3.6 Properties of Stereoisomers
Enantiomer (거울상이성질체)는 구조는 똑같으며 공간에서 치환기의 위치가 대칭 으로 존재하므로 고유 광회전도 ([α]D)를 제외하고는 모든 물리적 및 화학적 성질이 똑같다. 따라서 거울상이성질체는 산-염기 반응 등에 대한 화학 반응성이 똑같 으며, 물리적 성질도 똑같으므로 증류, 재결정, 크로마토그래피 등의 일반적인 분리 방법으로 분리되지 않는다.
Diastereomer (부분입체이성질체)는 공간에서 치환기의 위치가 다르게 존재하므로 서로 다른 화합물이며, 물리적 및 화학적 성질도 서로 다르게 된다. 따라서 부분입 체이성질체는 화학 반응성이 서로 다르며, 물리적 성질이 다르므로 증류, 재결정, 크로마토그래피 등의 일반적인 분리 방법으로 분리될 수 있다.
Table 3.1 : Tartaric acid 입체이성질체의 물리적 성질
3.7 Optical activity (광학 활성) - Chirality (카이랄성) 측정
Enantiomer (거울상이성질체)는 구조는 같으면서 공간에서 치환기의 위치가 대칭 으로 존재하므로 편광면을 회전시키는 방향이 서로 반대로 나타난다. 이러한 이유 때문에 거울상이성질체는 광학 활성 (optically active)을 갖는다고 말한다.
A. Plane-polarized light (평면 편광)
일반적인 빛은 무한 방향으로 직진하지만, 빛을 방해석과 같은 광물질이나 폴라로 이드 필름에 통과시키면 특정한 한 방향으로만 직진하게 된다. 이처럼 한쪽 방향 으로만 직진하는 빛을 평면 편광 (plane-polarized light, 편광)이라고 한다.
B. Polarimeter (편광계)
편광계 (polarimeter)는 단일 파장 광원, 편광 필터 (filter), 시료관, 분석 필터로 구성되어 있다. 광원은 주로 sodium D 선 (λ = 598 nm)으로서 노란색을 나타내는 빛이며, 편광 필터는 한 방향으로만 직진하는 빛을 유도해내고, 시료관에는 측정 하려는 시료를 용매에 녹인 용액이 들어 있고, 분석 필터를 오른쪽 혹은 왼쪽으로 회전시켜 시료를 통과한 빛을 최대로 없어지게 한다.
분석 필터를 회전시키는 각도를 관찰 회전도 (observed rotation)이라 하고, 분석 필터를 오른쪽 (시계 방향)으로 회전시켜서 통과된 빛이 없어지면 그 화합물은 우회전성[dextrorotatory, d, (+)]이며, 왼쪽(반시계 방향)으로 회전시켜서 통과된 빛이 없어지면 그 화합물은 좌회전성 [levorotatory, l, (-)]이라고 한다.
화합물의 관찰 회전도의 크기는 농도, 시료관의 길이, 온도, 용매에 따라 달라지며, 고유 광회전도(specific rotation, [α])는 농도가 1 g/mL인 시료가 1 dm (10 cm)의 시료관에 들어 있을 때의 평면 편광을 회전시켜 얻은 관찰 회전도를 나타낸 것이 다.
Polarimeter를 이용하여 specific rotation의 계산 : Fig. 3.7
편광 필터
평면 편광
시료관 (cell)
Observed rotation (α) (관찰 회전도)
Specific rotation = [α]D =
Cell 길이 (dm) x 농도 (g/mL) Observed rotation (고유 광회전도)
빛이 시계 방향으로 회전하면 시료는 (+) 혹은 dextrorotatory (d) 빛이 반시계 방향으로 회전하면 시료는 (-) 혹은 levorotatory (l) (+) = d, (-) = l 이며 실험적으로 결정됨, R 혹은 S와는 무관함.
Racemic mixture : + 혹은 dl
chiral compound ⇄ optically active ⇄ [α]D≠ 0o achiral compound ⇄ optically inactive ⇄ [α]D= 0o
거울상이성질체 중 하나가 우회전성 (d)이면 다른 하나는 반드시 좌회전성 (l)이다.
각각의 고유 광회전도의 절대값은 같으나 부호는 반대이다. 절대 배열 R, S 구조와 (+), (-) 회전과는 전혀 무관하다.
C CH3 H
H3CH2C
C OH
H3C H
CH2CH3 (S)-2-Butanol (R)-2-Butanol [α]D = + 13.52o [α]D = - 13.52o
HO
예제 3.9 : Testosterone 400 mg을 10 mL ethanol에 녹인 용액의 관찰 회전도가 +4.36o이었을 때 이 화합물의 고유 광회전도 계산
C. Racemic mixture (라세미 혼합물)
두개의 거울상이성질체를 1 : 1로 섞은 혼합물을 라세미 혼합물 (racemic mixture, racemate)라고 한다. 라세미 혼합물은 우회전성 분자와 좌회전성 분자기 정확하게 1 : 1로 섞여 있기 때문에 광학 회전도가 상쇄되어 고유 광회전도는 0o이다.
또한 meso 화합물도 분자 내의 각 카이랄 중심은 광학 활성을 가질 수 있지만, 대칭성으로 인하여 라세미 혼합물처럼 광학 회전도가 상쇄되므로 고유 광회전도는 0o이다.
고유 광회전도가 0o인 meso 화합물 :
HO OH
S R
cis-Cyclopentanediol
HO
H H
HO
(2R,3S)-2,3-Butanediol
COOH
COOH
H OH
H OH
R S
(2R,3S)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid (Meso Tartaric acid)
D. Optical purity (광학적 순도) - Enantiomeric excess (거울상 초과량) 화학반응을 수행하여 얻은 생성물 중 거울상이성질체가 서로 다른 비율로 생성되는 경우에, 한 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 비하여 얼마나 더 많이 얻어 졌는가를 표시하는 방법이 필요하다. 이러한 방법은 광학적 순도(optical purity) 백분율이나 거울상 초과량 (enantiomeric excess, ee)으로 표시할 수 있다.
광학적 순도 백분율 = [α]시료
[α]순수 거울상이성질체 X 100
거울상 초과량 (ee) = %R - %S or %S - %R
예를 들어, 어떤 혼합물이 R 거울상이성질체 75%와 S 거울상이성질체 25%로 구성 되었다면, R 거울상이성질체의 거울상초과량은 75% - 25% = 50%이다. 광학적 순도 는 거울상이성질체 혼합물의 고유 광회전도를 순수 거울상이성질체의 고유 광회전 도로 나누어준 백분율이므로 거울상초과량과 값은 같으며, 실험적으로 결정된다.
예제 3.10 : 광학적으로 순수한 (S)-(-)-mandelic acid의 고유 광회전도 = -158o, 시료의 고유 광회전도 = -134o일 때
(a) (S)-(-)-Mandelic acid의 거울상 초과량 (ee)
(b) 시료에 들어있는 (S)-(-)-mandelic acid와 (R)-(+)-mandelic acid의 백분율
문제 3.10 : 다음 배열의 Naproxen의 거울상이성질체가 97%의 거울상 초과량으로 합성되었을 때 R과 S의 거울상이성질체 백분율
H3CO
COOH H CH3
Naproxen
3.8 생물계에서 chirality (카이랄성, 손대칭성) 의 중요성
Chrial 분자들은 생물계에 폭넓게 분포하고 있으며, 대부분의 카이랄 유기 분자들은 카이랄 중심을 많이 가지므로 많은 숫자의 입체이성질체를 가질 수 있다. 그러나 자연계에서 거의 모든 경우 한 종류의 입체이성질체만 발견되는데, 이러한 현상은 자연계에서 물질은 효소(enzyme)에 의한 촉매반응으로 합성되는데, 효소 자체가 카이랄성(chirality)을 띠고 있기 때문이다.
예를 들어, 단백질의 가수분해 반응을 촉매하며, 동물의 소장에 들어있고, 아미노산 의 긴 사슬로 구성된 chymotrypsin(키모트립신)은 268개의 카이랄 중심을 가지고 있어 가능한 입체이성질체의 숫자는 최대 2268개로 엄청나게 많다. 다행히도 각각의 카이랄 아미노산은 한 종류의 입체이성질체로만 존재하기 때문에 chymotrypsin도 가능한 여러 입체이성질체 중 한 가지 형태만 만들어진다.
효소는 카이랄성을 가지므로 어떤 특정한 화합물에만 반응한다. 이러한 효소의 특이성은 효소 표면에 있는 결합 자리에 특정한 반응물만을 자리잡게 함으로서 시작되며, 결합 자리에 묶는 힘은 수소 결합, 정전기적 인력, 분산력 등이 있다.
Fig. 3.8 : (R)-(+)-Glyceraldehyde와 세 개의 결합 자리에서 작용하는 효소 표면 의 모형도
사람에게 사용되는 일상적인 의약품들도 카이랄성인 화합물이 많으며, 거울상이성 질체 중 하나만 특정한 약리 작용 혹은 향료 등의 특성을 나타낸다.
N
H COOH O
HS
H CH3
S S
Captopril (고혈압과 심혈관 치료제)
COOH H CH3
S
(S)-Ibuprofen (진통제)
O
H
R
Spearmint
O
H
Caraway
S
(-)-Carvone (+)-Carvone
3.9 Separation of Enantiomers - Resolution (분할)
A. Diastereomeric salt (부분입체이성질체 염)을 이용한 분할 (resolution) 라세미 혼합물을 각각의 거울상이성질체로 분리하는 방법을 resolution (분할)이라 한다. 라세미 혼합물을 분할하기 위해서는 화학반응을 통하여 부분입체이성질체로 변환하는 것이다. 부분입체이성질체는 서로 물리적 성질이 다르기 때문에 증류, 분별 재결정, 크로마토그래피 등으로 분리가 가능하다. 이렇게 부분이체이성질체는 녹는점이나 고유 광회전도가 서로 다르며, 분할된 거울상이성질체는 서로 녹는점은 같고 고유 광회전도는 크기는 같으나 방향은 서로 반대이다.
Cinchonine을 이용한 racemic mandelic acid의 분할 :
N HOH N
Cinchonine OH
O Racemic mixture of OH
madelic acid mp 118-119 oC [α]D = 0o
+ mp 258-260 oC
[α]D = + 228o
O O H OH
O O HO H
N HOH N
H
N HOH N
H
crystal solution
fractional recrystallization
R+
R R
S
S
*
R
(S,R)-Diastereomer (R,R)-Diastereomer
aq HCl aq HCl
OH O H OH
S OH
O HO H
R
N HOH N
H
R
Cl +
water soluble mp 176-177 oC
[α]D = +154o
mp 165 oC [α]D = +92o
N HOH N
H
R
Cl +
water soluble (S)-(-)-Madelic acid (R)-(+)-Madelic acid
mp 133 oC [α]D = -158o
mp 133 oC [α]D = +158o
Fig. 3.9 : Madelic acid의 분할
Fig. 3.10 : 카이랄 분할 시약으로 사용되는 카복실산
B. Enzymes as resolving agent (분할 시약)
순수한 거울상이성질체를 얻는 방법 중의 하나는 효소를 이용하는 것이다. 효소는 그 자체로 카이랄성을 갖기 때문에 한 가지 순수 거울상이성질체에만 반응하는 특이성을 나타낸다.
예를 들어, 에스터 (ester) 분해 효소로 사용되는 esterase (에스테라제)는 (S)-Naproxen의 ethyl ester와는 염기성 조건에서 반응하지만, 이 조건에서 (R)-Naproxen의 ethyl ester와는 반응하지 않는 특이성을 나타낸다. 가수분해된 (S)-Naproxen의 나트륨 염은 이온성 성질을 띠므로 물에 녹으며, 연속하여 이 염 을 aqHCl로 산성처리하면 순수한 (S)-Naproxen 을 얻을 수 있다.
염기성 조건에서 esterase에 의한 racemic Naproxen의 가수분해 :
H3CO
OCH3 O CH3
R+S*
Esterase (에스터 분해 효소) aq NaOH, 유기용매
H3CO
O Na+ O H CH3
S +
H3CO
OCH3 O H3C H
R
soluble in H2O soluble in organic solvent aq HCl
H3CO
OH O H CH3
S
(S)-Naproxen
(Esterase와 반응하지 않음)
mp 152-154 oC [α]D = +66o
C. 카이랄성 물질의 크로마토그래피를 이용한 분할
Chromatography (크로마토그래피)는 정제하고자 하는 시료와 관에 충진된 물질 (silica gel, 실리카 젤)과의 흡착력(adsorption) 차이를 이용하여 정제하는 분리 방법이다. 거울상이성질체의 혼합물을 분리할 때 카이랄성을 갖는 물질로 관을 채운 후, 혼합물을 흡착시켜 유기용매로 용출시키면 (R)-거울상이성질체와 (S)- 거울상이성질체의 흡착 정도가 다르므로 용출시간에 차이가 생겨 순수한 (R) 혹은 (S)-거울상이성질체를 분리해낼 수 있다.
Problems
3.13 : (a) 정사면체 구조의 CH2Cl2, CHClBrF의 stereoisomer의 개수 (b) 사각형 구조의 CH2Cl2의 이성질체의 개수 (가정)
3.16 : 다음 화합물의 거울상이성질체 구조 그리기
(a) C
OH
H3C COOH H
(b) H C OH CHO
CH2OH
(c) O OH H
(d)
OH
CH3
(e)
OH
CH3 (f)
CH3
H OH
CH3
H OH
3.18 : 다음 분자들의 카이랄 중심 표시 및 가능한 입체이성질체의 개수
(a) CH3CHCHCOOH CH3
NH2
(b) H C CH2OH
OH CH2OH
(c) CH3CH2CHCH=CH2 OH
3.22 : 2-Butanol의 카이랄 중심의 배열을 결정하고, Newman 투영식으로 작성
H3C
CH3 H HH
OH
3.25 : 다음 화합물의 가능한 입체이성질체의 구조를 모두 그리고 상호 관계 설명
HOOC COOH
H3C CH3
3.26 : 다음 분자들의 카이랄 중심을 표시하고 입체이성질체의 개수 결정
(a) (b) (c)
OH
(d) (e)
OH
COOH O O
3.28 : Amoxicillin의 카이랄 중심 표시
N
S
O
COOH CH3 CH3 N
HO O
NH2 H
3.30 : 각 쌍의 구조의 상호 관계
(a) Cl
H H
OH
Cl
HO H
H
(b) H
H Cl
OH
HO
H H
Cl
3.31 : Meso 화합물
(a) C C
Br Br
H H
H3C CH3
(b)
CH3 OH
OH
(c)
OH
OHCH3 H C OH
CH2OH
C
H OH
CH2OH (d)
(e) (f)
CH2OH
HO H
CH2OH
H OH
CH2OH
H OH
CH2OH
H OH
