다. 그리 고 레이노 현상, 만성 신부전, 많은 다른 혈관염에 의한 증상을 보이기도 하고, 주로 피부증상, 사구체 신염, 말초성 신경병증 중 한 가지 증상만 두드러진 경우도 있다8 ). 본 환자에서는 양측 수지의 레이노 현상과 우측 팔꿈치와 좌측 무릎에 가피를 동반한 궤양의 소견을 보였다. 한냉글로불린 혈관염에서 저 보체혈증은 중요한 소견으로 A N C A와 연관된 혈관 염과 구분되어지는 중요한 소견1 3 )으로 환자의 9 0 % 정도에서 저보체혈증이 발견되는데 혈청 C 4치는 보 통 낮으며 혈청 C 3치는 병의 경과에 따라 다양하게 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다1 3 , 1 4 )
. 본 환자에 서는 C 4와 C H 5 0은 감소되어 있었으며, C3는 정상 이었다. 그리고 A N C A는 음성이었으며 피부의 작 은 혈관을 침범하였고 중간크기 또는 큰 혈관을 침 범한 증거는 없었다. 한냉글로불린 혈관염의 원인중 H C V감염과 관련된 경우가 많으므로 모든 환자에서 H C V항체와 HCV RNA에 대한 검사가 필요하며 H C V감염이 배제될 때는 감염성 심내막염, 결체조 직질환, 혈액종양질환등에 대한 검사가 필요하다.
본 증례에서는 HCV 항체가 음성이었고 혈청 및 뇨 면역전기영동검사에서 이상소견을 보여 골수생검을 통하여 다발성 골수종으로 진단되었다.
치료해야할 기저 질환이 없고 심한 증상이 없을 때에는 추위에 노출을 피하는 것이 도움이 될 수 있 으며 자반증이 있는 환자에서는 오래 서 있는 것을 피하는 것이 중요하다. 감염성 심내막염이나 다른 세균 감염에 병발된 한냉 글로불린 혈관염은 항생제 치료가 필요하며, 혈액종양 질환이나 결체조직 질환 에 병발된 한냉글로불린혈관염은 기존의 질환을 치 료하면 된다1 4 ). 임상적으로 원발성 한냉글로불린 혈 관염이 심한 중증의 환자에서는 c o r t i c o s t e r o i d , methotrexate, azathioprine, cyclophos- p h a m i d e와 같은 면역억제제가 사용되기도 하며 신 경학적 증상이나 급격히 악화되는 신우신염과 같은 중증의 경우 한냉글로불린을 제거하기 위하여 혈장 반출법( p l a s m a p h e r e s i s )을 할 수도 있다1 2 , 1 5 ).
요 약
저자들은 레이노 현상과 동통을 동반한 가피가 있 는 궤양을 주소로 본원 류마티스내과에 입원한 다발 성 골수종에 동반된 한냉글로불린혈관염 1예를 경험 하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
R E F E R E N C E S
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