우울증치료제에 대한 임상시험평가지침
2006.12.
의 약 품 평 가 부
마약신경계의약품팀
머 리 말
국내외 의약산업의 규모가 점차 커지고 있는 가운데 2002 년도 임상시험계획승인제도 도입 후 다국가 임상시험 및 국내 임상시험 실시가 급증하고 있습니다. 이에 국내 임상시험의 질적 향상과 임상시험평가자의 일관성 제고를 위해 식품의약품안전청 의약품평가부에서는 2005 년부터 매년 『효능군별 임상시험평가지침 연구』를 수행하고 있으며, 각 효능군별 지침서를 발간하고 있습니다.
현대 사회가 복잡해지면서 관심이 증가되고 있는 정신신경계의약품 개발의 추세에 발맞추어 ‘우울증치료제’의 개발도 증가되고 있어 이번에는 ‘우울증치료제에 대한 임상시험평가지침’을 발간하게 되었습니다. 이번 지침은 미국 식품의약품청(FDA)와 유럽의약품청(EMEA) 가이드라인을 참고하였으며 병원, 제약회사, 학계 등으로 구성된 정신신경계의약품 전문가협의체를 운영하고, 공청회 및 학회 등의 의견수렴을 통해 현장경험을 최대한 살렸습니다.
이번 ‘우울증치료제에 대한 임상시험평가지침’을 임상시험연구자가 많이 활용함으로써 우울증치료제 임상시험 연구에 소요되는 시간이 단축되고 국제적 경쟁력을 가진 우울증 치료제가 개발되기를 바라며, 임상시험을 평가하는 심사자들에게 일관되고 투명한 평가를 하는데 길라잡이가 되었으면 합니다.
2006 년 12 월
의약품본부장 문 병 우
임상시험은 여러 상황에서 다른 자료가 얻어지는 복잡한 시험이므로, 각 시험을 위한 구체적인 사항을 본 지침에서 모두 규정할 수는 없습니다. 본 지침은 임상시험수행의 일반적인 원칙을 제시한 것입니다.
이 원칙은 현재까지의 경험과 과학적 사실에 근거하여 최선으로 생각되는 공통된 사항을 도출한 것으로 추후 과학기술의 발전에 따라 추가적으로 수정되어야 할 것으로 생각됩니다.
본 지침은 선진외국의 평가가이드라인을 참조하여 많은 부분 각 효능군별 임상시험 전문가협의체의 의견을 반영한 것으로서 법적인 구속력은 가지지 않으며 단지 임상시험에 대한 식품의약품안전청의 최근 입장을 기술하고 있는 것입니다.
※ 본 지침에 대한 의견이 있을 경우 식품의약품안전청 의약품본부 의약품평가부(마약신경계의약품팀)으로 문의하시기 바랍니다.
전화번호: 02-380-1717,1718 팩스번호: 02-380-1354
목 차
1 개요
2 우울증 치료를 위한 의약품 개발 시 고려할 사항 2.1 위약의 사용
2.2 재발과 재현 2.3 치료 저항성 환자 2.4 노인
2.5 소아 3 유효성 평가
3.1 단기간 시험 3.2 장기간 시험 3.3 유효성 평가방법 4 시험설계
4.1 선정기준 4.2 시험설계
4.2.1 약력학 시험 4.2.2 약동학 시험
4.2.3 약물상호작용 연구 4.2.4 단기간 시험
4.2.5 장기간 시험 5 안전성 평가
5.1 반동/금단 증상/의존성
5.2 정신의학적 이상반응 5.3 혈액학적 이상반응 5.4 심혈관계 이상반응 5.5 성기능 장애
5.6 장기간 안전성
부 록
１ 임상약리시험
２ 치료적 탐색 임상시험 ３ 치료적 확증 임상시험
우울증치료제에 대한 임상시험 평가지침
이 평가지침은 미국과 유럽의 평가지침을 근거로 마련한 것으로서 우울증치료제를 개발함에 있어 임상시험 대상, 시험계획 및 평가방법 등 임상시험의 수행기준을 마련하여 지침서로 활용함으로써 우울증치료제의 안전성▪유효성을 높이고 나아가 새로운 우울증치료제 개발을 촉진하는데 그 목적이 있다.
1. 개요
일반적으로 ‘주요 우울 삽화 (major depressive episode)’에 치료효과를 가질 경우 “우울증치료제”로 고려된다. 이때 “주요 우울 삽화”는 우울 증후군을 의미하며 단독적인 우울 증상 자체와는 구별된다. 이 지침은 주로 “주요 우울 장애(Major depressive disorder)” 치료를 위해 개발된 약물에 초점을 맞췄다. 주요 우울 장애는 한 가지 이상의 주요 우울 삽화가 나타나는 것이 특징이다.
현재 우울 장애(depressive disorder)에 대한 진단기준은 미국정신의학협회분류 (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 4 개정판)와 국제질병분류 (ICD-10, International Classification of Disease, Injuries and Causes of Death)가 사용된다. DSM-IV 에 따르면, 우울 장애는 주요우울장애 (Major Depressive Disorder), 감정부전장애 (Dysthymic
Disorder) 그리고 기타 우울장애 (Depressive Disorder Not Otherwise Specified)로 분류된다.
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주요 우울 장애 (Major Depressive Disorder)는 흔히 발병하는 질환으로서 전세계적인 평생 유병율은 약 15% 정도의 발병률로 나타나며 여성에게서는 25% 정도까지 높게 나타날 수 있고 자살위험이 높다. 또한 일단 발병되면 만성적인 경향이 있으며 재발(relapse)과 재현(recurrence)이 빈번히 일어난다.
주요 우울 장애는 경증(Mild), 중등증(Moderate), 중증(Severe)으로 분류될 수 있다. 경증의 환자에 대한 효과를 증명하기는 어렵기 때문에, 임상시험에서는 일반적으로 중등증의 우울증 환자를 대상으로 하게 된다. 중등증의 환자에서 타당한 유익/위험을 제시하는 것이 “주요 우울 삽화 치료제” 허가를 위한 제출자료로 충분할 것이다. 특별히 중증 우울장애에 대한 적응증을 허가받고자 할 경우에는 중증 환자군에 대한 선정/제외기준을 명확히 하여 추가 시험을 실시하여야 한다.
주요 우울장애 치료는 크게 급성 증상의 치료와 지표 삽화(index episode) 기간 동안의 약물 효과 유지로 이루어진다. 또한 치료의 목적을 새로운 삽화의 예방이나 재현(recurrence)의 예방에 둘 수도 있다.
우울 증상은 주요우울장애 외에도 다른 종류의 우울증이나 다른 정신과 질환에서도 나타날 수 있다. 개발된 우울증치료제가 주요 우울 삽화에 효과가 있음이 입증되었더라도 허가신청된 각각의 적응증에 대해 추가적인 임상 시험이 실시되어야 한다.
우울증과 불안증이 혼합된 경우는 특수한 접근이 필요하다. 불안 증상은 우울증의 일부로 나타나는 경우와 범불안장애(GAD)와 같은 공존 질환(co- morbid disorder)으로부터 기인하는 경우 두가지로 나눌 수 있다. 전자의 경우, 불안증상은 우울증에 이차적으로 나타나는 증상이므로 우울증이 개선되면 불안증은 사라질 것이다. 그러므로 불안증에 미치는 효과는 우울증치료제 효과의 한 부분이고, 적응증에는 추가되지 않는다. 그러나 후자의 경우는 정확하게 진단된 환자를 대상으로 해야 하고, 우울증에 작용하는 약물의 효과와는 독립적으로 불안증을 개선하는 것을 입증해야 한다.
한편, 양극성 장애의 한 증상으로 주요 우울 삽화가 나타날 수 있는데 이 경우는 ‘양극성 우울증(bipolar depression)’이라고 한다. 일반적으로 동 환자집단을 대상으로 한 임상시험은 단극성 우울증 (unipolar depression)의 경우와 거의 유사하나 “치료전환율(switching rate)”과 같은 특수한 변수를 고려하여야 한다.
2. 우울증 치료를 위한 의약품 개발 시 고려할 사항
우울증 치료를 위한 약물을 개발할 때, 아래와 같은 사항들이 고려되어야 한다.
2.1 위약의 사용
임상시험을 통하여 우울증치료제의 작용과 유효 용량 및 용량 범위에 대한 명백한 증거를 제시해야 한다. 우울증에서는 위약에 의한 효과가 크고 다양하며, 활성대조약과 통계적으로 유의한 차이가 없다는 것이 반드시 치료적 동등성을 의미하는 것은 아니기 때문에 우울증에서 시험약과 활성 대조약 간의 비교는 해석하기 어렵다. 실제로 활성 대조군(active control)을 추가하여 실시한 시험 중 약 1/3~2/3 에서는, 활성 대조군의 효과가 위약과 차이가 없었다. 그러므로 특정 시험에서 유효율이 명확하지 않기 때문에 비열등성 한계값(non-inferiority margin)은 결정하기 어렵고, 유효성을 입증하기 위한 유일한 기본적인 시험으로서 비열등성시험이 권장되지 않는다.
그러므로 과학적인 관점에서 보면, 새로운 약의 유효성을 입증하기 위하여 기존에 항우울 효과가 인정된 활성 대조약보다 우월함을 입증하는 시험도 만족할 만한 대안이 될 수 있지만, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험이 적절한 유효성 평가를 위해 필요하다. 또한 질병으로 발현되는 증상 및 징후와 약물의 이상반응을 구별하기 위해서 위약과 비교하는 것은 중요하다.
그러나 윤리적인 관점에서 위약의 사용에 대해서는 논란의 여지가 많다.
특히 급성 삽화 발현 환자 및/또는 외래 환자를 대상으로 시험을 실시할 때 특히 더 논란이 될 수 있다. 그러나 약물의 유효성에 대한 명백한 증거 없이 우울증 치료에 사용하는 약물이 허가되는 것은 국민보건에 유해할 것이고, 윤리적으로 더욱 용납할 수 없을 것이다.
위약대조 시험의 경우 위약으로 인한 영향을 최소화하기 위한 조치가 필요하다. 예를 들면, 시험기간을 제한하거나 - 일반적으로 약 6 주
정도(4~8 주)의 기간이면 충분하고 이보다 더 긴 경우 시험기간에 대한 타당성을 입증해야 한다 - 또한, 실패했을 경우 피험자의 안전보호 대책 (fail- safe provision)을 마련하여 피험자의 상태가 심각하게 악화되면 연구를 중단하고 공개 상태에서 표준치료를 받도록 하는 방법이 있다.
위약과 활성 대조군을 모두 포함하는 3 군(3-arm) 시험이 권장되는 경우도 있다.
중등도(moderate) 이상의 우울증 환자를 입원 없이 외래에서만 관찰하여 위약대조 연구를 진행하는 경우 자살사고에 대한 위험 등 윤리적인 측면에서 우려가 있으므로, 안전한 연구 진행을 위하여 시험초기에 입원을 하는 방법을 고려할 수 있으며 피험자 동의를 위한 설명문에도 이러한 부분이 자세히 언급될 필요가 있다.
2.2 재발(relapse)과 재현(recurrence)
재발(relapse)은 지표 삽화의 증상이 다시 나타나는 것이다. 반면에 재현(recurrence)은 새로운 삽화에서 증상이 나타나는 것이다.
반동(rebound)과 금단(withdrawal)은 약물투여를 중지 했을 때 나타나는 반응이다.
재발(relapse)은 약물투여를 중지하자마자 증상이 악화되는 것으로 정의된다.
이것은 보통 치료 기간이 너무 짧다는 것을 암시한다. 증상은 지표 삽화의 한 부분으로 간주된다.
재현(recurrence)은 일정기간 동안 증상이 없거나 거의 없어서 약물치료를 중지한 후 우울증상이 다시 나타나는 것으로 정의된다. 이것은 새로운 삽화가 시작되는 것이다.
재발은 약물의 의존성 그리고/또는 약물투여의 중단으로 발생하는 반동(rebound)과 금단증상(withdrawal phenomena)과는 구별되어야 한다.
반동은 치료를 중지 했을 때 즉시 증상이 증가되는 것으로 정의된다. 반면에 금단증상은 원래의 증상과는 다른 증상이 나타나는 것이다. 이를 배제하기 위해서는 약물을 중지한 후의 1 개월까지는 이차 분석 시에 고려하지 않는 방법이 사용될 수 있다.
우울증은 균일하지 않은 환자 집단에서 발생하고, 자연적 경과 시에 변동이 큰 특징이 있다. 문헌에 의하면, 급성기(acute phase)의 치료와 투여지속기(continuation phase), 그리고 필요한 경우 유지기(maintenance phase) 치료가 구별되고 있다. 유지기 치료의 목적은 새로운 삽화를 예방하는 것이고, 투여지속기에서는 지표 삽화 기간동안 증상의 악화를 억제하고자 하는 것이다. 투여지속기의 기간은 평균 우울 삽화의 기간에 상응하는 약 6 개월 정도이지만, 각 개인마다 삽화의 지속기간은 매우 다양하여 6 개월 이상 또는 그 이하도 될 수 있다. 이는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 6 개월의 기간은 허가를 목적으로 할 경우에는 사용되지 않는다. 이 지침에서는 지표 삽화 기간동안의 효과와 그리고/또는 다음 삽화의 예방에 초점을 맞추도록 한다.
우울증치료제의 허가를 위해서는, 단기간의 효과가 삽화 기간 동안에 유지될 수 있다는 것을 증명해야 한다. 이를 위해 ‘재발 예방 시험’이라고 불리는 무작위배정 중지시험이 가장 바람직한 시험 설계방법이다. 이 시험디자인에서는 충분한 기간 동안 시험약물 치료에 반응한 피험자가 시험약물 또는 위약에 임의로 무작위배정 된다. 시험약물의 첫 번째 투여기간에서는 보통 공개시험 상태에서 대조군 없이 투여가 시작된다.
문헌에 의하면 이 때 투여기간은 다양하며 이는 시험에 선정된 환자의 종류와 선정된 시간에 달려 있다. 최적 투여기간에 대해서는 현재까지 알려져 있지 않다. 예를 들면 첫 투여기간으로 8~12 주가 받아들여지고 있는 반면, 무작위배정 후의 투여기간은 보통 6 개월까지 설정할 수 있다. 이를 위해서, 시험계획서에는 질환의 합병증(특히 자살의 위험)을 예방하기 위해 특수한 방법이 포함되어야 하며, 이는 면밀한 모니터링, 구제약물 사용의 가능성 또는 악화된 환자를 적절한 치료법으로 전환하는 방법 등을 말한다.
그러나 위약대조 연구의 연장시험은 바람직한 방법은 아니다. 예를 들어, 초기 몇 주 동안 차별된 탈락으로 인하여 위약 반응자들이 반응자로 남을 수 있어 피험자군이 더 이상 비교 가능하지 않게 되거나, 특정한 시간 후에 시간-효과 곡선이 평행하게 될 가능성 때문에 결과 해석이 모호해질 위험이 있기 때문이다.
다음 삽화 또는 재현의 예방에 대한 유효성 입증은 우울증치료제의 허가 신청자료 제출시 의무사항은 아니다. 동 효능이 신청되었을 때, 동 효능에 대한 특수한 시험이 필요하다.
치료 기간은 환자의 재현률(recurrence rate)에 따라 결정된다. 시험결과의 정확성을 높이기 위해서는 몇몇 우울 삽화의 병력을 갖고 있는 환자들이 포함되어야 하고, 최근의 재현률(recurrence rate)이 고려되어야 한다.
일반적으로 이런 종류의 시험기간은 최소 1 년이며 2 년 이상의 기간이 필요할 수도 있다. 이는 피험자군 내 재현률(recurrence rate)에 의해 결정될 것이다.
비조울성 우울증 환자에서, 시험 약물의 절대적인 비교는 위약 대조시험으로 수행되어야 한다. 양극성 환자의 우울증 예방은 별도의 지침에서 논의되어야 한다.
2.3 치료 저항성 환자
주요 우울장애의 치료에 다양한 약리학적 계열의 많은 우울증치료제가 허가되어 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 약 30%의 환자에게서 약물의 효과가 불충분하게 나타난다. 우울증 환자에 대한 다양한 치료 알고리즘이 있지만 보통 서로 다른 약물군의 2 가지 약물로 연속적으로 적절한 용량에서 충분한 기간 동안 투여한 후에도, 적절한 효과를 나타내는데 실패했을 때 환자가 치료 저항성인 것으로 간주한다.
현재 시점에서 이런 환자에게 허가된 특수한 치료방법은 없으며 현재까지 정해진 지침은 없지만 다음 사항이 고려되어야 한다: 치료 저항성은 잘 정의되어야 하고, 실제로 환자가 치료 저항성이 있다는 것은 미리 입증되어야 한다. 예를 들어, 비순응(noncompliance)으로 인해 치료효과가 불충분한 경우에는 시험에 포함되어서는 안된다. 시험기간은 효과를
입증하고, 효과가 유지되는 것을 입증할 수 있을 만큼 충분한 기간이어야 한다. 평가지표는 이 환자 집단에서 타당성이 있는 지표를 사용해야 한다 (예: 관해는 평가지표로서 평균 변화량 보다 더욱 중요할 것이다). 주요 시험에는 위약대조군 또는 적합한 대조군이 포함되어야 한다. 또한 비교군의 선택에 대한 타당성이 입증되어야 한다. 약물 효과가 충분하게 나타나지 못한 것과, 다른 치료법의 양상에 대해 고찰되어야 한다.
2.4 노인
노인에게서의 우울증은 흔하게 나타나지만, 우울증을 갖고 있는 노인라고 해서 모두 주요 우울 장애를 가지고 있지는 않을 것이다. ICH E7 지침에 따르면 노인 집단에서의 유효성과 안전성은 특별한 이유가 없다면, 전체 데이터베이스로부터 유추할 수 있다고 명시되어 있다.
최근에 노인환자를 대상으로 한 시험이 수행되고 있는데, 이는 시험 설계와 시험약물의 용량이 예측되고, 약물의 유효성이 이미 성인에게서 입증되었더라도 시험약물과 위약 간에 차이를 밝힐 수 없는 경우가 있기 때문이다.
게다가 약물의 약동학적 특성과 약물의 약력학에 대한 감수성이 성인과 노인에서 다르게 나타나기 때문에 성인용량의 확대적용이 어려울 것이다.
따라서 유효성 뿐만 아니라, 노인 환자에게 안전한 용량 (범위)을 정하는 것이 중요한 문제이다. 일반적으로 동 사안은 허가 전에 고려되어야 한다.
원칙적으로는 두 가지 접근방법이 가능하다. 한 가지는 전체 데이터를 분석하는 것이고, 다른 하나는 특수한 환자 집단에서 특정한 시험을 수행하는 것이다. 가장 적절한 설계는 위약대조, 용량 반응 시험일 것이다.
첫 번째 방법은 알려진 약리학적 계열의 약물에 대한 주요한 정보로 받아들여질 수 있으며 이것은 충분한 수의 노인 환자가 포함되어 전향적인 하위집단 분석이 가능한 경우이다. 하지만 노인 환자에서의 유효성과 최적 용량을 검토해야 하기 때문에 어려울 수 있다. 따라서 노인 환자를 대상으로 한 별도의 시험이 더 많은 정보를 줄 수 있을 것으로 판단되며 더 권장된다.
이 두 가지 상황에서, 약동학 시험은 용량 선정을 뒷받침 해줄 수 있다.
2.5 소아
최근 몇 년 동안 소아와 청소년에서 우울증의 효과적인 약물 치료에 대한 연구가 증가해왔지만, 임상적 경험은 여전히 제한되어 있다.
이 영역에서 약물의 임상시험을 통하여 소아와 청소년간의 차이를 구분할 수 있어야 하고 소아와 청소년 간에 증상의 발현과 자연적 경과가 다를 수 있기 때문에 두 연령 카테고리에 대한 특정한 시험이 요구된다. 평점척도는 연령 집단에 대해 특수해야 하고 타당성이 검증되어야 한다. 청소년에서만 단독으로 사용하는 약물의 개발이 고려될 수 있지만, 그 결과는 더 어린 소아에게 일반화될 수는 없을 것이다. 성인과 소아, 청소년 집단에 미치는 이상반응의 영향의 차이가 고려되어야 한다. 소아에 대한 지침(ICH E11)과
같은 맥락에서, 소아를 대상으로 하는 시험은 성인에 대한 허가를 받은 후에 수행할 수 있다.
또한 관련된 지침과 동일한 맥락에서, 인지, 학습, 발달, 성장 및 내분비 작용에 대한 영향을 확인해야 한다; 인지와 학습은 허가신청 전에 연령과 환자 집단에 대해 타당성이 검증된, 공인된 검사방법을 사용하여 연구되어야 한다. 청소년의 내분비 기능에 대한 직접적인 영향 역시 허가신청 전에 연구되어야 한다. 학습, 발달, 성장 및 성기능에 미치는 장기 효과는 시판 후에 연구될 수 있으나 소아에서 사용하고자 할 때 적절한 시험계획이 가능해야 한다.
3. 유효성 평가
시험결과는 임상적 적절성과 통계적 유의성의 관점에서 고찰되어야 한다.
통계적으로 유의한 효과가 나타나고 그 효과가 명확하고 사용된 분석방법에 민감하지 않은 것으로 나타날 때, 이 효과는 시험의 목적에 따라 임상적인 용어로 표현되어야 한다. 효과의 신뢰성은 유익/위험(benefit/risk) 평가시 기초가 된다는 것에 주목해야 하며, 이것을 고려해서 임상시험의 피험자 수를 결정해야 한다. (4.2 를 참고할 것). 여러 시험을 통하여 주요 우울 장애에서 시험결과를 신뢰할 수 없는 문제점을 개선할 수 있을 것이다.
3.1 단기간 시험
일반적으로 연구목적에 따라 타당한 평가방법을 선택해야 한다.
개선(improvement)은 증상학적인 점수의 연구 시작 시점과 치료 후 차이로 정의되어야 하며, 또한 반응자의 비율로도 표현되어야 한다. 일반적으로 주요 우울장애에서, 일반적으로 평점척도 점수의 50% 개선이 임상적으로 적절한 반응으로 받아들여진다. 반응자에 대한 다른 정의도 사용될 수 있다 (예:
경미한 우울증 환자에서의 완화). 그러나 이것은 시험 계획서에서 타당성이 검증되어야 한다.
증상의 관해(remission)는 남아있는 질병의 증후가 없거나 거의 없는 상태를 말한다; 타당성이 검증(validation)된 평점척도를 사용한 관해기준이 시험계획서에 정의되어야 하고, 타당성이 입증되어야 한다.
3.2 장기간 시험
일반적으로 무작위배정 중지시험에서, 유효성은 증상이 악화된(재발된) 피험자 수 및/또는 증상 악화 시점 등으로 표현된다. 이 두 가지 유효성 기준은 임상적으로 유의하며 평가되어야 하는 중요한 기준이다. 일차적으로 이 중 하나의 유효성 평가변수 선택과 임상시험과의 관련성은 시험에 선정된 환자의 종류와 시험의 목적에 좌우될 것이고 시험계획서에서 그 타당성을 입증해야 한다. 분석법은 탈락으로부터 발생하는 편향(bias)의 가능성과 그것을 다루는 통계방법을 신중하게 고려해야 한다.
악화 또는 재발(relapse)은 시험계획서에 정의되어야 하고 임상적으로 연관성이 있어야 한다. 주로 악화와 재발을 정의한 타당성이 검증된 평가도구 상의 점수기준을 만족시켜야 하며 1 회 또는 2 회 연속 등과 같이 사전에 결정된 악화지속기간에 대한 기준도 만족시켜야 한다.
또한 재현(recurrence) 예방의 경우에도, 재현의 정의가 시험계획서에 기술되어 있어야 한다. 보통 재현은 타당한 측정방법으로 점수를 매긴 임상적으로 관련성 있는 우울 증상의 재발율을 포함할 것이다.
3.3 유효성 평가 방법
유효성은 평점 척도에 의해 평가될 것이다. 평점척도의 선택은 시험의 질적 기준(신뢰성, 타당성)으로부터 타당함이 증명되어야 하고, 변화에 대한 민감도도 알아야 한다. 개선을 평가하기 위해서는 특수하게 개발된 평점척도가 필요하다.
증상 개선을 결정하는 일차 평가지표에는 주로 17 항목 Hamilton 우울증 평점척도(Hamilton Rating Scale of Depression, HAM-D), Montgomery Asberg 우울증 평점척도(Montgomery Asberg Depression Rating Scale)가 있다. 시험계획서에는 어떤 척도가 일차 평가지표로 사용되는 지를 명시해야 한다.
또한 전반적인 평가(예: 전반적인 임상적 평점척도의 2 종류 - 중증도, 개선도)는 이차 평가지표로 사용될 수 있다.
또한, 이들 지표의 국문 번역을 사용하는 경우 충분히 타당성이 검증(validation) 된 평점 척도를 사용하여야 하며, 평가자 간의 오차를 줄이기 위해 정기적으로 충분한 교육이 이루어져야 할 것이다.
4. 시험설계
4.1 선정기준
질환은 국제적으로 인정된 분류 체계에 따라 분류되어야 하며, 여기서 사용되는 진단분류는 DSM-IV 또는 ICD-10 을 사용한다. 의약품의 전체 개발 과정 동안 동일한 분류 체계가 사용되어야 한다. 평점척도만으로는 충분하지 않고, 이는 진단과 동등하지 않다.
예를 들어 우울증의 기간, 지표 삽화의 기간, 일정 기간 중 삽화 발생 횟수, 이전 치료의 결과 등 세부적인 병력과 함께 삽화의 중증도와 같은 서술적인 변수들도 기록 되어야 한다.
또한 적절한 측정에 기초한 절단점(cut-off score)이 선정 기준으로 사용될 수 있다.
적절한 용량을 결정하고 적응증을 규명하기 위해서는 시험집단을 균일하게 하는 것이 바람직하다.
초기에 수행된 몇가지 시험들은 입원한 환자를 대상으로 수행될 수 있지만, 자료의 대부분은 외래환자에서 수행될 것이다.
재현의 예방을 연구할 때, 증상의 지속적인 경감으로 더 이상 주요 우울장애의 기준을 만족하지 않는 환자들이 포함되어야 한다. 재발과 재현을
구별하기 위해서, 환자들은 안정되어야 하고, 우울 장애의 경우에 미리 정해진 기간동안 약물투여를 중단해야 한다. 양극성 장애 환자에서 재현의 예방을 위해서는, 관련된 지침을 따라야 한다.
4.2 시험 설계
원칙적으로, 약물의 효과를 평가하기 위해서는 평행의, 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 시험이 필요하다 (2.1 을 참조). 또한, 일반적으로 적절한 용량의 표준 치료제와 비교하는 것이 필요하다. 투여용량과 비교군에 대한 타당성이 입증되어야 한다.
일반적으로 위약 반응자들을 제외하기 위한 위약투여 약물 소실기간은 잘 사용되지 않는데, 이는 결과의 일반화를 약하게 할 수 있기 때문이다.
환자들이 이미 우울증치료제로 치료 받았다면, 약물 소실기간이 필요할 것이다. 위약 반응자를 제외하기 위한 모든 사유들이 논의되어야 한다.
피험자 수는 임상적(반응자), 생물통계학적 기준을 사용하여 타당성이 입증되어야 한다. 통계분석은 다양한 분석을 포함해야 하며 그 중에서도 ITT(intention-to-treat) 분석군과 PP(per protocol) 분석군을 포함하여야 한다.
탈락과 결측치 처리에 대해서는 시험계획서에서 미리 계획되어야 한다.
시험약의 효과가 과대 또는 과소평가될 가능성에 대하여 언급되어야 한다.
연구자들은 환자를 평가하는 방법에 대하여 숙련되어있어야 한다. 미리 각 연구자에 대한 평가자간 신뢰도 점수가 기록되어야 하고, 시험기간 동안
필요하다면, 유효성과 또는 안전성 평가를 위해 사용된 진단과 평점척도에 대하여 모두 기술되어야 한다.
이전 약물투여력 또는 병용약물은 상세하게 기술되어야 한다. 관련이 있는 약물은 체외로 배출되어야 한다. 적절한 경우, 구제약물이 제공되어야 한다.
치료시작부터 항불안제나 수면제의 투여를 피할 수 없다면, 층화방법을 적용할 수 있으며, 치료 효과에 대한 위 약물의 영향에 대하여 분석되어야 한다.
탈락과 탈락사유에 대해서도 상세하게 기술되어야 한다. 또한 탈락된 시점과 관련된 정보도 제시되어야 한다. 추가적으로, 스크리닝 되었지만 시험에는 포함되지 않은 피험자들에 대한 정보도 기록되어야 한다.
필요하다면, 표준화된 정신요법, 심리교육, 지원 또는 상담은 위약 효과를 강화시킬지라도 보조적인 치료법으로 제공될 수 있으나 미리 시험계획서에 정의되어있어야 한다. 이에 대하여 상세하게 기록되어야 하고, 치료효과에 대한 영향이 분석되어야 한다. 잠재적인 중심 효과는 신중하게 평가되어야 한다.
4.2.1 약력학 시험
다양한 시험이 수행될 수 있지만, 사람에서 우울증에 대한 특별한 모델은 없다. 인지, 반응시간 또는 수면구조에 대한 연구는 시험약물의 이상반응 양상과 관련한 정보를 줄 수 있다.
4.2.2 약물동태학 시험
일반적인 약물동태학적 연구가 수행되어야 한다. 특히 용량 반응 시험에서 각각의 혈중 농도가 연구될 수 있다.
4.2.3 약물상호작용 연구
일반적으로 약물상호작용 연구는 가능한 약동학적 및 약력학적 상호작용 연구에 따라 수행되어야 한다. 후자와 관련해서, 알코올과 다른 중추신경계 활성 약물과의 상호작용이 연구되어야 한다.
4.2.4 단기간 시험
대조군이 있는, 평행군 고정 용량 시험에서, 적어도 3 가지 이상의 용량을 시험하는 것은 최적의 용량 뿐만 아니라 임상적으로 유효한 최저 용량범위를 확립하기 위해서 필요하다. 일반적으로 활성 대조군과 함께 위약 대조군을 추가하는 것이 바람직하다.
위약 그리고/또는 활성 대조군과 비교하는 평행군 시험이 포함되어야 한다.
시험 감도의 문제를 내부적으로 확인할 수 있기 때문에 3 군(three-arm) 또는 다수 군(multi-arm) 시험이 선호된다. 시험의 목적은 위약 또는 활성 대조약에 대한 우월성을 입증하기 위해서 또는, 알려진 표준 우울증치료제와 비교하여 시험약물이 최소한 유사한 위험(risk)과 유익(benefit)이 있음을 입증하는 것이다.
일반적으로 시험기간은 최소 4 주 (4~8 주)이다 (2.1 을 참조)
4.2.5 장기간 시험
질병의 특성상, 약물의 효과가 삽화 기간동안 유지됨을 증명하기 위해서 장기간의 이중맹검 시험이 필요하다. 시험 설계와 기간은 2.2 을 참조한다.
새로운 삽화의 예방을 증명하는 시험은 주요한 관심사임에도 불구하고 허가를 위해서는 요구되지 않는다(2.2 를 참조).
장기간 치료시 시험약물의 최적 용량을 알아내기 위해서 한 가지 이상의 용량을 포함하는 것이 고려되어야 한다.
5. 안전성 평가
확인된 이상반응은 치료 기간, 용량 및/또는 혈중농도, 회복 시간, 연령 및 다른 연관된 변수와 관련해서 특성화 되어야 한다. 적절한 실험실적 검사와 심장학적인 기록 등을 통하여 임상적 관찰이 보완되어야 한다. 가능한 경우 특수한 평점척도 사용이 권장된다.
임상시험 과정에서 나타나는 모든 이상반응은 체중증가 등 약물 이상반응, 탈락, 치료 중 사망한 환자 등을 구분하여 분석한 결과와 함께 모두 기록되어야 한다. 자살의 가능성과 세로토닌 증후군 연관성에 대하여 특별한 주의를 기울여야 하고 자살사고에 대한 평가가 포함되어야 한다.
우발적인 약물 과다복용 또는 의도된 자가중독에서의 임상적 특징 및 치료적 수단과 관련된 가능한 모든 정보가 제시되어야 한다.
세로토닌, 도파민, 노르아드레날린 수용체와 같은 다양한 수용체 또는 항콜린작용, 항히스타민 작용에 따라 시험 약물 계열에서 가능성 있는 이상반응을 평가하기 위하여 특별한 노력이 필요하다.
5.1 반동/금단 증상/의존성
약물학적 처치가 중단되었을 때, 반동작용 및/또는 금단현상이 생길 수 있다.
시험은 이런 현상을 연구할 수 있도록 설계되어야 한다. 일부 단기간 시험과 장기간 시험에서 치료를 갑자기 중단시키고 피험자들은 적절한 기간을 거쳐야 한다. 반동작용 및/또는 금단증상을 발견하기 위해서 적절한 기간 동안 환자들에게 시험이 수행되어야 한다.
동물시험은 새로운 계열의 약물군에서 의존성의 가능성을 연구하거나, 의존성이 발생할 수 있는 징조가 있을 때 요구될 것이다.
동 시험의 결과에 따라 사람에 대한 추가시험이 필요할 것이다.
5.2 정신의학적 이상반응
시험약물의 분류와 다양한 수용체와의 상호작용에 따라, 인지, 반응시간, 운전 및/또는 진정의 정도에 대한 영향을 연구하는 것이 필요하다. 특정한 적응증은 항상 특정한 시험에 의해 뒷받침되어야 한다.
5.3 혈액학적 이상반응
호중구 감소증(neuropenia)의 발생에 대한 각별한 주의가 필요하다. 또한 무과립구증(agranulocytosis)과 재생불량빈혈(aplastic anemia)에 대해서도 주의가 필요하다.
5.4 심혈관계 이상반응
고혈압, 기립성 저혈압, 심장에 대한 영향 (예: QT-간격 등) 같은 심혈관계 이상반응에 대해서 연구되어야 한다.
5.5 성기능 장애
성기능 장애와 성욕에 대한 영향에 대하여 각별한 주의가 필요하다.
5.6 장기간 안전성
전체적인 임상적 경험은 일반적으로 집단 노출에 대한 지침(ICH E1A)과 일관되게 환자군을 대표할 수 있는 크고 대표적인 집단에 대한 자료를 포함하여야 한다.
부 록
1. 임상약리시험
1.1 목적
새로운 약물의 사람에 대한 내약성과 기술적으로 실행 가능한 경우, 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 알아보기 위하여 실시된다. 환자를 대상으로 약물이 질병에 약리학적 효과를 나타내는지 여부를 알아보기 위한 초기 시험은 후기 임상약리 시험에서 고찰될 것이다.
1.2 피험자
성인: 만 19 세 이상을 대상으로 한다. 일반적으로 임신가능성이 있는 여성, 소아, 심각한 질병이 있는 사람은 제외해야 한다. 건강한 사람 또는 입원 환자로 제한될 수 있다. 자원자는 서면으로 동의해야 하며, 기저시점의 신체검사, 임상 실험실 검사 및 다른 임상적 검사에서 정상이어야 한다.
일반적으로 병용하는 약물이 없어야 한다.
만약 정상인 자원자가 시험에 참여할 경우 나타난 반응들은 정신병 환자와 비교했을 때 특히 약물의 이상반응이나 많은 용량의 약물을 내약할 수 있는 능력의 측면에서 관련이 거의 없을 수 있다.
1.3 조건(setting)
주로 24 시간 단위로 면밀한 감시와 치료가 가능한 통제된 조건이어야 한다.
1.4 연구자
임상 약리학, 정신의학, 내과학에 경험이 있는 자로, 모든 시험에서 평가를 철저하고 성실하게 수행할 전문가를 선정한다.
1.5 시험 설계
시험약을 투여하기 전 모든 피험자들은 어떠한 대사적 또는 증상적 잔여 효과가 없음을 보증하기 위해 일정 기간동안 다른 약물을 투여 받지 말아야 한다. 예를 들어, 만약 이전에 투여받은 약물이 상대적으로 짧은 반감기를 가지고 있는 약물이라면, 약물이 소실되는데 필요한 기간은 단 며칠인 반면에, phenothiazine 과 같이 소실기간이 긴 약물의 경우는 그 기간이 더 길어야 한다.
1.5.1 단회투여 시험 (single-dose study)
새로운 약물을 사람에게 처음으로 투여하는 시험을 실시하고자 할 경우 적절한 시험 설계를 위하여 많은 사항이 고려되어야 하지만, 이 지침에서는 일반적인 원칙을 소개하였다. 첫 번째 피험자에게 투여하는 초기용량은 최소로 하며, 실험동물을 대상으로 한 독성시험에 근거하게 된다; 투여 전과 후를 모니터링 한다(따라서, 단회투여 시험으로 명명한다); 동일 피험자나 혹은 다른 피험자에게 더 높은 용량을 단회 투여하기 전에, 각 용량에서 안전한지 확인해야 한다; 동일한 피험자에게 동일 용량이나 또는 더 높은 용량을 반복하여 투여하기 전에 “약물소실”을 보장하기 위하여 충분한 시간 간격(가능한 경우 동물시험자료나 사람의 약동학 및 약물학적 자료로부터 결정됨)이 필요하다.
가능한 시험 설계의 한 예로 약 6 명의 피험자를 대상으로 한 공개시험을 들 수 있다. 첫번째 피험자에게 위에 기술한 대로 최소한의 용량을 단회 투여한다. 그 다음에 동일한 피험자는 최소 3 일의 투여간격으로 증가된 용량을 투여받는다. 두번째 피험자는 첫번째 피험자에게 투여되었던 최대용량을 투여 받는다. 그 다음 피험자는 이전 피험자에게 투여되었던 최대용량에서 시작한다. 모든 피험자에게 최대 내약성이 나타나는 용량까지 계속해서 증가된 용량을 투여한다. 증가된 용량을 투여하기 이전에, 뒤따르는 투여간격에서 임상적, 검사실적 모니터링과, 기준치에서 약동학적 변수의 모니터링을 수행한다.
1.5.2 반복투여 시험 (multiple-dose study)
위약 대조군과 함께 이중맹검 시험이 권장된다. 수적으로 균형을 맞추거나 맞추지 않은 비슷한 집단 설계가 사용될 수 있다 (예 : 약물군 20 명 vs.
위약군 20 명, 약물군 12 명 vs. 위약군 8 명, 약물군 30 명 vs. 위약군 10 명).
용량은 적절한 간격으로 증가시킨다 (일반적으로 단회투여 시험의 약동학적 파라미터에 기초를 둔다). 예방책으로서 1 일 또는 1 주 간격으로 투여하는 하위집단을 둘 수도 있다. 투여 후 발생하는 증상이나 이상반응으로 인하여 더 증량할 수 없다면, 최대내약용량으로 감량하고 그 용량에서 적어도 14 일 동안 지속해야 한다. 이 방법에 의하여, 기간이 더 걸리더라도 총 시험기간은 6 주 정도가 일반적이다. 모든 경우에서, 추가적이고 더욱 장기간의 안전성 자료가 도출될 수 있도록 투여기간은 추가시험 기간에 맞게 적절해야만 한다.
1.6 평가
안전성 및/또는 독성은 보통 반복적으로 수행하는 광범위한 신체검사, vital sign 평가 (혈압, 호흡, 맥박, 체온), 조혈기관계, 간, 신장, 심혈관계를 측정하기 위한 임상 실험실적 검사 등을 기저치(baseline)와 비교하여 평가한다. 적용할 수 있는 모든 구체적인 검사항목을 열거하는 것은 이 지침의 범위를 벗어난다. 검사의 종류, 범위 및 빈도수를 결정 하는 것은 부분적으로 약물의 종류, 가능한 비임상정보, 관련 정보 및 약물의 최종 사용 목적 등에 좌우될 것이다. 그러나 추적 자료는 보통 투여기간 동안 적어도 1 주 간격으로 얻어야 하며, 약물투여를 중단한 후에는 최소 1 주 간격으로 추적 자료를 얻어야 한다.
1.7 문서화
기본적으로 모든 시험과 관련하여 아래사항이 문서화되어야 한다.
a. 피험자의 신원, 인구학적 자료, 관련된 의학적 병력, 인구통계 b. 치료 전.후의 신체검사 결과
c. 약물투여와 용량 조절의 세부사항
d. 관찰되거나 보고된 모든 행동적, 감정적 영향
e. 관찰되거나 보고된 모든 이상반응, 발생일, 중증도 및 지속기간, 약물과의 인과관계에 대한 연구자의 판단, 사용된 측정법, 이러한 측정법의 결과
f. 사용된 특정 검사의 정상 범위를 포함한 모든 임상실험실 검사결과의 보고.
1.8 흡수와 대사
초기 안전성 시험이 완료되면 가능한 한 약물의 흡수와 반감기가 결정되어야 한다. 이런 자료는 안전성과 유효성을 평가하는데 관련이 있을 수 있다. 더욱 복잡한 대사 시험은 약물의 유용성이 더욱 확실해지는 치료적 탐색 임상시험까지 연기할 수 있다.
2. 치료적 탐색 임상시험
2.1 목적
치료적 탐색 임상시험의 전반적인 목적은 다음과 같다.
8.1.1 치료학적으로 약물에 반응하는 상태나 증상을 확인 8.1.2 적절한 임상 용량과 효과 지속기간의 평가
8.1.3 이상반응의 확인
2.2 피험자 선정
초기 치료적 탐색 임상시험은 의사의 감독 하에 입원환자나 외래환자로서 성인 남성(가임 여성이 아닌 여성도 가능)을 대상으로 수행할 수 있다.
임상약리시험의 개요에서 설명한 것처럼 피험자에게서 약물의 안전성에 대한 모니터링은 지속적으로 수행되어야 한다.
광범위한 임상적, 실험실적 평가에 의해 결정된 바에 따라, 초기 치료적 탐색 임상시험에서 평가되는 피험자들은 다른 약물을 함께 복용할 수 없고,
임상적인 관찰, 실험실적 검사, 또는 해석을 모호하게 하는 신체적 질환을 갖고 있지 않아야 한다.
초기 치료적 탐색 임상시험에서는 균일하지 않은 집단을 대상으로 하는 것이 시험약의 영향의 범위를 결정하는데 유용하다. 후기치료적 탐색 임상 시험에서는 나이, 성별, 체중, 치료조건 및 사회적 그룹 등을 고려해서 가능한 한 균일한 집단을 대상으로 한다.
2.2.1 선정기준
우울증치료제 임상시험의 피험자의 선정기준은 다음의 두가지 이유 때문에 신중하게 특수화된 기준을 사용하는 것이 바람직하다.
1. 대상집단의 균일성이 커질수록, 새로운 약물을 위약이나 활성 대조약물과 비교시 더욱 높은 신뢰성과, 타당성이 높은 결과를 얻을 가능성이 커진다.
2. 임상시험 결과를 실제 치료 효과로 일반화시키는데 있어서 피험자들이 임상적으로 연관된 집단을 대표한다는 것을 확신하기 위해서는 대상 피험자군의 특성에 대한 적절한 설명이 필요하다.
우울증치료제의 평가에서, “우울증”이란 용어의 다양한 의미와 관련된 의미론적 혼란으로 인하여 주요 문제가 야기될 수 있다. 우울증의 의미는 생리학, 심리학, 정신의학을 포함한 다양한 과학적 영역에서 다르게 사용되고 있다. 임상정신의학에서는, 증상 (symptom)으로서의 우울증(우울증상)과, 증후 (syndrome)로서의 우울증(우울증후군), 이 두 가지가 약물연구에 가장
적절하게 사용되고 있다. 우울증상은 다른 정신적, 행동적, 정신생리학적인 다양한 징후와 관련하여 나타나며, 아직 완전히 이해되지 않았고, 복잡하다.
시험의 목적을 명확하게 하지 못하면, 시험 설계와 시험의 수행에 있어서, 자료의 해석시 불필요한 문제로 인하여 어려움을 겪게 될 것이다.
2.2.2 약물치료의 목표가 ‘우울증상’인 경우
우울증상은 넓은 범위의 다양한 임상적 상황에서 발생한다. 우울증치료제는 이런 상태의 치료에 유용할 것이다. 그러나 아직 연구와 임상적 경험에서 의해서 우울증상에 대해 약물치료가 일반적인 치료방법이 될 수 있다는 것은 명확히 입증되지 않았다.
다음과 같은 사항을 고려하는 것이 권장된다.
1. 우울증상은 출산, 관상동맥질환, 심혈관계, 근골격계, 소화기계의 만성적인 질환에 따르는 우울증상 등 여러 일과성 상태에서 발생한다.
우울증에 대한 약물의 효과를 평가하고자 하는 의뢰자와 연구자는 피험자 집단을 특성화하고, 일차적 의학적 진단에 대한 기준을 자세히 기술하여야 한다.
2. 시험에 포함되기 위해 나타나야 하는 증상이 시험계획서에 명시되어야 한다. 아래와 같은 두가지 대안적인 시험과정이 널리 사용되고 있다.
a. 대상 피험자군에서 목표 증상의 발현 빈도와 증상의 중중도 측정, 시험에 들어가기 전 지속기간에 대한 언급과 함께 증상의 열거(예 :, 우울, 울음, 초초, 불면 등)
b. 확립된 평점척도를 사용하는 경우, 피험자들이 선정 또는 제외기준에서 치료 전 기저치가 설정되어야 한다.
3. 우울증치료제가 다른 정신과적 증상에 수반되는 우울증상에 사용되는 경우에는, 이러한 적응증이 시험계획서에 명시되어있어야 하며, 진단 기준도 확인되어야 한다. 실제로, 아래의 세 종류의 집단은 우울증치료제 임상시험에 포함되어왔다.
a. 알콜중독자. 최근에 진전, 섬망, 떨림, 경련과 같은 급성금단증상을 경험한 환자들은 제외시켜야 한다.
b. 정신분열증 또는 정신분열정동 상태. 이에 대한 진단 기준은 명시되어야 한다.
c. 우울증이 흔하게 수반되는 중추신경계 질환 환자가 포함된 노인 환자.
2.2.3 우울장애와 약물 평가
우울증치료제는 대부분 다양한 우울장애(주요우울장애, 기분부전장애 등)에서 평가된다. 우울장애의 진단은 일반적으로 DSM-IV 또는 ICD-10 의 기준을 따르며 치료적 탐색 및 치료적 확증 임상시험의 경우 스크리닝(screening) 기간에 SCID(Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR) 또는 MINI(Mini International Neuropsychiatric Interview)를 사용하여 진단을 확인하는 동시에
우울장애를 가진 환자들은 보통 아래에 열거된 우울한 기분과 추가적으로 관련 증상이 유의하게 나타난다.
1. 우울한 기분은 다음과 같은 특징적인 감정이 있다: 슬픔, 침체, 우울함, 비관적, 의기소침함, 절망, 암울함
2. 무쾌감증 - 기쁨을 느끼지 못함
3. 식욕감소/식욕증가 또는 체중 감소/체중 증가 4. 수면장애 (불면증 또는 과다수면)
5. 무기력 ; 피로 ; 졸음증(기면) 6. 초조
7. 지연 8. 성욕감퇴
9. 작업흥미도와 일상 활동성 저하 10. 자책을 하며, 죄책감을 느낌
11. 사고(思考) 지연, 혼돈된 사고와 같은 사고 또는 집중도 저하 12. 죽음에 대한 생각과 자살기도
13. 무력감과 절망을 느낌 14. 불안 또는 긴장
15. 신체적 불편호소
이런 증상은 우연보다 더 많이 함께 발생하기 때문에, 요인 분석과 상호관계를 분석하는 통계방법은 증상 분류를 확인하는데 유용하다. 우울 증후군은 보통 다양하고 복잡한 양상과 형태를 포함한다. 피험자에게 우울증후군이 단 하나만은 아니라는 것은 중요하다. 다양한 우울 증후군을
확인해서 구별해야 하는 기본사항에 대하여 협의된 것은 없다. 대부분의 연구자들은 일반적으로 정동장애 내에서 이질성의 개념을 받아들이고, 다양한 다원적 혹은 이원적인 진단상의 구별법을 사용한다. 가장 흔하게 사용되는 다원적인 구별법은 공식적으로 미국정신과협회-세계보건기구 (APA- WHO) 명명법에 포함되어 있으며 여기에는 조울병, 갱년기 상태, 정신신경증적 우울증과 같은 다양한 정동 상태를 명시하고 있다. 이원적인 구별법은 Robin 과 Guze 에 의해 개발된 제 1-2 차 구별법과 Perris, Leohard, Winokur 에 의해 개발된 단극-양극 구별법, 그리고 최근에 Kiloh, Mendels, Klein 외의 연구자들에 의해 수정된 내인성-신경증 구별법이 있다.
오래된 구별방법으로 지연-초초 유형학과 정신병-신경증 형태가 약물 평가에 사용되어왔다.
추가적으로, 다양한 군에 피험자를 배정하기 위해 컴퓨터 프로그램을 사용하는 통계로부터 기인된 유형학이 있다. ‘Overall-Hollister 유형학’은 우울증치료제 임상시험에서 사용되어왔다.
다음과 같은 사항이 제안된다.
1. 연구자는 사용된 분류법을 명시하고, 설계된 군에 피험자를 배정하기 위한 기준을 구체화해야 한다.
2. 의약품 임상시험에서 효과적인 것으로 알려졌던 배정과 추출 방법 중에 미국 정신건강국(NIMH)의 협력시험을 위해 Raskin 이 개발한 것, 버지니아주(VA) 시험을 위해 Overall 과 Hollister 가 개발한 것,
영국의학연구협회 (UK-MRC)가 개발한 것, 그리고 내인성-활동성 형태를 위해 Kiloh 과 Roth 가 개발한 것 등이 있다.
3. 연구자들은 이미 의약품 임상시험에 사용되고 있는 기준을 사용하는 것이 권장된다. Raskin, Beck, Wittenborn, MMPI, Hamilton, Zung 과 같은 많은 평가척도에 대해, 외래 환자와 입원환자 같이 대상집단에서 예상되는 점수의 범위, 그리고 중증도 등급에 대한 정보가 있다.
4. 피험자의 질병의 중증도는 전반적인 평가척도를 사용하여 기술되어야 한다.
5. 피험자의 상태가 기술되어야 한다. 즉, 외래환자, 일시, 또는 입원환자 여부 및 피험자가 증례연구대상인지, 집단연구대상인지, 신규환자인지 과거 치료력이 있는 환자인지를 기술해야 한다.
6. 피험자의 다양한 사회인구학적 임상적 특성을 보고하는 것이
바람직하다. 이 특성은 나이, 성별, 인종 또는 민족적 배경, 사회 계층, 이전의 입원력, 이전에 조증이나 정신분열병으로 진단받았었는지 여부, 그리고 과거에 받았던 주요 치료력 (즉, 전기경련요법, 페노치아진계 등) 등을 포함한다.
7. 제외기준은 정신분열병과 정동장애 간의 경계선에 있는 환자들을 위해 특별하게 확인하는 것이 권장된다.
8. 시험 설계시 문제점과 불안증과 우울증을 가진 환자를 선정할 때의 문제점은 이 지침 내에서 논의 될 것이다.
2.2.4 피험자 수
초기 치료적 탐색 임상시험에서, 실제 피험자 수는 연구하고자 하는 대상과, 예상되거나 실제로 관찰된 시험군과 대조군간 차이의 크기에 좌우되기 때문에, 목표 피험자 수는 다양할 수 있다. 시험군과 대조군간에 차이를
나타내는 것으로 보이는 타당한 경향성을 확증하기 위해서는 피험자 수가 충분해야 한다.
2.3 조건
초기 치료적 탐색 임상 시험은 가능하면 입원조건에서 실시되어야 한다.
예를 들어 외래나, 주간 병원 등 다른 환경에서 시험하는 것이 필요하다면, 이 부분에 대하여 설명되어야 하고, 타당성을 입증해야 한다.
2.4 연구자
연구자는 정신과 약물 평가와 임상시험 수행에 대한 경험이 있어야 한다;
연구자는 약물치료가 필요할 지도 모르는 적절한 환자군을 쉽게 접할 수 있어야 한다.
2.5 설계
피험자는 관심 집단 내에서 편향되지 않은 표본집단이 될 수 있도록 선정되어야 하고, 무작위배정되어야 한다. 평가대상 질병의 약물투여 전 중증도를 기록해야 하고, 이는 시험 설계의 한 부분으로 포함되어야 한다.
2.5.1 약물-소실 기간
각 시험이 안전하고 실행 가능할 때, 각 시험 피험자는 시험약물을 투여받기 전에 일정기간의 약물소실기를 가져야 한다. 이 기간은 이전 치료약물의 종류와 투약 기간에 좌우된다.
이 과정을 수행하는 이유는 두 가지가 있다. 첫째로 빠르게 회복된 피험자와 위약 반응자가 발견되어 시험에서 배제될 수 있다. 따라서 시험 약물 효과 가능성의 입증을 최대화할 수 있다. 둘째로, “약물소실기간” 동안에 의존성이나, 금단증상이 있을 가능성이 있는 약물을 복용한 피험자에게는 이런 증상이 명확히 발현될 것이다.
만일 약물 소실기간 후 피험자의 증상이 선정기준보다 낮아졌다면, 그 피험자는 시험에서 탈락되어야 한다.
2.5.2 비대조 시험
초기 치료적 탐색 임상시험에서는 몇몇 공개시험 또는 비대조시험을 통해 새로운 약물의 모든 가능성 있는 작용을 탐구하고, 이중맹검 시험에서 투여할 약물의 적절한 용량범위 결정을 위한 충분한 유연성을 연구자에게 허용하는 것이 바람직하다. 다만, 이런 초기 공개시험에서 얻는 정보를 통해서 가설만을 세울 수 있고 그 다음에 반드시 대조 시험을 수행하여 가설을 검증해야 함을 명심해야 한다. 공개시험은 적은 피험자수로 수행하는 것이 가능하나, 결과의 해석을 돕기 위해, 타당성이 검증된 임상 측정결과와 피험자 선정 시 연구자간에 일치시키는 것이 바람직하다.
2.5.3 대조 시험
공개시험에서 세운 가설은 대조 이중맹검 시험에 의해서만 확증되거나 그 가설을 반박할 수 있다. 적어도 몇몇 치료적 탐색 임상시험을 통해서 연구되는 새로운 약물은 그것의 유효성을 확립하기 위해서 상응하는 위약 대조군과 비교할 수 있다. 다른 시험은 활성 대조군을 제 3 군으로 함께 포함시킬 수 있다.
평행 집단 설계, 교차 설계, 집중 설계 또는 다른 설계가 사용될 수 있다.
가능하다면, 이 시험과 다른 양상의 시험을 계획시 생물 통계학자와의 광범위한 협의가 포함되어야 한다. 한 가지 시험을 선택하기 이전에, 각각의 가능한 설계의 이점, 단점의 입증을 위한 기준 등을 충분히 인식하고 있어야 한다. 두 개의 활성 약물간의 비교는 양성약물과 위약 간의 비교 때 보다 보통 훨씬 더 큰 피험자수가 요구된다.
약물의 포장과 코드(code)는 치료 집단에 기초하기보다는, 환자 개개인에 근거하여 수행되어야 한다. 다른 정신활성이 있는 약물은 투여를 피해야 한다. 만약 다른 약물이 사용된다면, 이를 신중하게 기록하도록 한다.
2.6 용량
2.6.1 공개 또는 비대조 시험
이전의 모든 자료(약동학적 자료를 포함)를 기초로 한 초기용량의 선정 후에, 공개시험에서 용량은 만족할만한 치료 반응이 관찰될 때까지 증가시킨다.
만약에 이상반응이 문제가 되면, 더 증량하는 것은 불가능하며 용량을 감소시키거나 중단한다.
2.6.2 이중맹검, 대조 시험
용량은 고정될 수 있다; 그러나 각 개인마다 대사와 내약성에 따른 유연성 있는 용량조절이 필요할 수 있다.
초기 임상시험에서 결정된 대로 명시된 용량범위는 지정된 임상기준에 따라 개별적으로 조절되는 범위 내에서 사용될 수 있다.
투여방법, 범위, 투여계획, 용량조절 기준에 대해서 각 시험계획서에 명시되어야 한다.
2.7 시험기간
치료적 탐색 임상시험에서 각각의 임상시험 기간은 수일에서 수주로 다양할 수 있는데 이는 시험의 목적과 약물의 특성에 따라 다르다. 우울증치료제의 치료 효과는 보통 거의 4 주 이상의 시험을 통해 확립될 수 있다. 그러나 임상약리시험에서 얻은 것 이상의 안전성을 평가하기 위해서는, 이전의 자료가 만족할만한 증거를 제시한다면, 적어도 여러 치료적 탐색 임상시험 중 한 가지는 적절한 검사실 모니터링과 함께 최소 6 주 이상 지속하는 것이 바람직하다.
2.8 평가
신체검사와 임상 실험실 검사는 기본적으로 임상 약리시험과 같지만, 임상 약리시험에서 나타난 결과에 따라 수정될 수 있다. 적절하고 타당성이 검증된 평점척도를 증상발현을 기록하는데 사용해야 하며 발현된 증상은 이상반응을 대표할 수 있거나 약물의 가능한 새로운 적응증을 암시할 수 있는 것이다. 평점척도의 신뢰성을 위해 한 명 이상의 평가자를 요구할 수 있다.
기저치의 관찰은 시험에 들어가기 직전에 모든 피험자에게서 수행되어야 한다. 그런 다음에 추가적 측정의 빈도수는 수일에서 수주로 다양할 수 있다.
보고 되거나 관찰된 모든 이상반응은 기록되어야 한다. 이상반응이 나타나는 시점에서의 약물의 용량을 포함하여, 이상반응 지속기간, 중증도, 약물과의 인과관계에 대한 판단, 이상반응 처치 방법, 처치 결과 등이 포함되어야 한다.
만약 시험을 계속할 수 없을 만큼 이상반응이 심각하다면 이것도 기술되어야 한다.
2.8.1 증상변화를 평가하기 위한 도구
우울증치료제로 인한 증상변화 평가에 사용되는 평점척도는 다양하다. 그 도구 자체만으로 충분하다고 생각되는 것은 없고, 모든 평가도구가 요구되는 것도 아니다. 시험 단계와 환자들의 종류에 따라 여러 도구의 조합으로 사용될 수 있다. 평가도구의 예로는 아래와 같은 것이 있다:
1. 전반적인 측정법. 미국정신건강국과 버지니아주의 임상시험은 5-7 점의 평가척도를 사용하고 있다. Menninger 건강 질병 척도 또한 사용될 수 있다. 개선의 분류 (현저함-중등-조금-없음-악화)가 널리 사용된다.
2. 임상면접 척도. Hamilton, Levi, Overall, Spitzer, Wittenborn 등에 의해 개발된 평가방법은 약물효과에 대한 신뢰성과 타당성, 민감성이 증명되었다. 최근에는 17 항목 Hamilton 우울증 평점척도(Hamilton Rating Scale of Depression, HAM-D), Montgomery Asberg 우울증 평점척도(Montgomery Asberg Depression Rating Scale, MADRS)가 주로 사용된다. 이러한 평가척도의 경우 평가자간의 일관성을 확보하기 위하여 임상시험 전에 이에 대한 교육 및 자격부여(qualification)가 요구된다.
3. 자가 보고 기술. 이것은 외래환자에서 널리 사용되었다. 그 중 Zung, Beck, MMPI, 증상체크목록 (Symptom Check List), CMS (Clyde Mood Scale), 형용사 척도법 (Adjective Check List)이 자주 사용된다.
4. 입원환자와 외래환자를 간호사나 다른 직원들이 직접 관찰하는 방법이 사용된다. 대부분 Lorr, Burdock, NOSIE, Grosser-Wechsler 의 척도가 사용된다.
5. 사회 적응. 사회 적응의 평가는 환자들이 병원에서 사회로 복귀할 때, 약물 유지 임상시험에서 적합하다. 이 시험에서, 약물 치료는 병의 예방 또는 유지치료에서 재발a과 재현b의 예방으로 약물의 유효성을 증명한다.
6. 투사법과 지능 테스트와 같은 정신의학적 기술은 유효성의
측정법으로는 널리 사용되지 않는다. 이것은 관련된 자료로 사용하고, 더 발전된 연구가 이 방법의 타당성을 증명할 수 있을 것이다.
7. Gottschalk 와 그에 관련되어 개발된 언어 표본 기술과 내용 분석은 약물 반응에 민감하다고 증명되었다.
8. EEG, 맥박, 혈압, EMG, 그리고 혈류량 등을 포함하는 정신생리학적 측정법은 그 자체만으로는 유효성의 증거를 제시할 수 없지만, 변화의 지표와 관련하여 사용할 수 있다. 그러나, 맥박과 혈압과 체중은 유효성의 평가기준이 될 수 없지만, 임상적 지표로 가치가 있으며 시험을 위해 제안될 수 있다. 수치적인 EEG 분석 같은 정신생리학적 방법은 연구과정 중에 가치 있는 자료를 제공할 수 있다.
연구자에 의해 개발된 평점척도를 포함한 다른 기술들은 그들의 신뢰성과 타당성에 대해 제시하는 증거로 사용될 수 있다.
이러한 노력은 평가도구의 사용 뿐만 아니라 진단과 설명적인 용어의 사용에 대한 의견일치 확립 후 만들어져야 한다. 이것은 연구자 회의나 각 연구자들의 모니터링에 의한 깊이 있는 토론에 의해 수행될 수 있다.
2.8.2 자료해석
임상적인 고찰에 추가하여, 이 어려운 영역에서 시험의 해석은 종종 미리 결정할 수 없는 광범위한 통계적 분석을 포함한다. 그것에 따르는 긍정적이거나 부정적인 결론을 최종적으로 내리기 전에, 단지 각각의 시험의 해석보다는 비임상시험 자료 등을 포함한 약물과 관련된 사용가능한 모든 자료를 고려하는 것이 중요하다.
가능하다면 단위시험(unit study)으로 유효성을 증명하는 것이 바람직하다.
그러나 특별히 두개의 활성 약물을 포함할 때, 유효성에 대한 강력한 통계적 자료를 얻기 위한 단위 시험에서는 충분한 환자를 얻는 것이 어렵다. 이것은 환자의 종류나 조건에서 단순히 환자의 부족이나, 그렇지 않으면 특히 강한 위약 효과에서 생길 수 있을 것이다. 어떤 환경에서는 유효성에 대한 설득력 있는 통계적 자료를 제공하는 몇몇의 시험으로부터 자료를 모으는 것이 필요할 것이다. 이 결정은 연구 계획단계에서 만들어야 한다. 다른 연구자들로부터 자료를 모으는 것은 분명히 가치가 있지만, 특별히 고려되어야 할 문제가 있다.
3. 치료적 확증 임상시험
치료적 탐색 임상시험의 중반이나 후반까지는 환자의 종류와 약물에 반응할 수 있는 그들의 임상적 상태에 대한 충분한 자료를 통해 가설을 세우는 것이 가능해야 한다. 이 가설을 시험하기 위해서, 대조시험이 필요하며 이것이 치료적 확증 임상시험의 주요 목적이다.
3.1 특수한 목적
3.1.1 치료적 시험
균질하지 않은 피험자군에서 약물의 기본적인 항우울효과를 확증하고 약물이 특별히 유효한 환자군과 증상에 대한 구체적인 정보를 제공하기 위해서 비교 대조시험의 연장시험이 사용된다. 위약 대조시험은 임상에서 유효성이 확립된 표준치료제와 비교하는 것만큼 필요하다.
3.1.2 장기간의 안전성 시험
새로운 우울증치료제를 3-6 개월 이상 매일 투여할 경우 안전성을 확립하기 위해서는 특히 이상반응의 성질, 발생빈도, 조절 등에 대해 평가하는 장기간 안전성 시험을 수행할 수 있다.
3.2 피험자 선정
치료적 탐색 임상시험의 경우와 유사한 고려가 필요하다. 치료적 확증 임상시험에서는 일반적으로 원발성 주요우울증후군으로 진단된 환자가 선정된다. 원발성 우울장애가 아닌 정신분열병이나 불안 또는 다른 질병상태와 관련된 우울증은 별도의 시험에서 연구될 수 있다.
연령, 성별, 진단 분류, 사회 계층, 치료 배경, 과거 치료력 등이 다른 다양한 집단이 연구될 수 있다. 각 시험 내에서 (충분한 크기의 시험인 경우, 하위 그룹), 피험자들은 위에 언급된 변수와 관련하여 가능한 균일하게 선정되어야 한다. 모든 경우에서 피험자 특성에 대하여 완전하게 보고하는 것이 결과를 적절하게 해석하기 위해 필요하다.
탈락된 피험자에 대하여도 언급되어야 한다. 위약 반응자가 탈락되면 시험결과가 긍정적으로 나타나게 될 수 있다. 특정 피험자군에서 위약 반응성이 나타날 경우 최소한 연구자에게 알려야 한다.
만약 비임상시험에서 생식과 최기형성에 대한 동물시험결과가 만족스러울 경우 가임 여성의 참여도 고려할 수 있다.
3.2.1 피험자 수
피험자 수는 생물통계학적 기준에 의해 타당성이 입증되어야 한다.
통계분석시에는 진행 도중 누락된 사람을 포함한 분석(Intent to treat analysis) 뿐만 아니라 계획서대로의 분석(per protocol analysis)도 포함해야 한다. 임상시험통계지침 및 ICH 가이드라인(E9)을 참고하여 설정한다.
3.3 조건
입원진료, 외래진료 등 조건이 기술되어야 한다.
3.4 연구자
